9 грудня, 2016
Рациональная антибиотикотерапия в амбулаторной практике
Антибиотикорезистентность рассматривается сегодня как глобальная медицинская проблема. Как заметил М. Спренгер, директор секретариата по устойчивости к антимикробным препаратам ВОЗ, «…мы сами резко ускоряем этот процесс, используя антибиотики слишком много и часто неправильно». Проблема устойчивости патогенов к антибактериальным препаратам (АБП) оказалась в фокусе внимания участников и гостей научно-практической конференции с международным участием, состоявшейся 27-28 октября в Национальной медицинской академии последипломного образования им. П. Л. Шупика (г. Киев). Это мероприятие получило широкий резонанс в медицинском сообществе страны, поскольку обсуждаемые на конференции вопросы касались каждого специалиста любой отрасли медицины.
Принципы рациональной антибиотикотерапии с позиций доказательной медицины представила в своем докладе профессор кафедры внутренней и семейной медицины Винницкого национального медицинского университета им. Н. И. Пирогова, доктор медицинских наук Ирина Гордеевна Палий.
– По данным ВОЗ, инфекции дыхательных путей (ИДП) занимают 3-е место в мире в структуре основных причин смертности. При этом ИДП – наиболее частый повод для назначения антибактериальных препаратов (АБП).
! В настоящее время большинство назначений АБП осуществляется амбулаторно. Поэтому нерациональная антибиотикотерапия (АБТ) может приводить к развитию резистентности у патогенных микроорганизмов.
В перечне ИДП лидирующие места занимают острые риновирусные инфекции (ОРВИ), бронхиты, внебольничная пневмония (ВП), хронический бронхит и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) в стадии обострения. Во всех случаях ИДП их возбудителями могут быть как вирусы, так и бактерии. Вирусы нарушают функционирование мукоцилиарного клиренса и способствуют колонизации дыхательных путей патогенной бактериальной флорой, среди которой преобладают S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis.
! Ретроспективный анализ терапии ИДП, проводимой на догоспитальном этапе, показал, что в 56% случаев назначение АБТ проводится без учета последних данных относительно чувствительности микроорганизмов, а в 79% – без их микробиологической идентификации. АБП назначаются без четких показаний (22%), в заниженных дозах, без информирования пациента о необходимости строго придерживаться кратности и длительности их приема (37%), а также в виде внутримышечных инъекций (16%). Следует отметить, что АБП не действуют на вирусы, не снижают температуру тела и не предупреждают развитие бактериальных осложнений. Поэтому назначение АБП для достижения указанных целей не является патогенетически оправданным.
Для эмпирического назначения системной АБТ при ОРВИ (без видимого бактериального очага и до установления диагноза) существуют определенные показания, свидетельствующие о развитии бактериальной инфекции: гипертермия ≥38 °C более трех суток; одышка без обструктивных проявлений; наличие лейкоцитоза периферической крови ≥15×109/л.
При острых неосложненных бронхитах АБТ не рекомендована, однако при наличии признаков бактериального поражения бронхов (выделение гнойной мокроты, одышка, интоксикация, гипертермия ≥38 °C более трех суток) терапия АБП становится необходимостью.
Внебольничная пневмония (ВП) по своей клинической значимости занимает особое место в амбулаторной практике. На сегодняшний день частота наступления летального исхода вследствие развития ВП превышает таковую по причине таких инфекционных заболеваний, как СПИД, туберкулез, менингит и эндокардит (Armstrong GL et al., 1999). Рутинная микробиологическая диагностика ВП недостаточно информативна из-за недостаточной чувствительности лабораторных методов бактериального исследования и не оказывает существенного влияния на выбор АБП; в 25-60% случаев возникновения ВП этиологию патогена установить не удается. Поэтому ни уровень, ни длительность, ни точность диагностического исследования не должны быть причиной задержки начала АБТ при данной патологии.
Для эмпирической АБТ при ВП применяют три основные группы антибиотиков (β-лактамы, макролиды и респираторные фторхинолоны), которые по клинической и микробиологической эффективности считаются равноценными. Поэтому в клинической практике в каждом конкретном случае при выборе АБП принято руководствоваться существующими рекомендациями.
