30 травня, 2016
Місце тіотропію в сучасних схемах лікування астми та ХОЗЛ: від патогенезу до клінічних рекомендацій і практичних аспектів
14 квітня 2016 року в Національному інституті фтизіатрії та пульмонології НАМН України відбулася традиційна науково-практична конференція «Актуальні проблеми лікування хворих на хронічне обструктивне захворювання легень». У її рамках було розглянуто найбільш важливі питання діагностики та терапії не тільки хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), але й бронхіальної астми (БА). Розпочалась робота конференції з симпозіуму за підтримки компанії Берінгер Інгельхайм «Сучасні шляхи подолання бронхіальної обструкції». Його модератором був академік НАМН України, професор Юрій Іванович Фещенко, а доповідачами – провідні пульмонологи нашої країни.
Відкриваючи конференцію, головний спеціаліст МОЗ України з пульмонології і фтизіатрії, академік НАМН України, директор ДУ «Національний інститут пульмонології та фтизіатрії НАМН України», доктор медичних наук, професор Юрій Іванович Фещенко нагадав про медичне, соціальне та економічне значення бронхообструктивних захворювань й ХОЗЛ зокрема. Ця патологія щороку забирає мільйони життів й обходиться системам охорони здоров’я світу в мільярди доларів. На жаль, поширеність ХОЗЛ та БА через постаріння населення, недостатньо ефективну боротьбу з тютюнокурінням та несприятливі екологічні фактори зростає, а можливості лікування й досі залишаються певною мірою обмеженими, не дозволяючи не тільки вилікувати ці хвороби, а й навіть досягти контролю у більшості пацієнтів. У той же час академік зазначив, що за останні десятиліття медицина зробила великий крок вперед у підвищенні ефективності лікування БА і ХОЗЛ.
Патогенетичне обґрунтування застосування тіотропію в лікуванні ХОЗЛ та астми
Таку назву мала доповідь завідувача кафедри фтизіатрії і пульмонології з курсом професійних хвороб Івано-Франківського національного медичного університету, доктора медичних наук, професора Миколи Миколайовича Островського, який розповів про суттєві відмінності різних бронхолітиків.
Професор нагадав, що діяльність будь-якого органа людини регулюється збалансованим впливом двох відділів вегетативної нервової системи – симпатичної та парасимпатичної. У дихальних шляхах парасимпатична нервова система представлена гілками блукаючого нерва, а симпатична – гілками бронхіального сплетення. Основними нейротрансмітерами симпатичної нервової системи є норадреналін та адреналін, що діють на α- та β-адренорецептори. Для парасимпатичної нервової системи основним медіатором є ацетилхолін, дія якого опосередковується через нікотинові (Н) та мускаринові (М) холінергічні рецептори.
Що стосується респіраторної системи, то у фізіологічному стані нижні дихальні шляхи людини знаходяться під постійним впливом парасимпатичної нервової системи, яка через М1- та М3-рецептори реалізує бронхоконстрикторний ефект, підтримуючи гладку мускулатуру бронхів у тонусі й визначаючи певний просвіт дихальних шляхів. Також через холінорецептори забезпечується стимуляція секреції трахеобронхіальних залоз. Через β2-адренорецептори за необхідності реалізується ситуативний бронходилатаційний ефект.
Холінергічна іннервація найкраще представлена на рівні бронхів великого і середнього калібру і меншою мірою на рівні периферичних бронхів, де переважає роль β2-адренорецепторів. Сумарний просвіт центральних дихальних шляхів значно менший, ніж периферичних. Він становить всього приблизно 2 см2, тоді як загальний просвіт бронхів одинадцятої генерації – 7,5 см2, а бронхів шістнадцятої генерації – 225 см2. Тому на частку великих бронхів припадає приблизно 90% від загального опору дихальних шляхів, і навіть незначне звуження їх діаметру призводить до суттєвого обмеження повітряного потоку.
Слід також зазначити, що на відміну від β2-адренорецепторів, що схильні до десенситизації та скорочення їх числа, М-холінорецептори зберігають свою чутливість на постійному рівні.
Отже, досягти бронходилатації можна двома шляхами – стимуляцією β2-адренорецепторів та блокуванням М1- та М3-рецепторів. Чи є між цими шляхами клінічно значуща різниця?
