Растительный препарат BNO 1016 – безопасное и эффективное средство для лечения острого вирусного риносинусита
В последние годы в медицинской практике широко используется понятие «риносинусит» (РС), отражающее тот факт, что воспалительные явления присутствуют как в полости носа, так и в околоносовых пазухах. При РС, как правило, в процесс вовлекается одна или несколько околоносовых пазух. Это может быть подтверждено с помощью ультрасонографии или обнаружением затемнения пазух на рентгеновском снимке.
В соответствии с EPOS (2012) острый РС (ОРС) определяется (помимо воспаления носовых и околоносовых пазух) ≥2 характерными симптомами: заложенностью носа или носовыми выделениями в сочетании с лицевой болью или давлением либо утратой/снижением обоняния [1]. Могут иметь место и дополнительные симптомы, такие как лихорадка, усталость или головная боль.
Острый ринит рассматривается как первая стадия развития РС. Грань между острым и хроническим РС определяется в основном продолжительностью заболевания, а не специфическими симптомами. В соответствии с указаниями, содержащимися в EPOS (2012), ОРС излечивается без остаточных симптомов через 12 нед, тогда как при хроническом РС даже спустя 12 нед патологические признаки (один или несколько) сохраняются. Длительность острого вирусного РС составляет <10 дней, острого поствирусного – >10 дней. В последнем случае часто наблюдается двухфазность клинической картины с сохранением или ухудшением симптомов к концу 10-дневного периода.
Основная причина ОРС – респираторные вирусы (риновирусы, вирусы парагриппа-1 и -2, коронавирус и вирусы гриппа), они повышают концентрацию провоспалительных цитокинов и нейтрофилов [2]. Подобный тип реакции встречается при бактериальной инфекции. Таким образом, ОРС вирусной этиологии можно ошибочно трактовать как бактериальную инфекцию и лечить антибиотиками (АБ), которые на этой стадии болезни не оказывают должного эффекта.
ОРС – одно из наиболее распространенных инфекционных заболеваний, которое ассоциируется не только с индивидуальным дискомфортом и ухудшением качества жизни, но и со значительной социально-экономической нагрузкой на общество [3]. Терапевтическая стратегия заключается в снижении тяжести симптомов, минимизации продолжительности заболевания, предотвращении осложнений и хронизации процесса.
В последние годы предложен новый способ лечения ОРС – фитотерапевтические препараты [4-6]. BNO 1016* («Бионорика», Германия) – сухой экстракт пяти растений: корня горечавки, цветков первоцвета, травы щавеля, цветков бузины черной и травы вербены в соотношении 1:3:3:3:3. Это стандартизированный высокодозированный фитопрепарат для лечения ОРС. Фармакологические исследования (in vitro и на животных моделях) показали, что BNO 1016 обладает противомикробным и противовирусным эффектами, реализует секретолитическую и противовоспалительную активность [6]. В предыдущих работах документально зафиксированы эффективность и безопасность BNO 1016 при приеме в суточной дозе 160 мг 3 р/день в течение 15 дней [7]. Это было подтверждено и в испытании III фазы [8].
В рамках настоящей работы были объединены данные исследований IIb/III (код ARhiSi-1) и III фазы (код ARhiSi-2). Во время анализа данных 589 пациентов изучалась эффективность приема BNO 1016 в день (160 мг 3 р/сут) при лечении ОРС в сравнении с плацебо.
Материалы и методы
Пациенты. С целью изучения объединенных данных применяли критерии включения в исследование ARhiSi-2:
- взрослые амбулаторные пациенты обоих полов в возрасте ≥18 и ≤75 лет с клиническим диагнозом острый вирусный РС (МКБ-10: J01.9), подтвержденным ультразвуковым исследованием (УЗИ) верхнечелюстных пазух (ОРС определяли на основании внезапного появления, по крайней мере, трех основных симптомов (насморк/выделения из передних отделов носа, стекание слизи по задней стенке глотки, заложенность носа, головная боль, лицевая боль / ощущение тяжести). Для включения в исследование симптомы должны были присутствовать в течение ≥3 дней);
- значение по шкале выраженности симптомов (Major Symptom Score – MSS) ≥8 и ≤12 баллов (из максимальных 15 баллов);
- наличие заложенности носа и легкой/умеренной лицевой боли / ощущения тяжести (≥1 балл и ≤2 балла).
