15 листопада, 2016
Роль эрдостеина в лечении ХОЗЛ
Хроническое обструктивное заболевание легких (ХОЗЛ) – это прогрессирующая болезнь, которая характеризуется ограничением воздушного потока в дыхательных путях, в значительной степени являющимся необратимым. Важную роль в патогенезе этого заболевания играет оксидантно-антиоксидантный дисбаланс, а данная статья посвящена эрдостеину – муколитическому препарату с выраженной антиоксидантной активностью, который может улучшить результаты лечения ХОЗЛ.
Лечение ХОЗЛ обычно включает в себя профилактические меры, такие как отказ от курения, и медикаментозные средства, в том числе бронхолитики, кортикостероиды, антибиотики и муколитики. Гиперсекреция слизи является важным звеном патогенеза ХОЗЛ и ассоциируется с худшими исходами. Применение муколитических препаратов позволяет уменьшить вязкоэластичные свойства мокроты и улучшить ее клиренс. У пациентов с обострением хронического бронхита (ХБ) или ХОЗЛ добавление муколитиков к стандартной терапии способствует существенному уменьшению выраженности симптомов и улучшению мукоцилиарного клиренса (МЦК). У больных с клинически стабильным ХОЗЛ применение муколитиков ассоциируется со снижением частоты и длительности обострений. В систематическом обзоре Кокрановского сотрудничества (P.J. Poole, P.N. Black, 2006) сделан вывод о том, что длительный прием муколитических препаратов может быть особенно полезным для пациентов с частыми, продолжительными и/или тяжелыми обострениями ХОЗЛ.
Появляется все больше доказательств того, что в патогенезе как местного воспаления в легких, так и системных проявлений ХОЗЛ, важную роль играет окислительный стресс. Благоприятные эффекты муколитического препарата эрдостеина включают не только изменение вязкости слизи и улучшение мукоцилиарного клиренса, но и клинически значимый прямой антиоксидантный эффект, а также синергизм с антибактериальной терапией. Эти свойства эрдостеина могут быть успешно использованы в лечении ХОЗЛ.
Фармакология
Эрдостеин был создан как муколитический препарат и с 1995 года широко применяется по этому показанию более чем в 40 странах мира. Молекула эрдостеина характеризуется наличием двух атомов серы, один из которых включен в алифатическую боковую цепь, а второй – в гетероциклическое кольцо (тиолактон). Молекула устойчива только в сухом состоянии или в кислой среде желудка. При переходе в более щелочную среду тиолактоновое кольцо медленно открывается с превращением в конечном итоге (в кровеносном русле) в активный метаболит – N-тиодигликолилгомоцистеин (метаболит I). Наличие у него свободной тиоловой группы (SH) обеспечивает многофакторный механизм действия препарата (табл.).
Муколитическая активность. Свободная сульфгидрильная группа взаимодействует с дисульфидными мостиками гликопротеинов бронхиальной слизи, изменяя физические свойства мокроты. В исследованиях с участием больных с ХБ и ХОЗЛ (как с обострением, так и со стабильным течением) была подтверждена способность эрдостеина снижать вязкость и эластичность мокроты, уменьшать содержание в ней фукозы и сухую макромолекулярную массу (маркеры содержания гликопротеинов в слизи), улучшать мукоцилиарный клиренс, сокращать общий объем бронхиального секрета при обострении (S. Busin, 1991; C.F. Marchioni et al., 1990; D. Olivieri et al., 1991; R. Scuri et al., 1988).
Антибактериальная активность. Сульфгидрильная группа метаболита I может ингибировать адгезию бактерий к слизистой оболочке, что подтверждено в исследовании in vitro (P.C. Braga et al., 1999), и благодаря этому предупреждать бактериальную колонизацию нижних дыхательных путей.
Кроме того, G. Ricevuti и соавт. (1988) показали, что при добавлении эрдостеина к амоксициллину у больных с обострением ХОЗЛ/ХБ концентрация антибиотика в мокроте (но не в сыворотке) значительно возрастает. Вероятно, муколитическая активность эрдостеина улучшает диффузию амоксициллина в бронхиальный секрет, что обеспечивает синергетическую эффективность этих препаратов.
Антиоксидантная и противовоспалительная активность. Доклинические исследования in vitro показали наличие у метаболита I способности напрямую связывать свободные радикалы (K. Miyake et al., 1999; H. Hosoe et al., 2002; P.C. Braga et al., 2000).
В исследованиях на животных эрдостеин оказывал защитное действие при различных типах повреждения тканей, опосредованных окислительным стрессом. В этих работах он предотвращал накопление свободных радикалов и повышал активность антиоксидантных защитных механизмов, тем самым уменьшая перекисное окисление липидов, инфильтрацию тканей нейтрофилами и апоптоз клеток (M. Moretti, C.F. Marchioni, 2007).
Антиоксидантный эффект эрдостеина был подтвержден и в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у здоровых курильщиков (I. Basyigit et al., 2005) и у пациентов с ХОЗЛ (R.W. Dal Negro et al., 2008), у которых применение этого препарата вызывало уменьшение уровня свободных радикалов, провоспалительных цитокинов, маркеров активности перекисного окисления липидов. Также R.W. Dal Negro и соавт. (2008) показали, что эрдостеин может восстанавливать чувствительность β2-адренергических рецепторов у курильщиков с ХОЗЛ и сниженным ответом на сальбутамол, что косвенно подтверждает его защитный эффект против перекисного окисления липидов.
