15 листопада, 2016

Фиксированная комбинация умеклидиниума и вилантерола – эффективная поддерживающая терапия ХОЗЛ

Фармакотерапия стабильного хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) нацелена прежде всего на уменьшение симптомов, улучшение качества жизни, оптимизацию функции легких и профилактику обострений. При этом основу лечения составляют ингаляционные бронходилататоры – антагонисты М-холинорецепторов и β₂‑агонисты.

В руководстве Глобальной инициативы по борьбе с обструктивными заболеваниями легких (GOLD) комбинации длительно действующих бронходилататоров рекомендуется использовать у пациентов с выраженными симптомами и низким риском обострений, у больных с легкими симптомами и высоким риском обострений, а также у пациентов с тяжелыми симптомами и высоким риском обострений.

Благодаря разнонаправленным механизмам действия комбинации β₂-агониста и антагониста М-холинорецепторов более эффективно улучшают функцию легких по сравнению с монотерапией. В то же время увеличение числа компонентов терапии и кратности ежедневного применения ведут к недостаточному соблюдению правил приема лекарственных препаратов, что уменьшает положительные результаты лечения пациентов с ХОЗЛ (T. Agh et al., 2011). Объединение различных компонентов терапии призвано помочь решить эти проблемы. Исследования показывают, что снижение частоты приема препарата (оптимально 1 раз в сутки) и простота в применении могут повысить приверженность к терапии (D. Price и соавт., 2013).
Аноро^ТМ Эллипта^ТМ (GlaxoSmithKline) – фиксированная комбинация умеклидиниума и вилантерола в инновационном доставочном устройстве, одобрена в США, Европейском Союзе и в Украине для долгосрочной поддерживающей бронхолитической терапии ХОЗЛ.

Умеклидиниум – новый длительно действующий (24 часа) антагонист М-холинорецепторов. Несмотря на быстрое достижение максимальной концентрации в плазме крови (С_max 5-15 мин у здоровых добровольцев), за счет селективности к М₃-холинорецепторам кардиоваскулярные эффекты умеклидиниума в дозах, значительно превышающих терапевтичекую (250-1000 мкг), были сопоставимы с плацебо у пациентов с ХОЗЛ (R. Tal-Singer и соавт., 2013).

Вилантерол относится к классу длительно действующих (24 часа) β₂-агонистов. Его селективность к β₂-адренорецепторам выше, чем у формотерола, индакатерола и сальбутамола (R. Slack и соавт., 2013). У здоровых добровольцев после ингаляции вилантерола Cmax достигалась через 5-15 мин.

Клинически безопасность вилантерола трифенатата/умеклидиниума бромида у пациентов с ХОЗЛ была наиболее полно исследована J.F. Donohue и соавт. (2014) в 52-недельном исследовании. Пациенты (n=562) были разделены на три группы: 1-я группа получала умеклидиниум/вилантерол 125/25 мкг, 2-я группа – монотерапию умеклидиниумом 125 мкг/сут и 3-я группа – плацебо. Как показали результаты, частота неблагоприятных событий на фоне комбинированной терапии умеклидиниумом с вилантеролом (в том числе кардиоваскулярных) была сопоставима с плацебо. Такой профиль переносимости можно объяснить, в частности, такими фармакокинетическими характеристиками, как низкая абсолютная биодоступность, незначительная пероральная абсорбция, высокая степень связывания с белками плазмы крови, а также вышеуказанной высокой селективностью вилантерола и умеклидиниума.

Комбинация умеклидиниума с вилантеролом показала свою эффективность и хорошую переносимость при лечении пациентов с ХОЗЛ в серии исследований.

Так, в исследовании B. Celli и соавт. (2014), включившем 1493 пациента с ХОЗЛ групп B и D, как каждый компонент в отдельности, так и комбинация умеклидиниум/вилантерол показали значительное преимущество в сравнении с плацебо в приросте объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) на 169-й день терапии (через 23 и 24 часа после приема последней дозы), в уменьшении одышки, улучшении показателей опросника госпиталя св. Георгия, снижении частоты обострений и увеличении времени до наступления первого обострения. Наиболее значимые результаты были получены в группе комбинации умеклидиниума с вилантеролом, в том числе снизилась потребность в ежедневном использовании сальбутамола по сравнению со всеми остальными группами. При этом частота возникновения неблагоприятных событий была сходной во всех сравниваемых группах (сопоставима с плацебо). Похожие результаты в сопоставимом по дизайну исследовании с участием 1532 пациентов с ХОЗЛ были получены J.F. Donohue и соавт. (2013).

