Неалкогольна жирова хвороба печінки: лікування, засноване на патогенезі

26.12.2020

Стаття у форматі PDF

Поширеність неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП) досягає 20-40% в усьому світі. Саме НАЖХП посідає одну з провідних позицій серед хронічних захворювань печінки, є частою причиною її трансплантації і нерідко призводить до гепатоцелюлярної карциноми. Згідно із сучасними уявленнями НАЖХП позиціонується як незалежний фактор ризику і прогресування серцево-судинних захворювань (ССЗ). У ході чергового засідання науково-освітнього проекту «Школа ендокринолога», яке відбулося 23-25 квітня у форматі онлайн, керівниця гастроентерологічного центру Універсальної клініки «Оберіг», доктор медичних наук, професор Галина Анатоліївна Соловйова у своєму виступі розповіла, як вирішується в країні проблема захворюваності на НАЖХП, надавши сучасні протоколи діагностики та лікування цієї когорти пацієнтів для своєчасного виявлення патології та запобігання фатальним наслідкам.

– Більшість пацієнтів із НАЖХП рідко звертаються за медичною допомогою своєчасно, унаслідок чого в них розвивається весь каскад ускладнень, насамперед із боку серцево-судинної системи. Встановлено, що ССЗ – ​­головна причина смерті пацієнтів із НАЖХП, причому значущим фактором ризику є атерогенна дисліпідемія, яка зазначається у 20-80% хворих. Це дуже високі показники, оскільки щорічно в Україні понад 500 тис осіб помирає від ССЗ.

Пацієнти з НАЖХП мають декілька факторів ризику для кардіоваскулярних хвороб (КВХ), це діабет, гіпертензія, дісліпідемія, хронічна хвороба нирок, ожиріння. Саме в пацієнтів із НАЖХП спостерігаються ендотеліальна дисфункція і підвищена здатність до кальцифікаціі атеросклеротичних бляшок, міокардіальна інсулінорезистентність (ІР) і діастолічна дисфункція міокарда, різні аритмії. Саме ця категорія хворих схильна до ризику кардіоваскулярної смерті, тому правильно обраний алгоритм ведення та профілактики вкрай важливий, і він проводиться відповідно до загальних рекомендацій щодо ведення пацієнтів із ССЗ, але з деякими відмінностями за наявності НАЖХП, про що дуже важливо пам’ятати. Зокрема, статини мають призначатися з обережністю в декомпенсованій стадії цирозу, а для лікування портальної і артеріальної гіпертензії треба використовувати неселективні бета-блокатори. Крім цього, рекомендується уникати хірургічного лікування ожиріння у пацієнтів із цирозом, украй важливою також є терапія цукрового діабету (ЦД) у хворих на НАЖХП.

НАЖХП – ​це системне захворювання, що характеризується не тільки ураженням серцево-судинної системи і нирок, а й розвитком ЦД. При цьому показано, що супутня НАЖХП достовірно збільшує ризик ускладнень, якщо порівняти з наявністю лише ЦД 2 типу. Пацієнти з хронічними захворюваннями печінки і супутнім ЦД демонструють вищі показники смертності – ​загальної та від серцево-­судинної патології, а також смертності від непечінкової онкології. У хворих на ЦД 2 типу та НАЖХП зазначається флюктуючий рівень глюкози з розвитком рефрактерного асциту, незалежно від тяжкості дисфункції печінки. Вони більш схильні до бактеріальних інфекцій, передусім до розвитку спонтанного бактеріального перитоніту, а також до інфекцій нирок і пневмонії. Недостатнє виділення глюкози печінкою в умовах відносної адреналової недостатності (що часто спостерігається в пацієнтів із цирозом і септичним шоком) може призвести до розвитку тяжкої гіпоглікемії. Тому самим простим і ефективним методом лікування пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки і ЦД 2 типу при флюктуючому рівні глюкози є введення інсуліну.

Таким чином, з огляду на все вищесказане, можна зробити такі висновки:

  • Пацієнти з цирозом і ЦД 2 типу мають підвищений ризик розвитку ССЗ і смерті від непечінкової патології проти хворих на ЦД 2 типу, але без НАЖХП.
  • Пацієнти з ЦД мають підвищений ризик зараження різними бактеріальними інфекціями, зокрема розвитку бактеріального перитоніту і септицемії.
  • У стані відновлення після перенесеної інфекції покращується чутливість до інсуліну, що може потребувати зниження дози.
  • При виборі цукрознижувального препарату в пацієнтів із діабетом і цирозом важливо формально оцінити рівень печінкової дисфункції (критерії Чайлд-Пью).
  • Використання інсуліну часто найпростіший і безпечний спосіб управління коливаннями концентрації глюкози у хворих на ЦД і цироз, які потребують госпіталізації.