Интенсивность лицевой боли снизили до умеренной, чтобы ограничить включение пациентов только с неосложненным ОРС.
Были исключены пациенты, получавшие лечение кортикостероидами или АБ (локально или систематически) в течение 4 нед, предшествующих первому визиту к исследователю («визит включения»). Не включали также лиц, принимавших симптоматические средства по поводу простуды, иммуномодулирующие препараты (за 7 дней до включения), беременных или кормящих грудью женщин и пациентов с хроническими заболеваниями почек или печени, тяжелыми соматическими, неврологическими и/или психическими расстройствами.
Дизайн анализа. Анализ основан на двух однородных проспективных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролированных мультицентровых исследованиях с параллельными группами, проведенных за период с 2009 по 2010 год в 37 специализированных центрах Германии (16 специалистов по оториноларингологии, 21 специалист по внутренним болезням и врачи общего профиля). Во время первого визита (день 0) в исследование включили амбулаторных больных ОРС, после получения письменного информированного согласия их рандомизировали на группы. Лечение предполагало прием 160 мг BNO 1016 3 р/день или плацебо 3 р/день курсом 15 дней (распределение пациентов осуществляли по принципу 1:1). Ни участники, ни исследователь не знали, какой препарат получает пациент.
Пациенты оценивали динамику симптомов ежедневно в течение всего периода наблюдения. Во время каждого посещения исследовательского центра (3-й, 7-й, 10-й, 14-й день; 2-й, 3-й, 4-й, 5-й визит соответственно) клиницист оценивал 5 симптомов по шкале MSS и ответ на лечение. Кроме того, пациенты заполняли опросник, касающийся качества жизни (SNOT-20 GAV) [9]. УЗИ околоносовых пазух проводили в ходе того и другого испытания в рамках первого визита с целью подтвердить диагноз. УЗИ в конце лечения (5-й визит) выполняли лишь при втором исследовании.
Данная работа была одобрена немецким регуляторным органом и получила положительное заключение от Комитета по этике; структура исследований соответствует Хельсинкской декларации и согласованному трехстороннему Руководству по надлежащей клинической практике (CPMP/ICH/135/95).
Оценка эффективности. Все анализы эффективности базируются на объединенных данных испытаний ARhiSi-1 и ARhiSi-2.
Первичной конечной точкой было среднее значение MSS во время 5-го визита (14-й день, популяция для полного анализа – Full Analysis Set, FAS; протокольная популяция – per-protocol population, PP). Кроме того, анализировали отдельные симптомы по шкале MSS при 5-м визите (14-й день, FAS и PP). Для FAS и PP провели анализ по анкете SNOT-20 как общей суммы показателей во время 3-го (7-й день) и 5-го (14-й день) визитов. Дополнительно исследователи классифицировали (FAS и PP) пациентов с терапевтическим эффектом по 4-балльной оценочной шкале во время 2-го (3-й день), 3-го (7-й день), 4-го (10-й день) и 5-го (14-й день) визитов.
Исследователи оценивали тяжесть каждого из пяти симптомов по шкале MSS при каждом визите, используя 4-балльную оценочную шкалу (0 баллов = отсутствует; 1 балл – незначительная; 2 балла – умеренная; 3 балла – тяжелая). Параметры боли и стекания слизи по задней стенке глотки оценивали в соответствии с описаниями пациентов.
Шкала MSS объединяет 5 наиболее важных симптомов РС, основанных на экспертных клинических рекомендациях (насморк/выделения из передних отделов носа, стекание слизи по задней стенке глотки, заложенность носа, головная боль, лицевая боль/тяжесть). Шкалу MSS использовали в качестве основного критерия эффективности в нескольких клинических испытаниях [10-12]. Значения MSS рассчитывали как сумму пяти оценок каждого из симптомов.
