16 грудня, 2016
Оптимальный подбор антибиотикотерапии при бактериальных инфекциях дыхательных путей у детей
С 21 по 23 сентября во Львове проходила XVIII Международная научно-практическая конференция «Актуальные вопросы педиатрии», посвященная памяти выдающегося украинского педиатра Виктора Михайловича Сидельникова (Сидельниковские чтения). Мероприятие состоялось при организационной поддержке Министерства здравоохранения Украины, Национальной медицинской академии наук Украины, Ассоциации педиатров Украины, департамента здравоохранения Львовской областной государственной администрации, Национального медицинского университета имени А. А. Богомольца (г. Киев) и Львовского национального медицинского университета имени Данила Галицкого. В своих докладах выступающие представили результаты исследований эффективности методов терапии наиболее распространенных заболеваний и синдромов, с которыми сталкиваются в повседневной практике врачи-педиатры и врачи общей практики семейной медицины.
В ходе доклада заведующий кафедрой госпитальной педиатрии Запорожского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук, профессор Геннадий Александрович Леженко рассказал о результатах собственного исследования эффективности антибиотиков различных групп при антибактериальной терапии (АБТ) инфекций дыхательных путей (ИДП) различной бактериальной этиологии у детей.
Профессор отметил, что в последнее время в амбулаторной практике распространилась тенденция чрезмерного назначения антибактериальных препаратов (АБП). Такой подход, по мнению докладчика, является ошибочным, поскольку согласно рекомендациям многих авторов (Snow V., 2001; Ball P., 2002; D. Gilbert et al., 2013; Козлов Р. С. и соавт., 2013) назначение антибиотиков при острых ринитах, риносинуситах, ринофарингитах в первые 7-10 дней от начала заболевания следует рассматривать как нецелесообразное. Не рекомендовано в большинстве случаев назначение АБП и при остром трахеобронхите (исключение составляют острые трахеобронхиты в пожилом возрасте, а также при наличии тяжелой сопутствующей патологии и/или тяжелом состоянии пациента). Все это объясняется тем, что антибиотики не только не обладают эффективностью при лечении вирусных ИДП (острые респираторные вирусные инфекции – ОРВИ, грипп), но и не способны предотвратить в этом случае развитие бактериальных суперинфекций.
Важным вопросом, по словам докладчика, является подбор наиболее адекватной заболеванию группы АБП. И этот выбор должен быть сделан прежде всего с учетом патогена, вызвавшего развитие инфекции. По данным ВОЗ (2009 г.), основными патогенными микроорганизмами, провоцирующими появление бактериальных ИДП у детей, являются:
- Streptococcus pneumoniae (50% случаев);
- Haemophilus influenzae (20-30% случаев);
- Moraxella catarrhalis (10-30% случаев).
По данным авторского исследования профессора Г. А. Леженко, в Запорожской области среди возбудителей острого среднего отита указанные патогены также играют значимую роль, однако доминирующим причинным фактором развития инфекционного процесса является гемофильная палочка, которая была выявлена в 40% случаев. Пневмококк вызывал отит в 25%, а моракселла – в 20% случаев. При исследовании наиболее часто встречающихся в данном регионе возбудителей синусита у детей также преобладала H. influenzae (54,1%) и, в меньшей мере, S. pneumoniae (13,2%). Золотистый стафилококк в настоящее время играет менее существенную роль в возникновении ИДП в Запорожской области (>10% зарегистрированных случаев).
В мокроте детей, страдающих бронхитом, согласно данным исследования, наиболее представлены H. influenzae (33,8%), S. pneumoniae (20,6%) и Klebsiella pneumoniae (11,8%). H. influenzae занимает лидирующее место в этиологии таких заболеваний дыхательной системы и ЛОР-органов у детей, как острый бронхит (43%), рецидивирующий бронхит (38%), риносинусит (38%), хронический тонзиллит (35%).
Отдельное внимание в своем исследовании автор уделил вопросу частоты встречаемости тех или иных возбудителей внебольничной пневмонии у детей в Запорожской области. В случае развития внебольничной пневмонии наблюдается следующее соотношение частоты встречаемости патогенов:
- пневмококк – 43%;
- гемофильная палочка – 13%;
- золотистый стафилококк – 12%;
- клебсиелла – 10%;
- моракселла – 8%;
- микоплазма – 5%;
- хламидии – 3%.
