28 листопада, 2016

ERS‑2016: в фокусе мероприятия – респираторные нарушения у детей

Ежегодный Конгресс Европейского респираторного общества (ERS) – наиболее масштабное и ожидаемое среди профильных специалистов событие – в этом году проходил в Лондоне (Великобритания). Несмотря на сложившуюся за последние триста лет репутацию «оплота Европы», хранителя европейских традиций, сегодня Лондон – это маленькая модель мира, где бок о бок живут и работают выходцы из самых разных государств. Для места проведения ERS это оказалось весьма символичным – несмотря на свое название, в работе конгресса принимают участие специалисты из Европы и Азии, США, Австралии, Африки, стран Ближнего и Среднего Востока.

Количество сессий, предлагаемых для посещения в течение пяти дней мероприятия, дает возможность специалистам разного профиля выбрать наиболее интересные для себя – посетить их все не представляется возможным. В данном обзоре мы постарались выделить презентации, наиболее ярко характеризующие тенденции, проявившиеся в респираторной медицине за последний год.

Пренатальное происхождение заболеваний легких
Существует целый ряд известных генетических и экологических факторов пренатального риска, связанных с долгосрочными изменениями структуры и функции легких. Более глубокое понимание пренатальной природы факторов риска (ФР) и успешное применение профилактического обследования и лечения, а также эффективные кампании по информированию общественности имеют большое значение в улучшении менеджмента респираторных заболеваний на протяжении всей жизни человека.

В этом году несколько сессий конгресса были посвящены именно таким исследованиям. Председатель группы ERS по педиатрической респираторной эпидемиологии Fabio Midulla отметил: «Гипотеза о пренатальной природе множества респираторных заболеваний сегодня находит подтверждение во многих клинических и фундаментальных научных испытаниях, проведенных в мире. Изучение тонких механизмов патологии респираторной системы на эмбриональных и ранних этапах жизни дает нам глубокие знания о сложных заболеваниях дыхательных путей, имеющих затем свое продолжение в развитии как у детей, так и у взрослых.

Теперь мы знаем, что, например, бронхиальная астма (БА) и хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) являются результатом многогранного взаимодействия окружающей среды и многих генетических факторов риска, которые могут быть прослежены еще до рождения. Необходимо изучить уже имеющиеся данные в этой области и определить пути наиболее эффективного их использования в целях профилактики и улучшения качества жизни пациентов с респираторными заболеваниями».

Эпигенетические механизмы развития аллергических заболеваний и БА
David Martino из Центра исследования пищевой аллергии (США) озвучил идею о том, что наш геном кодирует больше информации, чем выявлено до сих пор. Не только основные характеристики организма, включая фенотип, но также факторы окружающей среды, условия внутриутробного развития находят свое отражение в ДНК – с этим набором генов человек рождается и передает их своему потомству. Таким образом, как генетические, так и негенетические наследственные факторы кодируются по-разному в пределах нашей ДНК в виде генетически изменчивой последовательности, а также в виде изменения эпигенетических модификаций. И если мы научимся интерпретировать обе эти закономерности изменения ДНК, это, вероятно, поможет лучше понять патогенез таких заболеваний, как аллергия и БА, в развитии которых важную роль играют и гены, и окружающая среда.

Как известно, экологический компонент оказывает значительное влияние на развитие атопических заболеваний и БА, о чем свидетельствуют данные многочисленных эпидемиологических исследований. Вместе с тем, несмотря на одинаковое воздействие природных факторов на популяцию, лишь у незначительного процента населения развиваются аллергические заболевания. Таким образом, для их формирования у человека должен присутствовать некоторый уровень предрасположенности, в частности генетический компонент. Однако на сегодняшний день количество случаев аллергических заболеваний намного опережает изменения в геноме человека, поэтому лишь генетической предрасположенностью к гиперергическому ответу (начиная от атопического дерматита (АД) и пищевой аллергии и заканчивая БА) на воздействие окружающей среды невозможно объяснить стремительный рост аллергии в мире (рис. 1).