Пациентов с ВП дифференцируют на 2 клинические группы в соответствии с вариантом течения заболевания, наличием коморбидной патологии, спектром предполагаемых патогенов и анамнезом лечения АБП в течение последних трех месяцев.
Так, считается, что возбудителями пневмонии у пациентов 1-й группы (с нетяжелым течением болезни без сопутствующей патологии и не получавшим АБТ последние 3 мес) могут быть респираторные вирусы в комбинации со S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae и H. influenzae. Таким больным рекомендован пероральный прием АБ. В этом случае препаратами выбора являются амоксициллин или макролиды; при неэффективности аминопенициллинов альтернативой могут служить макролиды, доксициклин, фторхинолоны III-IV поколений. Ко 2-й клинической группе относят пациентов с нетяжелым течением ВП, отягощенной сопутствующей патологией, и/или принимавших АБП последние 3 мес. Возбудителями ВП в данном случае считаются респираторные вирусы в комбинации с условно-патогенной и патогенной флорой (Enterobacteriaceae, M. catarrhalis, S. aureus, H. influenzae, S. pneumoniae, M. pneumoniae, C. pneumoniae). Для АБТ препаратами выбора являются пероральные формы амоксициллина в комбинации с клавулановой кислотой или цефуроксима аксетил. При необходимости в качестве альтернативного препарата к β-лактамам добавляют макролид или переходят на монотерапию фторхинолонами III-IV поколений.
Исследования ХОЗЛ в стадии обострения показали, что не менее чем у 50% больных в нижних дыхательных путях выявляют бактерии в высоких концентрациях; степень бактериальной колонизации в острой стадии ХОЗЛ возрастает; обострения связаны с появлением новых для пациента штаммов бактерий. При этом чаще всего выявляют H. influenzae (30-59%), S. pneumoniae (15-25%), M. catarrhalis (3-22%). Показанием к назначению АБП пациентам с обострениями ХОЗЛ служит выделение гнойной мокроты (чувствительность 94,4%, специфичность 77%), что позволяет сделать заключение о значительной микробной нагрузке (Stockley et al., 2001). Для АБТ также используют 3 основные группы АБП: β-лактамы, макролиды и респираторные фторхинолоны.
Учитывая, что основным возбудителем при обострениях ХОЗЛ считается H. influenzae, препаратами выбора являются амоксициллин или цефалоспорины II (цефуроксим) и III поколений. Исследования чувствительности основных возбудителей ХОЗЛ к цефалоспоринам выявили, что к цефиксиму чувствительны 100% штаммов H. influenzae и M. catarrhalis, а его минимальная подавляющая концентрация (МПК90) по отношению к H. influenzae в 30 раз ниже в сравнении с таковой цефуроксима (Block S. L. et al., 2007). У 81% пациентов после терапии обострения ХОЗЛ с применением цефиксима (Супракс® Солютаб®) на протяжении 6 мес после проведенного лечения отсутствовали признаки обострения ХОЗЛ (Гучев И. и соавт., 2013). У цефиксима наиболее длительный период полувыведения (3-4 ч) среди вышеуказанных пероральных цефалоспоринов, что позволяет назначать его 1 раз в сутки, обеспечивая таким образом высокий комплайенс пациентов.
Во всех случаях терапии ИДП антибиотиками проблема резистентности возбудителей к АБП во многом остается нерешенной. Тем не менее, по данным многоцентровых исследований ПеГАС I, II, III (1999-2009), установлено, что амоксициллин сохраняет высокую эффективность по отношению к S. pneumoniae – основному возбудителю внебольничных инфекций. Уровень резистентности данного патогена к амоксициллину составляет около 1%, оставаясь стабильным на протяжении 10 лет. Устойчивость продуцирующих β-лактамазы штаммов H. influenzae к амоксициллину для перорального приема (Флемоксин Солютаб®) не превышает 5%, что позволяет рекомендовать его в качестве препарата выбора для лечения респираторных инфекций, включая острый бронхит. В 2011-2013 гг. в Украине также проводилось исследование по изучению резистентности S. Pneumoniaе, H. influenzae к антибактериальным препаратам (Фещенко Ю. И. и соавт. Antimicrob Chemother 2016; 71 Suppl 1: i63-i69).
