Современные подходы к лечению кашля

Это мероприятие стало значимым событием в медицинском мире и площадкой для конструктивного диалога более 1000 ученых, преподавателей и специалистов в различных областях медицины. В фокусе внимания участников оказались вопросы, касающиеся роли семейного врача в профилактике и лечении инфекционной и неинфекционной патологии.

Формат конференции включал международные телемосты, заседания экспертных проблемных комиссий, мастер-классы ведущих специалистов. С докладом «Современные подходы к лечению кашля» выступил доцент кафедры фтизиатрии и пульмонологии НМАПО им. П. Л. Шупика, кандидат медицинских наук Сергей Сергеевич Симонов.

– Кашель – это важнейшая приспособительная реакция, обеспечивающая защиту и очищение трахеобронхиального дерева от раздражающих агентов (мокрота, слизь, кровь, гной), а также от инородных тел (кусочки пищи, пыль и др.). При этом сухой (непродуктивный) длительный кашель существенно ухудшает качество жизни пациентов и является одной из наиболее частых причин обращения к врачу. 

Кашлевой рефлекс возникает при раздражении кашлевых рецепторов (КР) или отделов соответствующей рефлекторной дуги. Кашлевая рефлекторная дуга состоит из пяти частей: КР, афферентных нервов (волокна тройничного, языкоглоточного, а также верхнего гортанного нервов), кашлевого центра, расположенного в продолговатом мозге, эфферентных нервов (возвратный гортанный, диафрагмальный) и эффекторов. КР находятся в верхних и нижних дыхательных путях, при этом наиболее чувствительными являются задняя поверхность надгортанника, передняя поверхность гортани, область голосовых связок и подскладочного пространства, бифуркация трахеи, а также места разветвления долевых бронхов. По мере уменьшения диаметра бронхов количество КР убывает. При раздражении КР импульс по афферентным волокнам передается в кашлевой центр и по эфферентным волокнам поступает к эффекторам (мышцы грудной клетки, диафрагмы и брюшного пресса). Начинается кашель с глубокого вдоха, после которого закрывается голосовая щель, а дыхательные мышцы сокращаются. Это способствует нарастанию внутригрудного давления, сужению трахеи и бронхов, после чего голосовая щель открывается; за счет резкого перепада давления в суженных дыхательных путях возникает форсированный толчкообразный выдох. Инородные частицы и слизь удаляются вместе с потоком воздуха, скорость которого при таком выдохе является достаточно высокой и сопоставима с таковой летящего мяча, посланного в подаче профессиональным теннисистом.

Кашель считают вторым уровнем защиты бронхов. Первый барьер – это механизм мукоцилиарного клиренса (МКЦ), который обеспечивает неспецифическую местную защиту слизистой оболочки органов дыхания при внешних воздействиях, включая инфекцию, и стерильность дыхательных путей ниже бифуркации трахеи. Сам термин «клиренс» (от англ. clearance) обозначает «очищение, удаление».

Основные звенья МЦК – цилиарный аппарат бронхов (реснички мерцательного эпителия) и его секрет, который вырабатывается железистым эпителием (его суточный объем в норме у здоровых людей – 10-100 мл), – представляют собой единую функциональную систему. Эффективность очищения бронхов зависит от реологических свойств бронхиального секрета, координированной работы цилиарного аппарата, а также сокращения гладкой мускулатуры бронхов.

Патогенетическим механизмом развития дисфункции МЦК признано нарушение реологических свойств бронхиального секрета (увеличение вязкости слизи, т.  е. фазы-гель), в результате чего затрудняется движение ресничек. Система эскалаторного механизма очищения бронхов повреждается за счет «затапливания» ресничек вязким секретом, что приводит к нарушению их ритмических колебаний. При этом скорость мукоцилиарного транспорта уменьшается на 10-55%, что сопряжено с увеличением адгезии микроорганизмов к эпителию дыхательных путей. Таким образом, вследствие застоя вязкого секрета с образованием слизистых пробок нарушается механизм очищения бронхов, усиливается бронхиальная обструкция, возрастает риск колонизации патогенными микроорганизмами и развития легочной инфекции.

Таким образом, физиологическая роль кашля состоит не только в очищении дыхательного тракта от посторонних веществ, но и в предупреждении нарушений проходимости воздушных путей, а также в обеспечении противоинфекционной защиты.

Современные подходы к терапии кашля определяются причиной его возникновения и характером (сухой или влажный). В случае длительного непродуктивного кашля, существенно ухудшающего качество жизни пациента, назначают противокашлевые препараты. На сегодняшний день использование противокашлевых средств центрального действия (опиоидные/неопиоидные) ограничено в силу возможных побочных эффектов (особенно в педиатрической практике). Альтернативой являются противокашлевые препараты периферического действия, такие как леводропропизин (изомер дропропизина). Механизм действия леводропропизина обусловлен снижением чувствительности КР, торможением стимуляции периферических окончаний афферентных нервов и модуляции нейропептидов, вовлеченных в кашлевой рефлекс. При этом леводропропизин не оказывает влияния на кашлевой центр, не изменяет реологических свойств бронхиального секрета и активности реснитчатого эпителия бронхов. Высокая клиническая эффективность и безопасность леводропропизина подтверждена данными многочисленных клинических исследований. В частности, испытание E. Catena и соавт., проведенное в 1997 г., продемонстрировало лучшие переносимость и эффективность леводропропизина по сравнению с декстрометорфаном у взрослых пациентов с непродуктивным кашлем. При этом в группе, получавшей леводропропизин, было отмечено достоверное уменьшение случаев ночных пробуждений. Метаанализ опубликованных данных клинических исследований, в которых приняли участие 1178 взрослых и детей, продемонстрировал хорошую эффективность и переносимость леводропропизина по сравнению с опиоидными и неопиоидными противокашлевыми препаратами (Zanasi A. et al., 2015).