Варто пригадати, що в патогенезі бронхообструкції при ХОЗЛ виділяють два ключових компонента – зворотний та незворотний. Зворотний компонент представлений переважно тривалою вагус-опосередкованою констрикцією великих та середніх бронхів, що зумовлена підвищенням тонусу блукаючого нерва, збільшенням чутливості холінергічних М1- і М3-рецепторів та дисфункцією М2-рецепторів. Відомо, що тонус блукаючого нерва у хворих на ХОЗЛ навіть поза загостренням вищий, ніж у здорових осіб. Контроль цієї бронхоконстрикції є визначальним моментом у лікуванні ХОЗЛ, адже без ефективного подолання підвищеного опору крупних бронхів важко усунути бронхообструктивний синдром та забезпечити доставку до периферичних мішеней інших лікувальних засобів з інгаляційним шляхом введення. Другий компонент зворотної бронхообструкції при ХОЗЛ – гіперсекреція слизу, що також опосередковується М3-рецепторами.
Основні незворотні патологічні зміни у хворих на ХОЗЛ відбуваються на рівні дрібних периферичних дихальних шляхів. Стінки бронхіол втрачають зв’язок з еластичним каркасом, в ролі якого виступають альвеолярні перегородки, які також піддаються руйнуванню. Таким чином, під час видиху, коли тиск у грудній клітці стає позитивним, частина бронхіол піддається колапсу, що перешкоджає нормальному випорожненню легень. Все це призводить до формування повітряних пасток і збільшення залишкової ємності легень.
Також доповідач нагадав, що у пацієнтів з тяжко контрольованою БА в результаті тривалого перебігу захворювання з часом розвиваються органічні зміни в стінці бронхів, приєднується необоротна обструкція, посилюється вплив парасимпатичної вегетативної нервової системи. Тим самим зворотна бронхіальна обструкція при ХОЗЛ та БА, що викликана констрикцією великих та середніх бронхів та гіперсекрецією слизу, може бути ефективно усунена та попереджена за рахунок призначення антихолінергічних препаратів, що є конкурентними антагоністами ацетилхоліну. Найбільш відомим холінолітиком тривалої дії, що застосовується при бронхообструктивній патології, є тіотропій (Спірива). Цей препарат є високо селективним у відношенні М1- та особливо М3-рецепторів, а зі зв’язку з М2-рецепторами вивільнюється швидко, що забезпечує більшу ефективність та кращий профіль безпеки.
Отже, Спірива – це основна терапія ХОЗЛ, оскільки цей препарат впливає на зворотний компонент патогенезу ХОЗЛ, а при тяжко контрольованій БА це значне підсилення базисної терапії (ІКС/ТДБА).
Тіотропій у «квадраті» ХОЗЛ і на «щаблях» бронхіальної астми
Про місце тіотропію в сучасних міжнародних рекомендаціях з лікування ХОЗЛ та БА розповів завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб Вінницького національного медичного університету ім. М.І. Пирогова, доктор медичних наук, професор Юрій Михайлович Мостовой.
Доповідач нагадав, що у керівництві GOLD-2016 виділяють чотири клінічні групи пацієнтів з ХОЗЛ залежно від ризику загострень та вираженості симптомів, підходи до лікування яких відрізняються. Так, у якості терапії першої лінії показані:
– група А (низький ризик загострень та низький індекс симптомів) – бронхолітик короткої дії (М-холінолітик або β2-агоніст короткої дії) за потреби;
– група В (низький ризик загострень та високий індекс симптомів) – М-холінолітик тривалої дії (напр., тіотропій) або β2-агоніст тривалої дії (ТДБА);
– група С (високий ризик загострень та низький індекс симптомів) – М-холінолітик тривалої дії (напр., тіотропій) або комбінація ТДБА з інгаляційними кортикостероїдами (ІКС);
– група D (високий ризик загострень та високий індекс симптомів) – М-холінолітик тривалої дії (напр., тіотропій) або комбінація ТДБА/ІКС.
Отже, тіотропій рекомендований у якості терапії першої лінії пацієнтам трьох з чотирьох груп, що становлять переважну більшість популяції хворих на ХОЗЛ. Можна стверджувати, що саме цьому препарату належить ключова роль в сучасних схемах лікування ХОЗЛ.
На сьогодні Спірива має більше ніж десятирічну історію клінічного використання в лікуванні ХОЗЛ. За цей час було проведено близько 200 досліджень, які продемонстрували покращення функції легень, зниження вираженості симптоматики, поліпшення загального стану здоров’я, скорочення ризику загострень та госпіталізації, підвищення ефективності легеневої реабілітації й, нарешті, зменшення загальної смертності у пацієнтів з ХОЗЛ.