Наибольшую клиническую и микробиологическую эффективность показал амоксициллин/клавуланат, к которому оказались чувствительны практически все штаммы пневмококка. Учитывая тот факт, что пневмококк не вырабатывает β-лактамазы, амоксициллин является эффективным антибиотиком в отношении этого возбудителя, обеспечивает быстрое всасывание и достижение в крови концентрации амоксициллина, сопоставимой с его парентеральным введением.
Эксперты ВОЗ (2014) рекомендуют амоксициллин в виде диспергируемых таблеток как препарат 1-й линии для лечении пневмонии в амбулаторных условиях. По данным W. R. Cortvriendt и соавт. (1987), амоксициллин в форме диспергируемых таблеток – Флемоксин Солютаб®.
При подозрении на атипичную пневмонию (вызванную M. pneumoniae или C. pneumoniae), в случае непереносимости или неэффективности лечения β-лактамами препаратами выбора являются макролиды. При этом предпочтение отдают макролидам с наибольшей доказательной базой в лечении ВП, улучшенными фармакологическими свойствами, благоприятным профилем безопасности и наименьшим количеством лекарственных взаимодействий. По данным исследований ПеГАС I, II, III (1999-2009), среди макролидов максимальной активностью по отношению к S. pneumoniae обладает джозамицин (Вильпрафен Солютаб).
Относительно развития устойчивости возбудителей ИДП к макролидам установлено, что одним из основных механизмов приобретения резистентности является активное выведение этих АБП транспортными системами микробной клетки (эффлюкс). Также существуют данные, что резистентность к азитромицину развивается вследствие длительного периода его полувыведения в плазме (68 ч). Длительно сохраняющиеся субингибирующие концентрации МПК азитромицина способствуют приобретению ими устойчивости к этому препарату.
Анализ безопасности применения основных групп АБП для терапии ИДП показал, что некоторые макролиды могут обладать кардиотоксичностью. Так, установлено, что на фоне стандартного 5-дневного курса азитромицина риск появления острой кардиоваскулярной недостаточности в 2,8 раза выше по сравнению с таковым у пациентов, не принимавших антибиотики. Это объясняет примерно 42 дополнительных случая внезапной смерти на 1 млн назначений азитромицина (Ray W. A. et al., 2012). Также опубликованы данные более чем двухлетних наблюдений госпитализированных пациентов со стабильной стенокардией, у которых терапия кларитромицином ассоциировалась с достоверным повышением риска внезапной коронарной смерти на 30% (Winkel P. et al., 2011). Результаты многоцентрового исследования амбулаторного применения основных групп антибиотиков (β-лактамы, макролиды и фтохинолоны) для лечения острых респираторных инфекций показали, что наибольшую вероятность развития серьезных нежелательных эффектов имеют фторхинолоны (Meropol S. et al., 2013). Среди специалистов существует мнение, что данную группу АБП следует резервировать для лечения туберкулеза.
При назначении АБ для лечения ИДП нельзя не учитывать и субъективные факторы, влияющие на применение клинических рекомендаций в амбулаторной практике. Метаанализ исследований приверженности клиническим рекомендациям (2000-2006 гг.) выявил различные ее уровни со стороны врачей (56-81%). При этом индикатором с наиболее высоким уровнем приверженности была достаточная доказательная база по АБП.
Таким образом, можно сделать вывод, что при назначении рациональной АБТ врач в каждой ситуации должен учитывать актуальные клинические рекомендации для каждого конкретного пациента. Подобная стратегия позволяет добиться эффективности АБТ и снижает риски, связанные как с появлением побочных явлений, так и с развитием микробной резистентности к антибиотикам.
Подготовила Наталия Позднякова