Сучасна концепція – ​НАЖХП як складова метаболічного синдрому

Основні метаболічні розлади, які призводять до НАЖХП:

  • Патологічне ожиріння (індекс маси тіла >30 кг/м2), яке в 95-100% випадків асоційоване з розвитком стеатозу і в 20-47% – із неалкогольним стеатогепатитом (НАСГ).
  • ЦД 2 типу або порушення толерантності до глюкози в 75% випадків поєднуються з НАЖХП.
  • Гіперліпідемія, особливо гіпертри­гліцерідемія виявляється у 20-80% хворих на НАСГ.

В основі розвитку НАЖХП лежить феномен ІР, який має генетичну основу, тісно пов’язану з факторами зовнішнього середовища – ​гіподинамією і висококалорійним харчуванням. При цьому варто розуміти, що адипоцит – ​це не пасивний накопичувач тригліцеридів, а клітина, що продукує велику кількість сигнальних молекул. У результаті зменшення надходження глюкози в клітини на тлі ІР відбувається ліполіз жирової тканини зі збільшенням концентрації вільних жирних кислот (ЖК) у крові та зниженням ­бета-окислення ЖК у печінці.

Стеатогепатоз і жирова інфільтрація печінки – ​перший удар

Причинами зайвого накопичення жиру в печінці можуть бути: надмірне надходження ЖК у печінку, порушення їх окислення в мітохондріях, посилене виробництво ЖК і тригліцеридів у печінці і зниження виведення з печінки ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), що зрештою спричиняє розвиток жирової інфільтрації печінки. Надалі метаболізм ЖК протікає двома шляхами. Частина з них естерифікується і бере подальшу участь у синтезі тригліцеридів з їх включенням до складу ЛПДНЩ. Решта ЖК надходить у мітохондрії, де беруть участь у циклі Кребса з утворенням аденозинтрифосфату (АТФ). Але в разі роз’єднання процесів окислення і фосфорилювання в мітохондріях формуються не молекули АТФ, а вільні форми кисню – ​вільні радикали, які призводять до вироблення прозапальних цитокінів із запальним ураженням печінки (гепатит) і подальшим розвитком фіброзу. Якщо раніше вважалося, що роз’єднання окислення і фосфорилювання є результатом тільки дії ЖК, то сьогодні розглядається мультифакторіальна теорія, де важливу роль також відіграють вільні ЖК, ІР, генетична схільність, залізо, мікробіота кишечнику. Отже, НАЖХП, крім коморбідности, може стати самостійною причиною запалення, цирозу і гепатоцелюлярної карциноми (ГЦК) з усіма подальшими клінічними наслідками.

Але основний фактор визначення пацієнтів групи ризику, в яких можуть розвинутися тяжкі форми захворювання, – ​метаболічний синдром (МС). Уже під час огляду хворих із морбідним ожирінням можна визначити ризик на підставі таких факторів, як артеріальна гіпертензія, ЦД, наявність апное під час сну, рівні аланінтранс­амінази і аспартаттранс­амінази. Згідно з консенсусом EASL-EASD-EASO всі пацієнти – ​з ІР 
і/або метаболічними факторами ризику мають пройти скринінг на предмет НАЖХП для виявлення накопичення надмірного жиру в печінці. Також усім хворим на стеатогепатоз необхідно провести скринінг на наявність МС незалежно від рівня печінкових ферментів. А в усіх осіб із підвищеними печінковими ферментами має бути виключена НАЖХП, оскільки це основна причина підвищення рівня ферментів (А1). У пацієнтів із груп високого ризику (вік старше 50 років, ЦД 2 типу, наявність МС) рекомендований пошук неалкогольного стеатогепатиту (НАСГ) із фіброзом та її стадіювання, оскільки саме фіброз печінки є основним прогностичним фактором смертності пацієнтів із НАЖБП (70% випадків).