В двух многоцентровых рандомизированных двойных слепых исследованиях на протяжении 24 недель (M. Decramer и соавт., 2014) с участием 1712 пациентов с ХОЗЛ групп B и D сравнивались комбинации умеклидиниум/вилантерол в высокой и низкой дозах (125 мкг/25 мкг и 62,5 мкг/25 мкг соответственно) с монотерапией тиотропием (18 мкг/сут, HandiHaler^®*) и монотерапией вилантеролом (25 мкг/сут, исследование 1) или умеклидиниумом (125 мкг/сут, исследование 2). Группы комбинированной терапии в обоих исследованиях показали более значимый прирост ОФВ1 на 169-й день по сравнению с группой тиотропия (исследование 1: группа 125/25 – на 0,088 л (р=0,001), группа 62,5/25 – на 0,090 л (р=0,0006); исследование 2: группа 125/25 – на 0,074 л (р=0,0031), группа 62,5/25 – на 0,060 л (номинальная р=0,0182)).
Значительный интерес представляет исследование M.R. Maleki-Yazdi и соавт. (2014), в котором оценивалось влияние умеклидиниума/вилантерола 62,5/25 мг в сравнении с тиотропием 18 мкг на функцию легких и качество жизни пациентов с ХОЗЛ групп B и D. Данные этого исследования мы рассмотрим подробнее.

Материалы и методы
В многоцентровое рандомизированное исследование с двойной имитацией включали пациентов в возрасте 40 лет и старше со среднетяжелым, тяжелым или очень тяжелым ХОЗЛ по критериям Американского торакального общества/Европейского респираторного общества (ATS/ERS).

Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 для получения один раз в день (утром) умеклинидиниума/вилантерола 62,5/25 мкг (доставляемая доза 55/22 мкг) с помощью сухопорошкового ингалятора Ellipta^ТМ или тиотропия 18 мкг посредством ингалятора HandiHaler^® на протяжении 24 нед. Пациенты группы умеклинидиниума/вилантерола дополнительно получали плацебо через HandiHaler^®, а больные группы тиотропия – плацебо через Ellipta^ТМ.

Для купирования приступов допускалось применение сальбутамола (посредством дозированного аэрозольного ингалятора) не раньше чем за 4 ч до спирометрии. Кроме того, пациенты могли получать ингаляционные кортикостероиды (ИКС) в стабильной дозе (до 1000 мкг/сут флютиказона пропионата или эквивалентную дозу других кортикостероидов).

Первичной конечной точкой был пребронходилатационный ОФВ₁ в 169-й день терапии (средний показатель значений ОФВ₁, полученных через 23 и 24 ч после ингаляции в предшествующий день), вторичной конечной точкой – средневзвешенный показатель ОФВ₁ за 0-6 ч после утренней ингаляции в 168-й день терапии. Дополнительно оценивали: ОФВ₁ и форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) в динамике лечения; время до начала действия препарата (время до повышения ОФВ₁ на 100 мл от исходного уровня после приема 1-й дозы препарата (0-6 часов в 1-й день); долю пациентов, имеющих более выраженный ответ на лечение (по ОФВ₁); пиковый ОФВ₁ на 168-й день (максимальный в течение 0-6 часов) и качество жизни (по опроснику госпиталя Св. Георгия – SGRQ). Частоту неблагоприятных событий оценивали на протяжении всего периода лечения.

Результаты
В целом в исследование включили 1191 пациента, из них 905 были рандомизированы для получения терапии и составили ITT-популяцию (intention-to-treat – пациенты, получившие по крайней мере одну дозу исследуемого препарата). Большинство пациентов успешно завершили исследование (401 из 454, или 88% в группе умеклидиниума/вилантерола и 388 из 451, или 86% в группе тиотропия).

По исходным клинико-демографическим характеристикам группы не различались (табл. 1). Примерно каждый второй пациент каждой группы получал ИКС за 30 дней до скрининга (1-й визит) и до завершения исследования. Обострения ХОЗЛ на фоне лечения отмечались у небольшого процента пациентов обеих групп (4% в группе умеклидиниума/вилантерола, из которых 75% принимали ИКС, и 6% в группе тиотропия, из которых 69% принимали ИКС).

Функция легких
По сравнению с группой тиотропия в группе умеклидиниума/вилантерола на 169-й день наблюдалось клинически и статистически значимое улучшение пребронходилатационного ОФВ₁ на 0,112 л (95% доверительный интервал – ДИ – 0,081-0,144) (табл. 2). Преимущество умеклидиниума/вилантерола над тиотропием также проявлялось в клинически и статистически значимом улучшении средневзвешенного ОФВ₁ на 0,105 л (95% ДИ 0,071-0,140) на 168-й день. Значительное улучшение пребронходилатационного и средневзвешенного ОФВ₁ при лечении умеклидиниумом/вилантеролом по сравнению с тиотропием отмечалось уже на раннем этапе лечения и сохранялось на протяжении всего периода исследования (рис. 1, 2).

Проведенный анализ свидетельствовал о том, что использование ИКС не влияло на терапевтический эффект исследуемых препаратов в отношении пребронходилатационного ОФВ₁ на 169-й день и средневзвешенного ОФВ₁ 0-6 ч на 168-й день.