Еще одна работа R.W. Dal Negro и соавт. (2008) показала существенное снижение концентрации лейкотриенов (LTB4 и ЛТЕ 4) в сыворотке и моче у пациентов с легкой бронхиальной астмой и стабильным ХОЗЛ после 10-дневного курса приема эрдостеина, коррелировавшее со снижением уровня активных форм кислорода, что свидетельствует о потенциальной противовоспалительной активности препарата. Ранее M. Dal Sasso с коллегами (2005) продемонстрировали синергетическую активность эрдостеина и кортикостероидов in vitro.
Клиническая эффективность
Эффективность эрдостеина была изучена более чем в 20 контролируемых клинических исследованиях.
Лечение обострений ХБ или ХОЗЛ
В международном многоцентровом проспективном двойном слепом исследовании ECOBES принимали участие 237 пациентов с обострением ХБ или ХОЗЛ, которых рандомизировали в две группы для лечения комбинацией амоксициллина с эрдостеином (А + Е) или с плацебо (А + П). Длительность терапии составляла от 7 до 10 дней. В качестве первичной конечной точки эффективности была выбрана общая клиническая оценка, включавшая такие параметры, как внешний вид и вязкость мокроты, затруднение ее откашливания, хрипы при аускультации, выраженность кашля и одышки. В итоге в группе А + Е было отмечено достоверно более раннее и более выраженное улучшение общей клинической оценки по сравнению с группой А + П. Такие же результаты были получены и в дополнительном анализе, включившем только пациентов, удовлетворяющих спирометрическим критериям диагноза ХОЗЛ согласно рекомендациям GOLD (n=175) (рис. 1).
В похожем исследовании K.C. Mohanty и соавт. (2001) добавление эрдостеина к ципрофлоксацину также приводило к более выраженному и более быстрому уменьшению выраженности клинических симптомов по сравнению с группой, получавшей только антибиотик.
При сравнении с другими муколитиками при обострении ХОЗЛ эрдостеин продемонстрировал как минимум сопоставимую или же более высокую эффективность. Так, в исследовании J.C. Tellings и соавт. (1991) у пациентов, принимавших эрдостеин, отмечено более быстрое и более существенное уменьшение тяжести и частоты симптомов по сравнению с амброксолом. В исследовании A. Zanasi и др. (1991) эрдостеин превзошел N-ацетилцистеин в снижении частоты кашля, уменьшении вязкости и объема мокроты. При этом в группе эрдостеина наблюдалось меньше желудочно-кишечных побочных эффектов и, соответственно, лучший комплайенс.
Рost hoc анализ, проведенный J. Haughney и соавт. (2007), показал высокую экономическую эффективность добавления эрдостеина к стандартной схеме терапии обострения ХОЗЛ.
Кратко- и долгосрочная терапия при стабильном ХОЗЛ
В двух двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях краткосрочное лечение (<12 недель) эрдостеином привело к улучшению оцениваемых клинических показателей (объем мокроты, выраженность симптомов, показатели функции легких) по сравнению с группой плацебо (G. Ghiringhelli et al., 1995; M. Aubier et al., 1999).
Задачей более продолжительных исследований была оценка способности эрдостеина уменьшать частоту и тяжесть обострений ХОЗЛ – одного из важнейших факторов, определяющих прогноз и эконoмическое бремя этого заболевания, а также качество жизни больных. Одним из них стало многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование EQUALIFE, включившее 155 больных ХОЗЛ, получавших эрдостеин 600 мг/сут или плацебо в дополнение к стандартной терапии в течение 8 месяцев. За этот период времени у пациентов, получавших эрдостеин, было на 30% меньше обострений и на 58% меньше дней, проведенных в больнице, по сравнению с группой плацебо. Применение эрдостеина также привело к улучшению качества жизни, связанного со здоровьем, согласно опросникам SGRQ (госпиталя св. Георгия) и SF‑36 (рис. 2). Фармакоэкономический анализ результатов этого исследования показал снижение расходов в группе эрдостеина на 30% по сравнению с плацебо.
Безопасность и переносимость
Эрдостеин не оказывает влияния на желудочную слизь, поскольку в кислой среде обе тиоловые группы блокированы. Клинические исследования подтвердили хорошую гастроинтестинальную переносимость препарата как при краткосрочном, так и при длительном лечении, в отличие от других муколитиков.
Для эрдостеина не установлены какие-либо клинически значимые лекарственные взаимодействия.
Отдельные исследования у пожилых лиц и у больных с легкой почечной или печеночной недостаточностью не показали повышения частоты нежелательных реакций. У пациентов, страдающих тяжелой печеночной или почечной недостаточностью, дозу препарата стоит уменьшить вдвое.
Постмаркетинговые исследования безопасности подтвердили, что эрдостеин очень хорошо переносится пациентами и не вызывает каких-либо опасений.
Список литературы находится в редакции
Реферативный перевод с англ. Натальи Мищенко