Общий ответ на лечение оценивали при каждом визите, используя 4-балльную оценочную шкалу (0 баллов – симптомы исчезли/излечены; 1 балл – выраженность симптомов уменьшилась по сравнению с 1-м визитом; 2 балла – симптомы не изменились по сравнению с 1-м визитом; 3 балла – симптомы ухудшились по сравнению с 1-м визитом). Больных, излечившихся либо сообщивших о снижении интенсивности симптомов (количество баллов – 0-1), классифицировали как пациентов с достижением терапевтического эффекта; отсутствие положительной динамики / ухудшение состояния (количество баллов – 2-3) трактовали как недостижение эффекта.
Статистические анализы. В комбинированный анализ были включены только группы плацебо и BNO 1016 (суточная доза – 480 мг) из испытания ARhiSi-1. Когда для указанного анализа применили критерии включения/исключения в ARhiSi-2, пациенты из ARhiSi-1 с показателем «лицевая боль/тяжесть» >2 баллов или его значением по шкале MSS >12 или <8 баллов были исключены из подлежащих анализу совокупностей.
Анализ эффективности проводили в основном на FAS, включавшей данные для всех рандомизированных пациентов с ОРС, получивших как минимум одну дозу препарата (используемого в исследовании) и как минимум одну оценку эффективности. PP включает всех рандомизированных пациентов из FAS, за исключением тех, у кого были существенные протокольные нарушения. Для оценки безопасности данные не объединяли. Вместо этого использовали выборку каждого испытания, подлежащую оценке безопасности (SEP).
Если пациент прекратил участие в испытании по причинам, связанным с исследуемым препаратом (неожиданное ухудшение симптомов заболевания/состояния во время наблюдения или недостаточная эффективность средства), исследователь использовал худшую категорию для глобальной оценки эффективности.
В случае отсутствия значения для расчета симптома по SNOT-20 использовали худшую категорию (если пропущено не более двух значений), в противном случае значение не учитывалось.
Статистические методы. Значения p≤0,025 указывают на статистический уровень значимости.
Результаты
В группу лечения BNO 1016 включили 303 пациента, в группу плацебо – 297 пациентов (табл. 1). Кроме того, 589 из 600 рандомизированных больных были рассмотрены в пределах FAS: в группе BNO 1016 – 294 (97%), в группе плацебо – 295 (98,2%). Критериям для включения в PP отвечали 213 и 220 (70,3 и 74,1%) пациентов соответственно.
Средняя продолжительность участия в исследовании составила 29 дней (с диапазоном 3-57 и 3-86 дней в группе BNO 1016 и плацебо соответственно). На основании подсчета количества таблеток уровень соблюдения режима лечения в группах оценили в 99,7 и 100,2% соответственно.
Исходные данные (среднее значение по шкале MSS) при включении не имели статистических различий между двумя группами лечения. Значение MSS постепенно улучшалось в обеих группах в течение 15-дневного периода лечения: в среднем с 10,02±1,61 до 2,47±2,55 для BNO 1016 и с 9,87±1,52 до 3,63±3,63 для плацебо. Разница между группами лечения при 5-м визите была статистически значимой в пользу BNO 1016 (FAS; p<0,0001).
Разница в значениях MSS между двумя группами была очевидной уже при 4-м визите (10-й день), что указывает на более быстрое восстановление в группе BNO 1016 (4,11 vs 5,05). При 5-м визите (14-й день) значения были 2,47±2,55 (BNO 1016) и 3,63±3,63 (плацебо). Нормализация самочувствия на фоне применения BNO 1016 наблюдалась в среднем на 3 дня раньше (11-й и 14-й день соответственно). На момент завершения лечения при анализе PP исследователи констатировали более быстрое (на 4 дня) улучшение состояния пациентов, получавших BNO 1016. При 5-м визите (14-й день) в FAS каждый параметр демонстрирует статистический уровень значимости в пользу BNO 1016 (p<0,0001; табл. 2).
