15 листопада, 2016
Роль селективных антагонистов лейкотриеновых рецепторов в терапии бронхиальной астмы, аллергического ринита и бронхоспазма, индуцированного физической нагрузкой
Признание важности лейкотриенов в патогенезе бронхиальной астмы (БА) в 70-80-х годах XX века привело к разработке нового класса препаратов для лечения данного заболевания – модификаторов лейкотриенов. Первый из представителей этого класса – зафирлукаст – был зарегистрирован в середине 90-х годов прошлого века. А наиболее изученным препаратом из группы антагонистов лейкотриеновых рецепторов в настоящее время является монтелукаст, возможности и преимущества которого в лечении ряда заболеваний рассмотрены в данной статье.
Монтелукаст – флагман класса антагонистов лейкотриеновых рецепторов
Несмотря на продолжающиеся дискуссии и исследования, антагонисты лейкотриеновых рецепторов прочно вошли в протоколы лечения БА в разных странах, в том числе в Украине. За четверть века проведено более 100 клинических исследований эффективности препаратов этой группы при различных типах течения БА, а также при ряде других патологических состояний. При этом наибольшей доказательной базой из этого класса препаратов обладает монтелукаст, который впервые был одобрен в 1998 году Агентством по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами (FDA) США для лечения БА взрослых, а позднее – у детей. С этого времени препарат получил широкое признание как в качестве дополнения к терапии БА ингаляционными кортикостероидами (ИКС) и агонистами бета-адренорецепторов, так и в виде монотерапии при легкой БА. В дальнейшем к перечню показаний к приему монтелукаста были добавлены такие состояния, как аллергический ринит (АР) и бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой. В настоящее время изучается возможность его применения еще при ряде заболеваний, в патогенезе которых важную роль играют лейкотриены.
! Монтелукаст обладает высоким сродством и селективностью по отношению к цистеиниловым лейкотриеновым рецепторам CysLT1. Обратимо связываясь с ними, он ингибирует физиологическое действие лейкотриенов D4, С4 и Е4.
Роль лейкотриенов в патогенезе БА и АР
Ключевым фактором патогенеза БА и АР являются реакции воспаления в дыхательных путях, в развитии которых принимают участие многочисленные провоспалительные медиаторы. Среди них особое место занимают цистеиниловые лейкотриены (CysLTs), которые являются общими медиаторами для БА и АР.
Цистеиниловые лейкотриены (C4, D4 и E4) представляют собой семейство воспалительных липидных медиаторов, синтезируемых из арахидоновой кислоты различными типами клеток, в том числе тучными клетками, эозинофилами, базофилами и макрофагами. Цистеиниловые лейкотриены образуют связь с двумя подтипами рецепторов – CysLT1 и CysLT2. Эти рецепторы присутствуют на поверхности интерстициальных и железистых клеток слизистой оболочки дыхательных путей, гладкомышечных клеток бронхов, воспалительных клеток (базофилов, нейтрофилов, эозинофилов, макрофагов, тучных клеток). Большинство биологических эффектов цистеиниловых лейкотриенов, имеющих отношение к БА и АР, реализуются посредством стимуляции рецепторов CysLT1. CysLTs выступают хемоаттрактантами для эозинофилов в дыхательных путях, повышают реактивность дыхательных путей и индуцируют развитие бронхоспазма, стимулируют гиперсекрецию слизи и ухудшают мукоцилиарный клиренс.
В исследовании Krell и соавт. (1990) было показано, что ингаляции лейкотриенов С4 и D4 являются в 1000 раз более мощными и более продолжительно действующими триггерами бронхообструкции по сравнению с гистамином. При этом в исследовании Davidson и соавт. (1987) установлено, что дыхательные пути пациентов с астмой во много раз чувствительнее к ингаляциям лейкотриенов, чем дыхательные пути здоровых людей. Повышенный уровень лейкотриенов был идентифицирован в плазме, моче, в мокроте и бронхоальвеолярной жидкости у пациентов с обострением БА, а также после проведения антигенной стимуляции. Другие исследования (de Graaf-in’t Veld et al., 1996; Kim et al., 2008) продемонстрировали, что уровень цистеиниловых лейкотриенов значительно повышен в назальном секрете у пациентов с симптомами АР по сравнению со здоровыми добровольцами.
! Совокупность представленных данных подтверждает, что лейкотриены являются одними из ключевых медиаторов и модуляторов воспалительного ответа при БА и АР, что делает целесообразным включение в схемы их лечения антагонистов лейкотриеновых рецепторов.
Доказательная база эффективности монтелукаста при БА, АР и бронхоспазме, индуцированном физической нагрузкой
В ряде клинических исследований продемонстрировано, что прием монтелукаста приводит к улучшению показателей контроля БА, в том числе объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1), выраженности симптомов, потребности в бронхолитиках короткого действия. Параметры функции внешнего дыхания начинают улучшаться уже через 15 мин после перорального приема препарата, при этом эффект сохраняется не менее 24 ч.