Авторы исследования высказали предположение, что это, вероятно, происходит эпигенетически (по крайней мере, частично) за счет реакций хроматина. Это своего рода динамические изменения в пространственной организации ДНК, позволяющие происходить транскрипции в генах для их взаимодействия друг с другом.

Хроматиновые ответы опосредованы эпигенетически, участки активной транскрипции имеют открытую конфигурацию хроматина, которая поддерживается конкретными видами эпигенетических модификаций, таких как ацетилирование гистонов. В то время как в участках, закрытых для транскрипции, по нашему мнению, ДНК метилируется. Метилирование ДНК и подобные модификации гистонов могут выступать в качестве «биологических датчиков», учитывающих экологические стимулы, такие как метаболические сигналы, стресс и воспаление, в ответах хроматина. Именно эти хроматиновые ответы вызывают устойчивые и обратимые изменения паттернов экспрессии генов.

Эпигенетическое воздействие на ранних стадиях развития (например, в период формирования гамет) могут иметь драматические последствия для хроматиновых реакций, которые становятся фиксированными и сохраняют память о прошлых событиях. Так, в недавнем исследовании EWAS у пациентов с БА изучались эпигенетические связи между уровнем IgE и метилированием в определенных локусах генома. Были идентифицированы 36 локусов, связанных с уровнем IgE в сыворотке крови. Метилирование этих локусов значительно отличалось в эозинофилах пациентов с БА и без таковой, но с высоким уровнем IgE.

Еще одно исследование (Thorburn A. N. et al., 2015) показало влияние диетических предпочтений матери на риск развития БА и аллергии: так, при высоком содержании в рационе матери клетчатки отмечается протекторное воздействие на потомство в отношении возникновения аллергических реакций.

Наблюдения за модификациями гистонов послужили толчком к созданию новых противоастматических препаратов. Монтелукаст влияет на ацетилирование гистонов и оказывает терапевтический эффект на клеточном уровне независимо от состояния цистеинил-лейкотриенов: снижает активацию моноцитов маркеров HLA-DR, CD80/86 и повышает экспрессию интерлейкина‑10 (Kuo et al., 2016).

Много усилий сосредоточено на использовании способности к метилированию ДНК чувствительных генов в качестве диагностических биомаркеров, а именно для:
• стратификации пациентов, у которых отмечается этиологическая предрасположенность к атопии;
• понимания того, как геномы кодируют информацию, и использования этих знаний в определении причин раннего проявления аллергии и БА.

Отдаленные результаты постнатального применения кортикостероидов у недоношенных детей
Christopher Harris и соавт. отмечают, что принятая в мире практика использования кортикостероидов в постнатальном периоде значительно снижает уровень смертности у недоношенных детей, однако до недавнего времени отсутствовали однозначные данные о влиянии такой терапии в долгосрочной перспективе. Авторы доклада представили результаты наблюдений за развитием дыхательной системы у 244 детей, родившихся в среднем на 27-й нед гестации (23-28 нед), до достижения ими 11-14 лет (в среднем 12,5 лет). Функцию дыхательных путей определяли путем измерения максимальной объемной скорости выдоха на уровне 75; 50 и 25% от форсированной жизненной емкости легких (МОС₂₅, МОС₅₀, МОС₇₅), объема форсированного выдоха за 1-ю с и пиковой скорости выдоха. Результаты наблюдений продемонстрировали существенную разницу в развитии дыхательных путей у недоношенных детей в зависимости от того, назначали им терапию кортикостероидами в постнатальном периоде либо нет: применение кортикостероидов достоверно способствовало уменьшению риска наступления смерти, а также развития серьезных хронических заболеваний легких.