Можливості стадіювання НАЖХП

Доступні два різних, але компліментарних неінвазивних підходи: біологічний – ​із застосуванням клінічних шкал і лабораторних методів, а також фізичний – ​за допомогою УЗД або МРТ-візуалізуючих методик. Є велика кількість клінічних шкал, але найчастіше використовуються дві з них: NAFLD fibrosis score і FIB‑4 завдяки їхній доведеній високій негативній прогностичній цінності. Розроблені спеціальні програми для смартфонів, які допоможуть просто і швидко розрахувати ступінь ризику. У разі його низьких значень пацієнт ­отримує рекомендації щодо модифікації способу життя. Високий ризик потребує направлення пацієнта на еластографію і, за необхідності, – ­​біопсію. Транзієнтна еластографія, яка проводилася раніше за допомогою апарату FibroScan, дає можливість визначити не тільки еластичність печінки, а й контрольований параметр ультразвукового затухання (САР), що характеризує ступінь стеатозу. Сьогодні частіше використовують більш сучасні методики УЗД, зокрема УЗД еластографії зсувної хвилі (SWE) і акустичну візуалізуючу force-імпульсну візуалізацію (ARFI). У наукових цілях часто застосовують МР-еластографію. ­Відповідно до клінічних рекомендацій Американської асоціації з вивчення хвороб печінки (American аssociation for the study of liver diseases – ​AASLD) (2017) транзієнтна еластографія або МР-еластографія є клінічно важливими інструментами для оцінки ­вираженості фіброзу у хворих на НАЖХП.

Терапевтичні підходи у веденні пацієнтів із НАЖХП

Краєвугольним каменем ведення таких пацієнтів на етапі простого стеатозу є модифікація способу життя з включенням фізичних навантажень і зниженням калорійності страв. За наявності НАСГ приєднується відповідна фармакотерапія, ​баріатрична хірургія та лікування ускладнень при ГЦК. ­Рекомендованою дієтою є середземно­морська, в основі якої лежить уживання великої кількості овочів, бобових, оливкової олії, риби. Необхідна обов’язкова корекція супутніх захворювань: ЦД, артеріальної гіпертензії, гіперліпідемії.

Необхідно зазначити, що метформін не рекомендований для лікування НАСГ у дорослих пацієнтів! Призначається тільки піоглітазон, який покращує гістологію печінки в пацієнтів із доведеним НАСГ, як із ЦД 2 типу, так і без нього, але в пацієнтів із гістологічно доведеним гепатитом. Також консенсусом рекомендований вітамін Е (α-токоферол), який призначається в дозі 800 МО/день для покращення гістології печінки у хворих із доведеним стеатогепатитом без ЦД. Але поки не будуть отримані подальші результати ефективності, вітамін Е не рекомендований для лікування НАСГ у пацієнтів із діабетом, НАЖХП без біо­псії печінки, НАСГ-цирозом або криптогенним цирозом. Але, зважаючи на те що біопсія печінки при НАЖХП проводиться рідко, застосування вітаміну Е обмежено. При високому ступені ожиріння може бути призначена баріатрична хірургія.

На даному етапі ініційовані численні клінічні дослідження з лікування НАЖХП із застосуванням препаратів, які зупиняють розвиток стеатогепатиту, і особливо фіброзу, повертаючи його назад на 1-2 ступінь. До таких належать препарати, здатні впливати на ядерні рецептори, наприклад активатори рецепторів проліферації пероксисом. Однак сьогодні тільки 4 препарати досягли ІІІ фази клінічних досліджень: селонсертіб, обетіхолєва кислота, елафібранор, ценікрівірок. Ще 55 препаратів перебувають у стадії клінічних випробувань, і поки що жоден із них не допущений до етапу продажу. Проте є інші препарати з великою доказовою базою для лікування пацієнтів із НАЖХП з внутрішньопечінковим холестазом, зокрема адеметіонін (препарат Гептрал® виробництва компанії Abbott). Його ефективність вивчалася в ході численних (понад 200) клінічних досліджень, результати яких опубліковано в більш як 9800 роботах.

Адеметіо­нін задіяний у 85% реакцій метилування в організмі. Це синтезований аналог ендогенної амінокислоти, яка в основному споживається печінкою і головним мозком. Доведено, що зменшення ендогенного адеметіоніну характерно для всіх хронічних захворювань печінки. Своєю чергою, екзогенний адеметіонін здатний компенсувати дефіцит і перетворюватися в активні метаболіти, що було показано на ­гістологічних моделях.

Можливі механізми дії адеметіоніну при НАЖХП

  • Підвищення рівня важливого антиоксиданту – ​глутатіону.
  • Участь у біохімічних реакціях, що призводять до елімінації тригліцеридів.
  • Супресія фактору некрозу пухлини-α.
  • Інгібування апоптозу.
  • Підвищення експресії фарнезоідних Х-­рецепторів.