Так, D. Berube и соавт. (2014) сообщили о результатах крупного многоцентрового 12-недельного открытого наблюдательного исследования, посвященного изучению эффективности монтелукаста в виде монотерапии или в комбинации с ИКС у педиатрических больных с неконтролируемой БА (показатель опросника контроля астмы ACQ более 0,75 балла). В исследовании приняли участие 328 детей в возрасте 6,9±3,4 года. Из них 76 (23,2%) получали монтелукаст в качестве монотерапии и 252 (76,8%) в сочетании с ИКС. Через 4 нед у 61,3% пациентов в группе монотерапии и у 52,9% в группе комбинированного лечения удалось достичь контроля над астмой.
Через 12 нед число пациентов, которые достигли контроля заболевания, увеличилось до 75 и 70,9% соответственно. При этом наблюдалось клинически и статистически значимое снижение баллов по опроснику ACQ: в группе монотерапии с 1,67±0,69 до 0,71±0,70 в течение 4 нед и с 0,50±0,52 через 12 нед; в группе комбинированной терапии – с 2,02±0,83 до 0,90±0,86 через 4 нед и 0,64±0,86 через 12 нед. Улучшение клинического состояния 22,6% пациентов в группе комбинированной терапии позволило снизить дозу ИКС через 12 недель лечения монтелукастом.
Эффективность и безопасность монтелукаста в лечении АР были изучены в систематическом обзоре Nayak и соавт. (2007). В него было включено восемь крупных рандомизированных плацебо-контролируемых двойных слепых клинических исследований, посвященных оценке эффективности монтелукаста в качестве монотерапии и в комбинации с антигистаминными препаратами у пациентов с сезонным и круглогодичным АР в сочетании или без БА. Результаты анализа свидетельствуют о том, что назначение монтелукаста привело к улучшению состояния в значительно большей степени, чем в группе плацебо, а добавление антагониста лейкотриеновых рецепторов к антигистаминным препаратам обеспечивало более высокую эффективность, чем монотерапия. При этом монтелукаст хорошо переносился и продемонстрировал благоприятный профиль безопасности.
В ряде исследований изучена роль монтелукаста в предотвращении бронхоспазма, индуцированного физической нагрузкой, у детей и взрослых. В частности, J.M. Edelman и соавт. (2000) в результате проведенного 8-недельного многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования пришли к выводу, что пероральный прием препарата монтелукаста один раз в день обеспечивает защиту от развития бронхоспазма, индуцированного физической нагрузкой, в течение суток. В исследовании принял участие 191 взрослый пациент с БА с документированным бронхоспазмом, индуцированным физической нагрузкой.
Пациенты были разделены на две группы, одна из которых получала монтелукаст (10 мг один раз вечером), вторая – сальметерол (50 мкг две ингаляции в сутки). Уже с 3-го дня исследования у пациентов обеих групп отмечалось статистически значимое улучшение функции внешнего дыхания, которую оценивали по степени снижения ОФВ1 после физической нагрузки. Однако через 4 и 8 нед протективный эффект сальметерола значительно уменьшился, в то время как в группе монтелукаста улучшение было устойчивым. Так, на 8-й неделе в группе монтелукаста снижение ОФВ1 после физической нагрузки было на 57,2% меньше по сравнению с исходными показателями, а в группе сальметерола – только на 33% (р=0,002).
Лукаст – эффективность, безопасность и доступность
Одним из препаратов монтелукаста, представленных на украинском рынке и доступных широкому кругу пациентов, является Лукаст®. Он зарекомендовал себя как эффективный и безопасный препарат. Так, например, хорошие результаты были получены в отечественном исследовании, проведенном на базе Национального института фтизиатрии и пульмонологии им. Ф.Г. Яновского, в котором были изучены эффективность и переносимость препарата Лукаст® у стероид-наивных пациентов с неконтролируемым течением БА.
В этом клиническом испытании принимали участие 30 пациентов в возрасте от 25 до 75 лет, не получавшие стероиды на протяжении последних трех месяцев перед включением в исследование. В течение трех месяцев все пациенты получали препарат Лукаст® в таблетках по 10 мг один раз в сутки в качестве базисной терапии и сальбутамол по потребности. Такое лечение привело к существенному уменьшению выраженности симптомов астмы, сокращению потребности в бронхолитике короткого действия и улучшило контроль БА по результатам тестов контроля астмы АСТ и АСQ. Кроме того, проведенная терапия привела к снижению гиперреактивности бронхов и уменьшению симптомов сопутствующего АР. Препарат хорошо переносился пациентами, нежелательных реакций отмечено не было.
! Авторы этого исследования сделали вывод, что проведение противовоспалительной терапии препаратом Лукаст® эффективно и безопасно у стероид-наивных пациентов с легким течением БА.
Таким образом, имеющиеся сегодня научные данные указывают на важную роль лейкотриенов в патогенезе БА, АР и бронхоспазма, индуцированного физической нагрузкой. В свою очередь включение антагониста лейкотриеновых рецепторов монтелекаста (Лукаст) в схемы лечения этих патологических состояний значительно улучшает их контроль.
Подготовила Елена Васильева