Связь плазменного проэндотелина‑1 и предсердного натрийуретического пептида с бронхолегочной дисплазией у глубоко недоношенных новорожденных Roland Neumann и соавт. представили результаты исследования, в котором определили новый предиктор развития бронхолегочной дисплазии (БЛД) у глубоко недоношенных детей (родившихся до 32-й нед гестации). Циркулирующие в плазме натрийуретический и эндотелиальные пропептиды, как было показано ранее, связаны с развитием респираторного дистресс-синдрома у детей раннего возраста, однако роль пропептидов в качестве потенциальных биомаркеров для прогнозирования БЛД оставалась неясной. Для оценки уровней C-терминального предшественника эндотелина‑1 (CT-proET‑1) и предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) в плазме с целью прогнозирования развития БЛД у глубоко недоношенных детей, а также изучения связи с продолжительностью дополнительного потребления кислорода новорожденными авторы провели двухцентровое проспективное когортное исследование с участием глубоко недоношенных детей (гестационный возраст 23-32 нед), у которых определяли плазменные уровни CT-proET‑1 и МР-proANP на 7-й день жизни. БЛД определяли как дополнительную потребность в кислороде до 36 нед скорригированного возраста.

Авторы проанализировали образцы крови 158 недоношенных детей (средний гестационный возраст – 28,8±2,4 нед, средний вес при рождении 1130±400 г). Уровни CT-proET‑1 были значительно выше у детей с БЛД (267 vs 179 пмоль/л; р<0,01). Концентрация MR-proANP также была существенно увеличена у детей с БЛД (796 vs 267 пмоль/л; р<0,01). Регрессионный анализ выявил положительные ассоциации уровней CT-proET‑1 и МР-proANP с длительностью дополнительного потребления кислорода после коррекции на гестационный возраст и вес при рождении (R2=0,599; р<0,01 и R2=0,604; p<0,01 соответственно).

Ученые сделали вывод, что CT-proET‑1 и МР-proANP, измеряемые на 7-й день жизни, связаны с продолжительностью дополнительного потребления кислорода. Эти показатели могут использоваться как ранние биомаркеры, информативные в оценке прогноза БЛД.

Безопасность тиотропия у детей дошкольного возраста с персистирующей БА
Датские ученые Hans Bisgaard и соавт. изучали эффективность и безопасность одного из наиболее результативных бронходилататоров – тиотропия – у детей дошкольного возраста с БА. Как известно, БА – чаще всего встречающаяся хроническая патология дыхательных путей у детей (GINA 2015). У дошкольников симптомы БА плохо поддаются контролю с помощью ингаляционных кортикостероидов, что ограничивает возможность эффективного ведения таких больных. Авторы представили данные собственного исследования оценки эффективности и безопасности применения тиотропия с доставочным устройством Респимат (тио-Р) 1 раз в сут у детей в возрасте 1-5 лет с персистирующей БА. В двойном слепом плацебо-контролированном исследовании (фаза II/III) детей рандомизировали на 3 параллельные группы: пациентам 1-й группы (n=31) назначали тио-Р по 5 мкг, 2-й (n=36) – по 2,5 мкг, участники 3-й группы (n=34) получали плацебо через Респимат 1 р/сут (после обеда) в течение 12 нед в дополнение к стандартной терапии. Оценивались как безопасность лечения (путем оценки побочных эффектов (ПЭ) и анализа характера обострений), так и ее результативность в снижении количества обострений БА.

После изучения результатов исследования ученые заявили, что на протяжении всего периода лечения не было зафиксировано ни ПЭ, требовавших отмены препарата, ни случаев смерти. Максимальное количество серьезных ПЭ (ухудшение обострений, тяжесть их протекания) отмечалось в группе плацебо (73,5 vs 58,1 vs 55,6% по сравнению с группами приема тио-Р в дозе 5 и 2,5 мкг соответственно), что свидетельствует прежде всего о недостаточной эффективности стандартной терапии. В каждой из групп активного лечения тиотропием было зарегистрировано по 2 случая ПЭ, связанных с приемом препарата, в группе плацебо – 3 серьезные побочные реакции. Это дало возможность авторам сделать вывод о целесообразности усиления стандартной терапии БА у детей дошкольного возраста тиотропием с целью снижения риска обострений.