Докладчик также напомнил о морфологических и патогенетических свойствах H. influenzae: этот вид грамотрицательных бактерий имеет капсульные и бескапсульные (L-формы, нетипируемые формы) серотипы. Среди капсульных серотипов выделяют типы a, b, c, d, e и f, наиболее распространенным из которых является тип b.
Инфекции, вызванные гемофильной палочкой, распространяются воздушно-капельным путем (у маленьких детей возможен контактный путь передачи). Гемофильная инфекция относится к антропонозным (входными воротами для нее служит слизистая оболочка носоглотки). Помимо пневмонии, синуситов и отитов гемофильная палочка является также этиологическим фактором развития конъюнктивита, менингита, эпиглотита и ряда других заболеваний.
H. influenzae обладает высокой вирулентностью, обусловленной способностью патогена разрывать межклеточные соединения, вследствие чего бактерии легче проникнуть в кровеносное русло. Кроме того, у ряда форм присутствует полисахаридная капсула, позволяющая им избегать опсонизации и фагоцитоза со стороны иммунной системы. Бескапсульные нетипируемые формы H. influenzae (NTHi) способны формировать биопленку, которая также увеличивает резистентность бактерии к иммунной системе организма и традиционным антибиотикам, способствуя развитию хронического воспаления. Докладчик привел данные, подтверждающие преобладание инкапсулированных форм над NTHi (65,6 vs 34,4%) у детей с рецидивирующим бронхитом.
Наиболее распространенный среди грамположительных возбудителей ИДП S. pneumoniae содержится в мазке мокроты в виде короткоцепочечных пар, спор не образует, жгутиков не имеет, относится к факультативным анаэробам. На средах, содержащих кровь или сыворотку, а также в организме зараженного человека пневмококк образует капсулу. Она, собственно, и является основным фактором вирулентности бактерии, т. к. в ней находится антифагин, препятствующий фагоцитозу пневмококка лейкоцитами. Штаммы пневмококка без капсулы практически невирулентны.
Патогенетически важное значение имеет также субстанция С пневмококка – тейхоевая кислота в его клеточной стенке, содержащая холин и способная специфически взаимодействовать с С-реактивным белком в организме человека. Вследствие этого взаимодействия происходит активация комплементарного каскада и высвобождаются медиаторы острой фазы воспаления. К токсинам пневмококка относят эндотоксин, гемотоксин, фибринолизин, лейкоцидин и гиалуронидазу.
Согласно результатам исследований зарубежных авторов (Nafstad P., Hagen J. A., Oie L. et al., 1999; Regev-Yochay G., Raz M., Dagan R. et al., 2004; Nunes S., Sa-Leao R., Carrico J. et al., 2005) в детской популяции наибольшее число бактерионосителей (в данном случае пневмококков) было выявлено в детских домах (51%), детских садах (49%) и младших классах школ (35%). Также значительное число случаев носительства было выявлено среди взрослых, проживающих с детьми (18-29%), старшеклассников (25%) и детей к концу первого года жизни (15%).
При изучении данных 563 пациентов детского возраста профессор установил, что чаще всего пневмококк выделяли у детей, больных пневмонией (>40%), обструктивным (>20%) и рецидивирующим (>20%) бронхитом.
Затрагивая тему рациональной АБТ бактериальных осложнений респираторных вирусных инфекций, выступающий обратил внимание на то, что в случае эмпирического выбора антибиотика (часто у семейных врачей и участковых педиатров отсутствует возможность выявления патогенного микроорганизма, вызвавшего заболевание) следует отдать предпочтение препарату с широким спектром действия, то есть способным воздействовать одновременно на наиболее распространенные возбудители ИДП – H. influenzae, S. pneumoniaе, S. aureus, K. pneumoniaе.