У разі недостатньої ефективності монотерапії пацієнтам з ХОЗЛ з високим ризиком (клінічні групи С і D) показана комбінація тіотропію з ТДБА чи ТДБА/ІКС. Як показують численні дослідження, поєднання тіотропію з ІКС/ТДБА (будесонід/формотерол, флютиказон/салметерол) значно підвищує рівень виживання при тривалій терапії ХОЗЛ в умовах реальної лікарської практики. Досить показовим є ретроспективне дослідження P.M. Short та співавт. (2012) з використанням бази даних Національної служби охорони здоров’я Шотландії. Дослідження продемонструвало, що використання тіотропію в комбінації з ТДБА/ІКС забезпечило зниження рівня смертності від усіх причин на 35%, частоти госпіталізацій – на 15%, застосування пероральних кортикостероїдів – на 29% порівняно з подвійною терапією ТДБА/ІКС. Саме комбінація тіотропію з ТДБА/ІКС призвела до того прогресу в лікуванні ХОЗЛ, який ми маємо на сьогоднішній день.
Давно відомо, що лікування ХОЗЛ найбільш ефективне на початкових стадіях захворювання. Але вчасна діагностика ХОЗЛ є значною проблемою не тільки для України, але й для усього світу. Згідно з даними, що були отримані професором Ю.М. Мостовим та його колегами, серед контингенту осіб, які вважали себе здоровими (n=525), опитування та результати спірометрії дозволили встановити діагноз ХОЗЛ у 8,6% випадків. Значно вищий показник поширеності ХОЗЛ (близько 25%) мав місце серед пацієнтів, що перебували в терапевтичних відділеннях зі встановленим діагнозом ішемічної хвороби серця та не мали супутніх хронічних захворювань органів дихання в анамнезі (n=94). Серед осіб (n=46) з вперше діагностованим ХОЗЛ, які раніше вважали себе здоровими, 19 (41,3%) пацієнтів було віднесено до групи А, 12 (26,1%) – до групи В, 13 (28,3%) – до групи С та 2 (4,3%) – до групи D.
Отже, у пацієнтів групи А захворювання діагностують досить рідко. Разом з тим саме пацієнти групи А внаслідок відсутності терапії та неухильного прогресування запалення згодом поповнюють ряди хворих з більш тяжким перебігом ХОЗЛ. І навіть якщо ХОЗЛ діагностовано на ранній стадії, згідно з сучасним алгоритмом пацієнтам групи А призначається переважно симптоматичне лікування (холінолітики чи β2-агоністи короткої дії), що не впливає на перебіг запального процесу та прогноз захворювання. У той же час слід зазначити, що запалення при ХОЗЛ має місце вже на ранніх стадіях. Так, J.C. Hogg та співавт. переконливо продемонстрували, що навіть у осіб з групи ризику захворювання на ХОЗЛ та пацієнтів з першою стадією хвороби відмічається інфільтрація дихальних шляхів запальними клітинами (нейтрофіли, макрофаги, еозинофіли), яка наростає зі збільшенням тяжкості захворювання. Тому сьогодні багато експертів вважають доцільним розпочинати лікування ХОЗЛ не з холінолітика чи β2-агоніста короткої дії, а з тіотропію через те, що цей препарат не тільки має бронхолітичну дію, але й здатен ефективно знижувати запальну реакцію при ХОЗЛ. Зокрема, на експериментальній моделі було показано, що тіотропій зменшує вираженість запального процесу у тварин з індукованим тютюновим димом запаленням дихальних шляхів (S. Kolahian et al., 2014).
Для своєчасного виявлення ХОЗЛ необхідне проведення скринінгу, зокрема серед осіб, вік яких перевищує 35 років, які мають чинники ризику (зазвичай куріння), а також один або більше з наведених симптомів: задишка при фізичному навантаженні, хронічний кашель, хронічне виділення мокротиння, часті «бронхіти» взимку, свистячі хрипи. Цим особам має бути проведена спірометрія.
На сьогодні покази до призначення тіотропія не обмежуються лише ХОЗЛ. Цей препарат за допомогою доставкового пристрою Респімат може з успіхом застосовуватись у пацієнтів з БА й включений в міжнародні рекомендації з лікування цього захворювання GINA-2016 (показаний пацієнтам з БА на кроці 4 та 5). З минулого року препарат Спірива Респімат має офіційно зареєстровані покази для використання при БА в Україні.
