29 травня, 2016
Гипертонический солевой раствор для лечения бронхиолита у детей младшего возраста: критический обзор литературы
Бронхиолит, представляющий собой инфекционное заболевание нижних дыхательных путей, является ведущей причиной госпитализации детей младшего возраста и связан с существенными экономическими издержками. Возможности его лечения ограничены. В ряде клинических исследований была изучена эффективность ингаляций гипертонического солевого раствора (ГСР) при данной патологии, а в 2014 г. Американская академия педиатрии (AAP) выпустила обновленное клиническое руководство по диагностике и лечению бронхиолита, в которое были включены новые рекомендации по использованию ГСР. В настоящей статье рассматриваются подходы к лечению бронхиолита с акцентом на применении ГСР.
Определение и патофизиология
В широком смысле бронхиолит является воспалением бронхиол. В рекомендациях AAP (S.L. Ralston et al., 2014) он определяется как состояние, характеризующееся одышкой и синдромом затрудненного свистящего дыхания с удлиненным выдохом (wheezing) у детей до 2 лет с продромом в виде ОРВИ. В течение первых двух лет жизни бронхиолит переносят более чем треть детей (K. Hasegawa et al., 2013). Каждый десятый ребенок с этим заболеванием госпитализируется. Ежегодно в США в стационар попадают около 100 тыс. детей с бронхиолитом, что, по оценкам экспертов, обходится в 1,73 млрд долларов.
К факторам риска, увеличивающим смертность при бронхиолите, относятся недоношенность, наличие сердечно-легочной патологии и иммунодефицитные состояния.
Наиболее распространенными возбудителями бронхиолита являются респираторный синцитиальный вирус (РСВ; 60-75% случаев), вирусы гриппа, парагриппа, метапневмовирус человека и риновирус.
Клиническими проявлениями бронхиолита могут быть насморк, кашель, свистящее дыхание, тахипноэ, хрипы, расширение ноздрей, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания, втяжение над- и подключичных ямок и межреберных промежутков.
Диагностика бронхиолита основывается на клинических симптомах и признаках, анамнезе и физикальных данных. Получившая недавно распространение полимеразная цепная реакция (ПЦР) позволяет в ранние сроки подтверждать вирусную природу возбудителя. В руководстве AAP не рекомендуется выполнять рентгенологическое исследование ввиду его низкой информативности при этом заболевании.
Для понимания клинических проявлений и проведения адекватных лечебных мероприятий важно понимать патофизиологические закономерности процесса. Вирусная инфекция начинается в верхних дыхательных путях и в течение нескольких дней достигает бронхиол, где развивается острое воспаление с отеком и некрозом бронхиолярного эпителия и увеличением продукции слизи. Слизистые пробки вызывают частичную или полную обструкцию дыхательных путей, препятствуя потоку воздуха. Увеличение абсорбции натрия и обезвоживание поверхности слизистой бронхиол приводит к нарушению мукоцилиарного клиренса. Бронхообструкция может вести к развитию ателектазов, что, в свою очередь, ухудшает внешнее дыхание.
В эпидемиологических исследованиях установлено, что инфекционный бронхиолит характеризуется высокой частотой осложнений. В то же время смертность от него невелика.
Лечение
Несмотря на использование рибавирина в лечении бронхиолита, его эффективность у детей без сопутствующей патологии следует признать невысокой. Остальные лечебные мероприятия направлены в основном на устранение симптомов заболевания. Арсенал применяемых лекарственных средств включает кислородную терапию, бета‑2-адреномиметики (сальбутамол и левалбутерол), адреналин, кортикостероиды, антибиотики и (с недавнего времени) ГСР.
Оксигенотерапия обеспечивает поступление кислорода к легким и оказывает прямое бронходилатирующее действие. В руководстве AAP рекомендуется назначать кислород при сатурации крови менее 90% с целью недопущения гипоксемии.