В Украине зарегистрирован не имеющий аналогов препарат Рапитус (Macleods Pharmaceuticals Ltd). Препарат выпускается в виде готового сиропа 120 мл, в 5 мл которого содержится 30 мг леводропропизина. Сироп Рапитус успешно используется для симптоматического лечения непродуктивного кашля при инфекционно-воспалительных и аллергических заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, опухолях легких, эмфиземе. Препарат может применяться у взрослых по 10 мл 3 р/день за 1 час до еды и через 2 часа после еды. Необходимо соблюдать временной интервал между приемами препарата (не менее 6 ч). Курс лечения составляет от 4 до 7 дней, максимальная длительность курса терапии – до 2 нед. Обширная доказательная база, клиническая эффективность и безопасность леводропропизина (Рапитус) позволяют рекомендовать его для применения у взрослых и детей с 2 лет; дозировка для детей 2-12 лет – из расчета 1 мг/кг.

При влажном (продуктивном) кашле, для которого характерно выделение мокроты, наблюдаются избыточное образование и повышение вязкости бронхиального секрета, нарушение МЦК. Поэтому патогенетически оправданным является применение муколитиков. Инновационным муколитиком, оказывающим плейотропное действие, признан эрдостеин, – тиоловое производное, пролекарство, которое содержит 2 заблокированные сульфгидрильные группы. Эрдостеин быстро метаболизируется в печени, превращаясь в биологически активный метаболит Met I, содержащий свободные SH-группы и способный разрывать дисульфидные связи между гликопротеинами слизи. В результате действия активных метаболитов эрдостеина уменьшается вязкость бронхиального секрета, улучшается МКЦ и происходит очищение дыхательных путей. Эффективность и безопасность эрдостеина были доказаны в ряде двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований. В частности, испытание E. Busin и соавт. (1991) продемонстрировало достоверное снижение вязкости мокроты по сравнению с плацебо на 3-й день лечения на 15,8% и в конце лечения – на 39,6%. Оценка мукоцилиарного транспорта в исследовании D. Olivieri и соавт. (1991) показала его достоверное улучшение по сравнению с плацебо на 57%, а у 37,5% исследуемых значения МЦК соответствовали таковым здоровых некурящих добровольцев. Кроме того, активные метаболиты эрдостеина проявляют антиоксидантный, противовоспалительный и антиадгезивный эффекты. Противовоспалительное действие реализуется посредством снижения выработки медиаторов воспаления (ИЛ-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли) в альвеолярных макрофагах, а также подавления окисления α₁-антитрипсина (Marchioni C. F. et al., 1990; Dal Negro R. W. et al., 2007).

Эрдостеин оказывает прямое антиоксидантное влияние, которое выражается в угнетении перекисного окисления липидов. Результаты исследования M. Dal Sasso и соавт. (2004) продемонстрировали достоверное дозозависимое снижение маркеров оксидативного стресса на фоне использования эрдостеина, его метаболита Met I и N-ацетилцистеина.

Важное свойство эрдостеина – способность препятствовать адгезии бактерий к клеткам дыхательного эпителия; в основе этого эффекта лежит разрушающее влияние свободных SH-групп Met I на бактериальные фимбрии (Braga P. C., 2000). Ранее в исследовании C. Ricevuti и соавт. (1988) было установлено, что у пациентов с хроническим бронхитом, получавших амоксициллин в сочетании с эрдостеином, определялась более высокая концентрация амоксициллина в мокроте по сравнению с контрольной группой. На основании данных наблюдений авторы предположили, что эрдостеин способен улучшать проникновение амоксициллина в бронхиальный секрет, т. е. имеет место синергический эффект.

В Украине был зарегистрирован эффективный и безопасный муколитик с плейотропными свойствами Муцитус (Macleods Pharmaceuticals Ltd). Препарат предназначен для лечения влажного кашля у детей с 8 лет (капсулы по 150 мг) и взрослых (капсулы по 300 мг). Показаниями к применению Муцитуса являются острые и хронические заболевания дыхательных путей, сопровождающиеся образованием вязкого бронхиального секрета с затруднением его отделения. Муцитус может использоваться одновременно с антибактериальным препаратом, при этом отмечается синергизм действия, а также для профилактики осложнений (ателектаз) и рецидивов инфекции (пневмония) после хирургических вмешательств.

Эрдостеин рекомендован Американской коллегией пульмонологов-фтизиатров (АССР) для терапии кашля у пациентов с хроническим бронхитом (ХОЗЛ). Результаты проведенных исследований показали достоверное снижение гиперсекреции и объема отделяемой мокроты, сопровождающихся облегчением симптомов, у пациентов с обострением ХОЗЛ. У курильщиков муколитический эффект эрдостеина (Муцитус) сочетается с выраженным антиоксидантным эффектом. Следует подчеркнуть, что он проявляется при приеме препарата в терапевтических дозах (300-600 мг/ сут), т.  е. для реализации антиоксидантного действия не требуется увеличение дозировки/кратности приема. Также доказано, что на фоне приема Муцитуса наблюдалось улучшение ОФВ₁ в ответ на ингаляцию сальбутамолом у курильщиков с обострением ХОЗЛ (Dal Negro R. W. et al., 2007).

«Поскольку Рапитус и Муцитус отличаются по механизму действия и предназначены для лечения разных видов кашля, одновременный прием указанных средств недопустим», – подчеркнул докладчик.

Подготовила Наталия Позднякова