Чим було зумовлене бажання клініцистів включити тіотропій до схем лікування БА? Перш за все, незадовільними показниками контролю цього захворювання, незважаючи на досить широкий арсенал препаратів для його лікування. За даними M. Sadatsafavi та співавт. (2016), лише 24,8% пацієнтів з БА контролюють захворювання. В той же час у 40,4% хворих астма має частково контрольований, а у 34,8% пацієнтів – неконтрольований перебіг.
Причин неконтрольованої астми досить багато. Часто вони пов’язані з лікарем (неадекватне призначене лікування) чи недостатньо відповідальним відношенням пацієнта до свого здоров’я. Крім того, погіршувати перебіг та контроль БА може супутня патологія (риніт, риносинусит, гестроезофагальна рефлюксна хвороба, синдром обструктивного апное сну, ожиріння), неусунені тригери (пиловий кліщ, домашні тварини, фізичні вправи, ліки, пасивне куріння, нові алергени тощо), тип астми (аспіринова сенсибілізація, нейтрофільна активність, виражена резистентність до терапії). Саме у таких випадках традиційних препаратів для лікування БА виявляється замало для її контролю.
Наприклад, певні особливості патогенезу має БА у осіб з надлишковою вагою, що вимагає дещо інших підходів до лікування. Ожиріння призводить до розвитку гіперінсулінемії з підвищенням рівня інсуліну в цереброспінальній рідині шлуночків мозку, що чинить стимулюючий вплив на ядра блукаючого нерва з подальшою активацією М3-холінорецепторів дихальних шляхів та гіперреактивністю бронхів. Тому пацієнту з БА та надлишковою вагою доречно на 4-й та 5-й сходинках алгоритму лікування призначити холінолітик тривалої дії, тобто тіотропію бромід.
Тіотропій здатен покращити контроль БА в осіб з синдромом сонного апное й так званої нічної астми, оскільки напади задишки у цей час доби значною мірою зумовлені циркадним підвищенням тонусу холінергічної нервової системи та зменшенням активності М2-холінорецепторів, що на пресинаптичному рівні знижують вивільнення ацетилхоліну. Саме тому на нічний період між 24:00 та 8:00 припадає приблизно половина смертельних випадків та більшість епізодів зупинки дихання у хворих на БА.
Особливу групу становлять пацієнти з БА, що курять (25-35% від усіх хворих). Куріння у хворих на астму призводить до активації нейтрофільного запалення та зниження відповіді на ІКС. Тіотропій запобігає прозапальним ефектам тютюнового диму, тому його застосування є обґрунтованим у цієї категорії хворих.
Хронічні вірусні інфекції (наприклад гепатит С) також можуть обтяжувати перебіг БА. Вірус-специфічні CD8+ Т-лімфоцити здатні викликати холінергічну активацію при БА через дисфункцію рецептора М2. Отже, ще одним показанням до включення тіотропію у схему лікування БА є наявність супутньої хронічної вірусної інфекції.
Таким чином, у більшості пацієнтів з ХОЗЛ та при недостатньому контролі БА, що протікає з дисбалансом холінерічної регуляції, є всі підстави призначити холінолітик тривалої дії тіотропій.
Роль доставкових пристроїв у лікуванні БА та ХОЗЛ
Для досягнення контролю БА та ХОЗЛ має значення не тільки чим лікувати, але і як вводити препарати. Про еволюцію доставкових пристроїв та переваги інгалятора Респімат розповіла професор кафедри внутрішньої медицини 1 ДЗ «Дніпропетровська медична академія МОЗ України», доктор медичних наук Людмила Іванівна Конопкіна.
Вона зазначила, що історія вдихання різноманітних речовин в якості лікарських засобів сягає стародавніх цивілізацій. Найбільш відомою сумішшю, яку споконвіку використовували з цією метою, був ладан (суміш смол, мінералів та лікарських рослин). Єгипетські папіруси містять рецепти використання різноманітних парів, диму та ефірних масел при захворюваннях носу та горла. В своїй практиці вдихання парів різних речовин використовували Гіппократ та Гален.