Абсолютные и относительные результаты лечения приведены в таблице 3. Статистически значимое улучшение (и для FAS, и для PP) в пользу BNO 1016 было выявлено уже на 7-й день (3-й визит).
Общее число баллов по SNOT-20 приведено в таблице 4. Отмечена значительная разница в пользу BNO 1016 в отношении качества жизни на момент завершения терапии (р=0,0015).
Не сообщалось о серьезных нежелательных явлениях в ходе испытаний ARhiSi-1 или ARhiSi-2. В ходе ARhiSi-1 было зафиксировано 42 побочных эффекта (ПЭ) у 33 пациентов из SEP (n=450): 33 ПЭ у 26 из 300 пациентов (8,7%) при лечении BNO 1016, 9 – у 7 из 150 (4,7%) участников, получавших плацебо.
Обсуждение
Данный анализ свидетельствует об эффективности перорального приема 480 мг (160 мг 3 р/день) растительного экстракта BNO 1016. Новая стратегия лечения болезни, имеющей определенную этапность и завершающейся в определенный срок, ускоряет нормализацию симптомов по сравнению с плацебо и улучшает качество жизни пациентов.
До сих пор наши знания о положительных эффектах растительных лекарственных средств при лечении ОРС были недостаточными. Фармакологические исследования BNO 1011 продемонстрировали его противовирусную активность [13], а также способность усиливать двигательную активность реснитчатого эпителия in vitro путем стимуляции форсколином секреции ионов хлора [14]. BNO 1011 – сухой экстракт без вспомогательных веществ, тогда как в BNO 1016 их добавляют с технической целью (в частности, для обеспечения возможности прессовать таблетки из сухого экстракта).
Недавно был опубликован обзор о свойствах BNO 101 (Синупрет) – препарата с теми же компонентами, что и BNO 1016, но в более низкой дозе, который демонстрирует благоприятный терапевтический эффект [15]. Это растительное лекарственное средство обеспечивает существенный противовоспалительный эффект путем подавления циклооксигеназы-2 и синтеза простагландина E2 [16]. Целесообразно его применение при лечении синусита и других вирусных/микробных назальных инфекций, ассоциированных с воспалением. Экспериментальные исследования Синупрета показывают снижение роста бактерий уже после 4 дней приема [6]. Другие растительные препараты, химический состав которых менее изучен, по-видимому, также обладают некоторым противововоспалительным эффектом, например при хроническом синусите [17].
Хотя интраназальные кортикостероиды (применяемые отдельно или в комбинации с АБ) могут использоваться в лечения ОРС, необходимо дальнейшее документальное обоснование их клинического применения [18]. Недавний метаанализ эффективности мометазона для лечения ОРС показал, что препарат способен облегчать/устранять патологические симптомы, NNT (number needed to treat) равнялось 11 [19]. NNT для BNO 1016 составило 10. Таким образом, растительный комплекс BNO 1016, по-видимому, столь же (или даже более) полезен, чем некоторые кортикостероиды для местного применения, назначаемые при ОРС.
Шкала MSS в нашем анализе использована в соответствии с рекомендациями EPOS (2012), объединяющими 5 наиболее релевантных признаков ОРС, часто применяемых в качестве стандарта для первичных критериев эффективности в клинических исследованиях [1]. Кроме того, ультрасонография подтвердила терапевтический эффект [8]. Осуществленный нами анализ и исследование ARhiSi-2, посвященное клинической эффективности BNO 1016 [8], были первыми строго контролированными испытаниями (для оценки эффекта комбинированного растительного препарата с фиксированной дозой), которые отвечали современным требованиям для проспективного двойного слепого рандомизированного плацебо-контролированного исследования.