Ранние факторы риска негативных исходов у пациентов молодого возраста с БА
Elisha White (Австралия) сосредоточила внимание на том обстоятельстве, что ФР различного течения БА (персистирующей, ремиттирующей, с поздней манифестацией) до сих пор не изучены в той мере, чтобы с большей или меньшей степенью вероятности прогнозировать исходы БА у пациентов молодого возраста. Целью работы Е. White и соавт. стало определение ФР различных исходов БА в указанной когорте пациентов (отягощающих состояний, которые могут проявляться в младенческом, детском и подростковом возрасте).

Указанное испытание стало частью масштабного исследования RAINE (The Western Australian Pregnancy Cohort (Raine) Study), длившегося в общей сложности 22 года. Объектами наблюдения стали 1234 участника проекта RAINE, при этом в анализ включили данные 1130 опросников (анкетирование участников проводилось в возрасте 1 года, 2, 3, 6, 8, 10, 14, 16, 18 и 20 лет, а легочную функцию оценивали в 6 и 14 лет).

Ремиттирующая форма БА была выявлена преимущественно у пациентов в возрасте до 14 лет (при этом возраст участников не превышал 22 лет), поздний манифест БА наблюдали после 22, но не ранее 14 лет. Лица, у которых впоследствии не развилась БА, не имели патологических симптомов на протяжении возрастного периода от 1 года до 22 лет.

Для определения факторов, связанных с исходами разных форм БА, использовалась логистическая регрессия. Результаты исследования показали следующее.
ФР развития персистирующей БА: повышенные с детства показатели индекса массы тела (отношение рисков (ОР) 2,39; p=0,044), наличие аллергии (OР 15,85; p=0,011) и сенной лихорадки у подростков (OР 12,72; р=0,021).

ФР возникновения ремиттирующей БА: наличие храпа с детства (OР 3,07; р=0,010) и АД (OР 5,37; р<0,001).
ФР позднего манифеста астмы: женский пол (ОР 7,44; p=0,045), наличие аллергии в подростковом возрасте (OР 7,44; р<0,003). Подводя итоги работы, ее авторы отметили, что данное исследование выявило несколько ФР, влияющих на течение и исход БА, возникшей в детском возрасте, у пациентов к 22 годам жизни.

Рекомендуется целенаправленно их отслеживать и по возможности корригировать с целью улучшения прогноза БА у взрослых. БА как следствие бронхиолита: результаты 5-летнего наблюдения Итальянские исследователи Antonella Frassanito и соавт. отметили, что ассоциация бронхиолита и хронической одышки или БА давно установлена. В проведенном учеными испытании оценивался риск (либо наличие) атопии или БА у детей в течение 5 лет после перенесенного бронхиолита. С октября 2004 по май 2010 года было обследовано 158 детей (из них 81 мальчик, средний возраст участников – 5,6 года), госпитализированных по поводу бронхиолита в детское отделение неотложной помощи университетской клиники La Sapienza в г. Риме. Помимо смывов с носоглотки (с их помощью было выявлено 14 различных респираторных вирусов) у каждого ребенка фиксировали демографические и клинические показатели. Каждые 12 мес после выписки кто-либо из авторов исследования проводил интервью с родителями всех включенных в наблюдение детей с использованием стандартизированной процедуры и структурированного опросника с целью получения информации о наличии у ребенка одышки. Через 5 лет после перенесенного бронхиолита каждому ребенку выполняли кожную пробу на наличие атопии. У 43 (27,2%) детей результаты теста оказались положительными: у 13 (30%) развилась БА, 19 (44%) имели одышку в дошкольном возрасте и 11 (26%) – не имели каких-либо клинических симптомов атопии. Семейный анамнез БА и уровень эозинофилов крови >400/мм3 во время течения бронхиолита чаще ассоциировались с последующим развитием атопии (32,6 vs 17,5% детей без атопии; р=0,035; 16,3 vs 3,5% соответственно; р=0,01). Бронхиолит, явившийся следствием респираторной вирусной инфекции, в большем количестве случаев приводил к последующей атопии у детей по сравнению с бронхиолитом неинфекционной природы (14 vs 7,8% соответственно; различия статистически недостоверны). Среди детей с атопией уровень эозинофилов >400/мм3 и бронхиолит инфекционной природы чаще ассоциировались с развитием БА, чем одышка в дошкольном возрасте или отсутствие симптомов при положительной кожной пробе (38,5 vs 10,5 vs 0 соответственно; р=0,026; 23,1 vs 10,5 vs 9,1% соответственно; различия статистически недостоверны).
Авторы подчеркнули, что есть основания рассматривать уровень эозинофилов >400/мм3 при бронхиолите и инфекционную природу заболевания как значимые ФР развития атопии в течение 5 лет после эпизода заболевания.