Вперше термін «інгалятор» (від лат. inhalo – вдихати) застосував англійський терапевт Джон Мадж у 1778 році у своїй книзі «Радикальний та швидкий спосіб лікування застудного кашлю». Інгалятором він назвав власний винахід – перероблену олов’яну кружку з отвором для вдихання опіуму. Саме з цього моменту починається відлік історії інгаляторів як засобів для вдихання лікарських препаратів.
У середині ХІХ ст. Сель-Жирон (Франція) отримав патент на винахід першого портативного пристрою для розпилення лікарського засобу у вигляді аерозолю, в якому насос забезпечував подачу рідини з резервуара та її проходження через пульверизатор. У 1864 р. німецький лікар Зігель cтворив паровий інгалятор – перший тип інгалятора, забезпечення роботи якого не потребувало допомоги сторонніх осіб. У 1883 р. німецький інженер Карл Хайер після вдосконалення та усунення технічних недоліків існуючих на той час інгаляторів відкрив у місті Бад-Емс власний цех для їх виробництва. Перший електричний небулайзер був винайдений на початку 1930-х рр. 1956 рік ознаменувався розробкою першого кишенькового дозованого аерозольного інгалятора, 1964 рік – появою ультразвукового небулайзера, а 1971 рік – кишенькового порошкового інгалятора.
Інгаляційний спосіб введення лікарського засобу має низку переваг: діюча речовина доставляється безпосередньо в дихальні шляхи, створюючи місцево високі концентрації при застосуванні більш низьких доз препарату; клінічний ефект розвивається значно швидше, а також виключається ефект «first pass» (першого проходження) та зниження активності препарату в печінці; мінімізується ризик системних побічних ефектів; відсутні реакції з боку шлунково-кишкового тракту; мінімізується взаємодія лікарських засобів. Для забезпечення такого шляху введення сьогодні використовують низку пристроїв.
Небулайзери дають змогу формувати аерозолі з оптимальним розміром частинок препарату, що глибоко проникають в дихальні шляхи, проте деякі з них досить габаритні, а компресорні небулайзери ще й можуть створювати шум при роботі.
Дозовані аерозольні інгалятори компактні, потребують мало часу для проведення інгаляції. Однак при їх використанні зазвичай виникають проблеми, пов’язані з відсутністю координації вдиху та активацією інгалятора. Так, за даними низки авторів, оптимальну техніку інгаляції демонструють лише близько 20% дорослих пацієнтів. Більшість хворих роблять передчасний вдих, внаслідок чого більшість препарату депонується у ротоглотці. Та навіть при адекватному їх застосуванні у легені потрапляє лише 10-15% номінальної дози.
Це послужило поштовхом для подальшого вдосконалення доставкових пристроїв. Були розроблені аерозольні та сухопорошкові інгалятори, що активуються вдихом. Відсутність необхідності координації вдиху та активації інгалятора є суттєвим досягненням, проте і їм властиві певні недоліки. Так, для інгаляції кожної дози препарату необхідно виконати два вдихи і при цьому забороняється робити видих в інгалятор. Необхідно одразу зробити потужний вдих, а не поступово нарощувати його глибину, що не завжди вдається виконати, особливо при вираженій бронхообструкції. Тому існує ризик отримання недостатньої дози препарату у випадку загострення БА чи ХОЗЛ.
Для того щоб підвищити ефективність доставки лікарського засобу у нижні дихальні шляхи, був розроблений інноваційний доставковий пристрій Респімат. Він працює за рахунок механічної енергії, що генерується стисненою пружиною (отже, не потребує джерел живлення) та не містить пропеленту. Розчин для інгаляції міститься в картриджі (4,0 мл), який з’єднується через капілярну трубку з моноблоком. При активації пристрою з дозуючої камери виділяється точний об’єм рідини (14,9 мкл), що перетворюється на унікальну аерозольну хмарку при зіткненні струменів з двох випускних сопел. 75% аерозольних часток мають оптимальний аеродинамічний розмір – від 1 до 5 мкм, що дозволяє досягти високого ступеня легеневої депозиції препарату (51,6%). Ще однією передумовою високої легеневої депозиції є те, що Респімат забезпечує низьку швидкість (0,8 м/с) та тривале (протягом 1,5 с) вивільнення аерозолю.
Позитивні властивості Респімата дозволяють оптимізувати терапію тіотропієм і в кінцевому підсумку поліпшити якість надання медичної допомоги хворим на ХОЗЛ та БА.
Підготував В’ячеслав Килимчук