По данным Г. А. Леженко, наибольшая (стопроцентная) чувствительность H. influenzae, выделенной у детей в г. Запорожье и Запорожской области, наблюдалась к цефуроксиму и левофлоксацину. Однако последний не рекомендован к применению в педиатрической практике. Чувствительность бактерии к макролидам составляла всего 53,3%. Это объясняется естественной резистентностью бактерий рода Haemophilus к этой группе антибиотиков, которая описана в исследовании, проведенном во Франции. В этой научной работе было выявлено, что низкий уровень активности макролидов, линкозамидов, стрептограминов и кетолидов объясняется наличием у бактерий рода Haemophilus фоновой активности механизмов эффлюкса, ферментной резистентности (продукция эстераз, фосфотрансфераз), способности к изменению мишеней (вследствие появления у бактерий гена erm, приводящего к специфическому метилированию рРНК). Исследователи пришли к выводу, что рекомендованные дозы макролидов in vivo являются недостаточными для обеспечения эрадикации бактерий рода Haemophilus (De L`antibiogramme a la prescription par Francols Jehl. Edition bioMerieux, 2007). Чувствительность же к цефалоспоринам у рода Haemophilus остается высокой. По данным справочника Сэнфорда по противомикробной терапии (Гильберт Д. Н. и соавт., 2012), не было получено клинических штаммов H. influenzae, устойчивых к цефалоспоринам III-IV поколений и карбапенемам.
При исследовании докладчиком профилей резистентности S. pneumoniae, выделенного у больных ИДП детей в г. Запорожье и Запорожской области, была обнаружена наибольшая (46%) резистентность к оксациллину, эритромицину и клиндамицину. В то время как наибольшая (стопроцентная) чувствительность наблюдалась к цефуроксиму, ванкомицину и левофлоксацину. Кроме того, наибольшая активность в отношении возбудителей негоспитальных ИДП (стрептококка, гемофильной палочки и клебсиеллы) наблюдалась у цефалоспоринов II и III поколений. Таким образом, именно антибиотики этой группы рекомендованы докладчиком для лечения ИДП у детей.
В амбулаторной практике, по мнению профессора Г. А. Леженко, следует назначать пероральные формы АБП, а в условиях стационара необходим ступенчатый подход с переходом от парентеральных форм к пероральным при стабилизации процесса.
В качестве оптимального варианта антибиотика группы цефалоспоринов III поколения для применения у детей с ИДП профессор рекомендовал цефподоксима проксетил (Цефодокс®), устойчивый к действию большинства β-лактамаз бактерий. Эффективность цефподоксима проксетила объясняется еще и тем, что он является хорошо абсорбируемым при энтеральном пути введения эфиром цефподоксима, который в стенке тонкой кишки в результате деэтерификации преобразуется в активный цефалоспорин III поколения – цефподоксим.
Бактерицидный эффект Цефодокса охватывает большой спектр грамположительной (включая штаммы, резистентные к пенициллинам) и грамотрицательной микрофлоры. По отношению к грамположительным микроорганизмам препарат наиболее эффективен к пневмококку, стрептококкам групп A (S. pyogenes), B (S. agalactiae), C, F и G, S. mitis, S. sanguis, S. salivarius, Corynebacterium diphtheriae. Что касается грамотрицательной микрофлоры, то в этой группе Цефодокс® высокоактивен в отношении Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Klebsiella Spp. (K. pneumoniae, K. oxytoca), Proteus mirabilis. По отношению к грамположительным и грамотрицательным анаэробам антибиотик наиболее активен к Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp., Propionibacterium spp.
Как было установлено в результате многочисленных исследований Г. А. Леженко и соавт., Цефодокс® имеет высокий профиль безопасности. В рекомендуемых дозах препарат показал у детей хорошую переносимость и отсутствие побочных эффектов. Препарат принимают внутрь во время приема пищи 2 р/день в дозировке 10 мг/кг для детей от 5 мес до 2 лет. Детям с 12 лет и взрослым препарат назначают по 200-400 мг 1-2 р/сут. Длительность курса лечения в зависимости от тяжести заболевания определяют индивидуально.
В заключение докладчик отметил, что применение Цефодокса отвечает принципам рациональной (в т. ч. ступенчатой) АБТ. Таким образом, Цефодокс® является препаратом выбора для врачей первого звена при ведении пациентов детского возраста с бактериальными ИДП.
Подготовил Роман Долинский