БА: ведение пациентов после обострения
Thierry Troosters (Бельгия) представила доклад, в котором сфокусировала внимание аудитории на особенностях ведения пациентов с БА, госпитализированных по поводу обострения, после выписки из стационара. Каждое обострение БА неизменно ведет к ухудшению легочной функции, о чем свидетельствуют как данные независимых исследований, так и руководство GOLD. С каждым тяжелым обострением БА у пациента необратимо ухудшается легочная функция, что находит отражение в динамике показателя ОФВ₁.

Безусловно, эффективный контроль течения заболевания позволяет значительно уменьшить количество и тяжесть обострений БА в течение жизни пациента, однако реальных инструментов для достижения этой цели у врачей не так много: больные, вернувшись к привычной жизни после госпитализации, как правило, не во всем придерживаются рекомендаций специалиста, при этом чем больше времени прошло после последней консультации, тем ниже уровень приверженности пациента к медицинским предписаниям.

Докладчик проанализировала возможности контролировать течение заболевания у пациентов на постгоспитальном этапе, учитывая ситуацию в странах, в которых система здравоохранения не предусматривает регулярные визиты к врачу. При этом даже дальнейшая коммуникация (3 телефонных звонка больному – через 48 ч, на 14-й и 30-й день после выписки) не способствует улучшению комплайенса после выписки из стационара (рис. 2).

T. Troosters предложила систему последовательного сопровождения пациентов, опубликованную в статье R. Benzo и соавт. (2013) и уже апробированную в нескольких бельгийских госпиталях:

1. Больным предлагали осуществить один визит в клинику в течение 1-й нед после выписки. Его длительность должна составлять не менее 2 ч, за это время больной проходит полный спектр обследований с определением дыхательной функции, в соответствии с которой ему составляют индивидуальный план физической активности (помимо медикаментозной терапии).
2. В течение первых 3 мес после выписки специалисты клиники совершают 12 телефонных звонков пациентам, не только интересуясь результатами поддерживающей терапии, но и уточняя детали рекомендованной физической нагрузки. Если показатели выносливости у пациента ухудшаются, это указывает на снижение приверженности к рекомендациям и необходимость дополнительного обсуждения плана лечения в постгоспитальный период, разъяснения целесообразности того или иного мероприятия.
3. Пациентов поощряют вести специальные дневники физической активности, самостоятельно отслеживая показатели выносливости и обращаясь за помощью при видимом их ухудшении, не дожидаясь обострений.

Такое внимание со стороны медицинского персонала и больного к самочувствию в течение первых 3 мес после выписки формировало достаточно устойчивую привычку отслеживать даже минимальные изменения не только со стороны дыхательной системы, но и организма в целом, и обращаться к специалистам с целью коррекции поддерживающей терапии еще до возникновения обострений.

Автор отметила, что проект продолжается всего 12 мес, однако первые его результаты свидетельствуют об эффективности последовательной системы постгоспитального ведения пациентов с БА, в том числе с экономической точки зрения.

Подготовила Татьяна Спринсян

Номер: Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (34), жовтень 2016 р.