Медиана времени до начала действия, определенного как увеличение постбронходилатационного ОФВ₁ ≥0,100 л в течение 0-6 ч после первой ингаляции по сравнению с исходным показателем, была меньше в группе умеклидиниума/вилантерола по сравнению с группой тиотропия (19 vs 31 мин; табл. 2). Кроме того, в группе умеклидиниума/вилантерола было больше пациентов, достигших повышения постбронходилатационного ОФВ₁ ≥12% и ≥0,200 л по сравнению с исходным в 1-й день, и пациентов с увеличением пребронходилатационного ОФВ₁ ≥0,100 л на 169-й день (табл. 2). Шансы на достижение обоих этих показателей были статистически значимо выше у пациентов, получавших умеклидиниум/вилантерол (табл. 2). Также в группе умеклидиниума/вилантерола на 168-й день наблюдалось значительное улучшение пикового ОФВ₁ по сравнению с группой тиотропия (табл. 2).

Улучшение пребронходилатационной ФЖЕЛ на 169-й день было статистически и клинически значимо более выраженным у пациентов, получавших умеклидиниум/вилантерол (0,124 л; 95% ДИ 0,073-0,174). Улучшение ФЖЕЛ наблюдалось начиная со 2-го дня и сохранялось на протяжении всего исследования (рис. 3).

Влияние на качество жизни
По сравнению с группой тиотропия в группе умеклидиниума/вилантерола наблюдалось статистически значимое улучшение общей оценки SGRQ на 28, 84 и 168-й день (табл. 3; рис. 4).

Использование скоропомощной терапии
По сравнению с группой тиотропия в группе умеклидиниума/вилантерола отмечено статистически значимое снижение потребления сальбутамола для купирования приступов на протяжении 24 нед (табл. 3).

Профиль переносимости
Частота неблагоприятных событий была сходной в обеих сравниваемых группах, а частота серьезных неблагоприятных событий была одинаково низкой в обеих группах (4%), при этом ни одно из таких серьезных неблагоприятных событий не было связано с исследуемыми препаратами. По частоте кардиоваскулярных неблагоприятных событий (2%) и пневмонии (<1%) группы также не различались.

Выводы
Результаты данного исследования продемонстрировали статистически и клинически значимое преимущество фиксированной комбинации умеклидиниум/вилантерол (Аноро^ТМ Эллипта^ТМ). Это свидетельствует о том, что комбинированная терапия умеклидиниумом/вилантеролом является более эффективной, чем монотерапия тиотропием. Важный для пациентов показатель – качество жизни, связанное со здоровьем, – улучшался значительно больше в группе комбинированной терапии. Кроме того, в исследовании подтвердилась хорошая переносимость комбинированной терапии.

Таким образом, фиксированная комбинация умеклидиниум/вилантерол (Аноро^ТМ Эллипта^ТМ) является новым эффективным вариантом поддерживающей терапии у пациентов со среднетяжелым, тяжелым и очень тяжелым ХОЗЛ.

Литература
1. Maleki-Yazdi M.R. et al. Efficacy and safety of umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg and tiotropium 18 mcg in chronic obstructive pulmonary disease: Results of a 24-week, randomized, controlled trial. Respiratory Medicine (2014) 108 (12): 1752-1760.
2. Agh T. et al. Factors associated with medication adherence in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Respiration. 2011; 82(4): 328-34.
3. Price D. et al. Characteristics of patients preferring once-daily controller therapy for asthma and COPD: a retrospective cohort study. Prim Care Respir J 2013; 22(2): 161-168.
4. Tal-Singer R. et al. Initial assessment of single and repeat doses of inhaled umeclidinium in patients with chronic obstructive pulmonary disease: Two randomised studies. European Journal of Pharmacology 701 (2013) 40-48.
5. Slack R. et al. In Vitro Pharmacological Characterization of Vilanterol, a Novel Long-Acting b2-Adrenoceptor Agonist with 24-Hour Duration of Action. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013; 344: 218-230.
6. Donohue J.F. et al. Safety and tolerability of once-daily umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg and umeclidinium 125 mcg in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from a52-week, randomized, double-blind, placebo-controlled study. Respiratory Research 2014, 15: 78.
7. Celli B. et al. Once-daily umeclidinium/vilanterol 125/25 mcg in COPD: a randomized, controlled study. Chest 2014 [Epub ahead of print].
8. Donohue J.F. et al. Efficacy and safety of once-daily umeclidinium/vilanterol 62.5/25 mcg in COPD. Respiratory Medicine (2013) 107, 1538-1546.
9. Decramer M. et al. Efficacy and safety of umeclidinium plus vilanterol versus tiotropium, vilanterol, or umeclidinium monotherapies over 24 weeks in patients with chronic obstructive pulmonary disease: results from two multicentre, blinded, randomised controlled trials. Lancet Respir Med 2014; 2: 472-86.

Также в статье была использована информация из Инструкции для медицинского применения лекарственного средства Аноро^ТМ Эллипта^ТМ.

* HandiHaler^® – зарегистрированная торговая марка компании Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals

Подготовил Алексей Терещенко

Номер: Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (34), жовтень 2016 р.