Золотого стандарта лечения ОРС не существует. В терапии пациентов с неосложненным ОРС АБ не показаны. Из-за широкого спектра вирусных возбудителей ОРС производство эффективной вакцины затруднено. Социально-экономические издержки этого заболевания чрезвычайно высоки, его лечение сопряжено со значительными ресурсными расходами системы здравоохранения, производственными потерями [3]. В среднем каждый взрослый переносит 2-5 эпизодов инфекций верхних дыхательных путей в год, что объясняет чрезвычайную актуальность разработки стратегий лечения, способствующих сокращению длительности заболевания и улучшению качества жизни пациентов.
Поскольку частота и интенсивность нежелательных явлений сопоставимы в обеих группах, можно сделать вывод, что BNO 1016 имеет аналогичный с плацебо профиль безопасности и благоприятное соотношение польза/риск.
Проведенный анализ подтверждает результаты испытания III фазы препарата BNO 1016. Установлено, что ежедневный прием 480 мг BNO 1016 в течение 2 нед является безопасным и эффективным методом лечения при неосложненных ОРС, обеспечивающим быстрое и клинически значимое облегчение симптомов и улучшающим качество жизни по сравнению с плацебо.
Статья печатается в сокращении.
Список литературы находится в редакции.
Материал предоставлен компанией «Бионорика».
Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 21 (394), листопад 2016 р.
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія
Гострий біль у горлі (ГБГ) часто виникає на тлі звичайної гострої вірусної інфекції (ГРВІ). Неінфекційні фактори також можуть бути тригером болю. Гострий фарингіт і тонзиліт не є небезпечними для життя станами, але можуть чинити негативний вплив на якість життя, тому лікування ГБГ має бути спрямованим не лише на усунення збудників / етіологічного фактора, а й на підвищення якості життя пацієнтів....
Гострий риносинусит (ГРС) є найпоширенішим запальним захворюванням верхніх дихальних шляхів. Згідно з епідеміологічними даними, річна поширеність ГРС коливається в межах 6-15% популяції та є переважно наслідком гострих респіраторних вірусних інфекцій. ГРС зазвичай самовиліковується, проте описано серйозні ускладнення, що спричиняли загрозливі для життя стани та навіть смертельні наслідки. Незважаючи на широку розповсюдженість захворювання, лікарі часто допускають помилки під час ведення таких хворих. Сьогодні провідний досвід лікування різних типів риносинуситу втілено в оновлених рекомендаціях EPOS 2020 (Європейський погоджувальний документ із лікування риносинуситу та поліпозу носа), створених міжнародною групою експертів. Основна мета керівних принципів EPOS 2020 – надання перевіреної інтегрованої актуальної інформації, отриманої на основі даних клінічних досліджень та чітких рекомендацій, щодо ведення пацієнтів із гострим (ГРС) і хронічним риносинуситом (ХРС). Інша та не менш важлива ціль авторів рекомендацій – спроба зменшити обсяг необґрунтованого призначення антибактеріальних засобів....
Проблема риносинуситу (РС) у практиці лікаря-педіатра дуже актуальна, оскільки це захворювання надзвичайно поширене серед дітей та доволі сильно впливає на якість життя. У лікуванні РС дуже важливим є вибір ефективної стратегії лікування, включаючи застосування антибактеріальних препаратів у випадках бактеріального РС. Сучасні дані свідчать про проблему неефективності або розвитку ускладнень при використанні стандартної терапії цього захворювання. Тому доцільним є пошук альтернативних методів терапії, один з яких – фітотерапія....
Епідеміологія позалікарняних пневмоній (ПП) на сучасному етапі характеризується тенденцією до зростання захворюваності та летальності в усьому світі. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ), щорічно у світі діагностуються 155 млн випадків ПП серед дитячого населення. 29 вересня відбулися Сідельниковські читання – Всеукраїнська науково-практична конференція «Актуальні питання педіатрії», де виступила лікар-педіатр, дитячий алерголог, доцент кафедри педіатрії № 2 Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (м. Київ), кандидат медичних наук Вікторія Євгенівна Хоменко з доповіддю на тему «Вірусні пневмонії в дітей». ...