Бета‑2-агонисты короткого действия (сальбутамол и левалбутерол) расширяют бронхиолы, улучшая функцию внешнего дыхания. Выяснению эффективности бронходилататоров посвящено множество метаанализов и обзоров литературы. В многочисленных исследованиях показано, что хотя бронходилататоры уменьшают выраженность клинических проявлений, их эффект временный, они не влияют на разрешение воспалительного процесса, равно как и на необходимость госпитализации и продолжительность лечения. Кроме того, применение этих средств неизменно связано с развитием побочных эффектов, таких как тахикардия и тремор. Руководство AAP 2014 г. больше не рекомендует применять сальбутамол и левалбутерол (даже в качестве пробы) у детей с бронхиолитом без аллергического компонента ввиду временного характера возможного улучшения, а также их неэффективности с точки зрения улучшения течения и исхода заболевания. В этом состоит важное отличие от прежних рекомендаций AAP, опубликованных в 2006 г.
Рацемический адреналин, взаимодействуя с альфа- и бета-адренорецепторами, помогает уменьшить отек слизистой оболочки и бронхообструкцию. Однако его эффекты также кратковременны и, как показывают исследования, его применение также не приводит к укорочению длительности госпитализации. Тем не менее, поскольку под его влиянием возможно улучшение в случае тяжелого течения бронхиолита, руководством AAP (2014) он рекомендуется в качестве средства неотложной помощи в условиях стационара.
Использование кортикостероидов при бронхиолите также встречает много возражений. В недавнем обзоре Кокрановского сообщества (R.M. Fernandes et al., 2013) указывается, что их применение не ассоциировано со значимым улучшением клинического состояния и сокращением частоты и длительности госпитализаций. Это согласуется с позицией AAP, не рекомендующей кортикостероиды при бронхиолите.
Также в руководстве AAP‑2014 не рекомендуется применение антимикробных препаратов, за исключением случаев сопутствующей бактериальной инфекции или подозрения на нее.
Ввиду скудности доступных лечебных мероприятий, в последних публикациях делается акцент на новых возможностях в лечении бронхиолита. К ним в первую очередь относится применение гипертонического солевого раствора, способного ускорять выздоровление благодаря улучшению мукоцилиарного клиренса. Под влиянием осмотических сил при его применении происходит поступление воды из слизистой оболочки бронхиол в бронхиальную слизь, благодаря чему уменьшается отек слизистой и подслизистой оболочек и снижается вязкость секрета. Это способствует скорейшему выведению мокроты из дыхательных путей и восстановлению слоя поверхностной жидкости дыхательных путей. В последней версии рекомендаций AAP поддерживается применение ГСР с помощью небулайзеров у детей с бронхиолитом в условиях стационара, за исключением отделений неотложной помощи. Однако следует подчеркнуть, что данная рекомендация не учитывает результаты последних исследований, в которых применение ГСР давало положительный эффект как в педиатрических отделениях, так и в отделениях неотложной помощи.
В данной статье представлен обзор современной литературы по этому вопросу и доказательства, еще не учтенные в рекомендациях AAP по лечению бронхиолита.
Обзор литературы
Авторы рассматривали только англоязычные публикации в базе PubMed/Medline, посвященные применению ГСР у детей с бронхиолитом.
В 22 включенных в анализ исследованиях было задействовано 2682 ребенка. В этих исследованиях использовались различные концентрации солевого раствора (от 3 до 7%) и различные его объемы (от 2 до 7 мл на одну ингаляцию). Частота ингаляций варьировала от 2-3 раз на курс лечения до 3-6 раз в день, часто вплоть до выписки из стационара.
По данным 5 исследований, проведенных с участием как госпитализированных, так и амбулаторных пациентов, было выявлено, что ГСР более эффективен в уменьшении тяжести симптомов бронхиолита по сравнению с изотоническим солевым раствором (ИСР), что согласуется с данными проведенного ранее обзора Zhang и соавт. (2013). В условиях отделений неотложной помощи уменьшение тяжести состояния при бронхиолите обеспечивали как ИСР, так и ГСР. В свете этих данных заключение ААР о неэффективности ГСР в условиях отделений неотложной помощи вызывает недоумение.
В пяти исследованиях отмечено, что длительность госпитализации была меньше для пациентов, получавших ГСР, нежели для тех, кто получал ИСР. Это согласуется с данными Zhang и соавт. (2013), показавшими сокращение пребывания в стационаре в среднем на 1,15 дня (22,7%) при применении ГСР. В семи дополнительных исследованиях, не включенных в обзор Zhang и соавт. (2013), не наблюдалось различий по длительности госпитализации между группами ГСР и ИСР. Это может указывать на благоприятный эффект как ГСР, так и ИСР, поскольку сравнения с пациентами, не получавшими вообще никаких ингаляций солевых растворов, не проводилось. В рекомендациях AAP оговаривается, что применение ГСР оправдано в тех случаях, когда ожидаемая длительность госпитализации составляет ≥72 ч, но этот критерий достаточно трудно определить на практике.
Zhang и соавт. (2013) говорят о незначимом снижении частоты госпитализаций при применении ГСР. Однако следует указать, что этот показатель не был первичной конечной точкой ни в одном из четырех исследований, проанализированных данными авторами, а значит, они не обладали достаточной статистической мощностью для обнаружения статистически значимых отличий по нему. Со времени публикации систематического обзора Zhang и соавт. появились новые исследования в условиях отделений неотложной помощи, в которых частота госпитализации являлась первичной конечной точкой эффективности. В крупном исследовании Wu и соавт. (2014) снижение частоты госпитализаций составляло примерно 50%. Однако, хотя эта разница была статистически значимой, число включенных пациентов не удовлетворяло критериям статистической мощности. Таким образом, для установления влияния ГСР на частоту госпитализаций при бронхиолите требуются дополнительные исследования.
В двух исследованиях (K. Al-Ansari et al., 2010; J. Teiunissen et al., 2014) сравнивались ГСР разных концентраций. Teunissen и соавт. (2014) в статистически корректном исследовании не увидели различий между 3 и 6% ГСР. Таким образом, вопрос о преимуществе более высоких концентраций ГСР пока остается без ответа.
Отдельного рассмотрения заслуживает применение во многих исследованиях ИСР. Исходя из теоретических рассуждений о механизме действия ГСР при бронхообструкции, следует предположить, что ИСР также может оказывать благоприятный эффект на течение бронхиолита. Поэтому использование в качестве активного препарата сравнения ИСР затрудняет выявление преимуществ ГСР. Проблема может быть решена при использовании в качестве плацебо нераздражающих ингалируемых веществ. В этом случае будет возможно четко разграничить эффекты ГСР и ИСР.
Исследования, рассмотренные в данной статье, так же как обзор Zhang и соавт. (2013) и рекомендации ААР (2014), подтверждают хорошую переносимость ГСР. Одновременного назначения бронходилататоров для снижения частоты возможных побочных эффектов при применении ГСР не требуется.
Выводы
Авторы данного обзора согласны с рекомендациями ААР относительно применения при бронхиолите ГСР с помощью небулайзера для уменьшения тяжести симптомов и сроков пребывания в стационаре у детей с ожидаемой длительностью госпитализации более 72 ч. Авторы также отмечают, что с учетом результатов последних исследований, показавших сокращение частоты госпитализаций при применении ГСР, этот метод оправдан и в условиях отделений неотложной помощи. Учитывая безопасность данного метода и дефицит других эффективных средств для лечения этого состояния, рекомендуется регулярное применение ГСР у детей с бронхиолитом в условиях любого отделения, где имеется возможность использовать небулайзер.
Статья печатается в сокращении.
Список литературы находится в редакции.
Перевод с англ. Федора Добровольского
J Pediatr Pharmacol Ther 2016; 21(1): 7-26