Більшістю зарубіжних авторів ­адеметіонін рекомендується у тому числі й для лікування підвищеної втоми, яка є найчастішим симптомом захворювань печінки (70%), оскільки зниження рівня адеметіоніну порушує реакції метилювання в головному мозку, а відповідно, і передачу нервових імпульсів. 

Гептрал® має подвійний фокус дії завдяки синтезу фосфатидилхоліну, глутатіону і таурину, які не тільки відновлюють структуру мембран гепатоцитів, а й надають антиоксидантну і дезінтоксикаційну дії на печінку та головний мозок, сприяють виведенню токсичних жовчних кислот, а також беруть участь у синтезі нейромедіаторів. Виражений вплив препарату на рівень печінкових проб і симптоми патологічної втоми вже із 7-го дня лікування було доведено в метааналізах за участю великої кількості пацієнтів. Наявність ін’єкційної і таблетованої форм препарату дає можливість призначити ступінчасту терапію 500-1000 мг/добу внутрішньом’язово або внутрішньовенно крапельно з переходом на таблетовану форму в дозі 500 мг по 2-3 таблетки на добу протягом 2 місяців. Така терапія забезпечує більш швидкий результат і високий комплаєнс.

Після закінчення виступу професор Г.А.­ ­Соловйова відповіла на численні питання учасників засідання, які стосувалися багатьох аспектів лікування НАЖХП. Це ще раз доводить актуальність цієї проблеми і те, наскільки важливо для лікаря мати у своєму арсеналі препарати, здатні допомогти пацієнтам із хронічною патологією печінки з внутрішньопечінковим холестазом. Безсумнівно, одним із таких препаратів є ­Гептрал® – ​лікарський засіб із високою доведеною ефективністю і оптимальным профілем безпеки.


Довідка ЗУ

Молекула адеметіоніну надзвичайно чутлива до деяких факторів довкілля, тому відсутність ретельного контролю над виробництвом може негативно позначитися на безпеці та ефективності препарату. 

Це означає, що вибір виробника має бути заснований на стандартах якості фармацевтичної компанії, де продукція виготовляється та контролюється за стандартами якості, відповідними до її призначення, а також до вимог реєстраційного досьє, протоколу клінічних досліджень та специфікації на цю продукцію. 


Підготувала Ірина Чумак

Тематичний номер «Діабетологія, Тиреоїдологія, Метаболічні розлади» № 3 (51) 2020 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Ендокринологія

26.02.2021 Ендокринологія Метаболічний синдром у міждисциплінарному аспекті: нові погляди на стару проблему

Наприкінці минулого року відбулася науково-практична онлайн-конференція з міжнародною участю «Метаболічний синдром у міждисциплінарному аспекті: нові погляди на стару проблему». Свою думку щодо проблем метаболічного синдрому (МС) та ожиріння представили провідні фахівці різних спеціальностей, яким доводиться мати справу з такими пацієнтами....

26.02.2021 Ендокринологія Автоімунний тиреоїдит у практиці сімейного лікаря: поради ендокринолога

За останні 20 років поширеність патології щитоподібної залози (ЩЗ) в Україні зросла більш ніж у 2,5 раза. Як свідчить офіційна статистика, під спостереженням ендокринологів перебувають 4,7 млн пацієнтів, які страждають на захворювання ЩЗ. Однак експерти вважають, що ці дані не є об’єктивними через гіподіагностику (Вернигородський В.С.). Водночас у лікарів первинної ланки чимало питань щодо раннього виявлення та лікування гіпо- й гіпертиреозу, автоімунного тиреоїдиту (АІТ), ведення вагітності за наявності патології ЩЗ, необхідності терапії в разі субклінічних порушень тиреоїдної функції....

25.02.2021 Ендокринологія Антиоксидантний захист щитоподібної залози – запорука здоров’я всього тіла

Щитоподібна залоза (ЩЗ) – унікальний ендокринний орган, який впливає на кожну клітину організму. Тиреоїдні гормони підтримують нормальну роботу травної, кардіоваскулярної, нервової, кістково-м’язової, репродуктивної та імунної систем, а в разі зміни рівнів можуть порушувати їх функціонування [1-5]. Особливістю ЩЗ є найвищий серед усіх внутрішніх органів уміст йоду та селену [6], а також високий рівень фізіологічних окислювальних реакцій і водночас висока сприйнятливість до окислювального пошкодження [7]. Зниження рівнів антиоксидантів й окислювальний стрес, які погіршуються за дефіциту селену, можуть пошкоджувати тканину ЩЗ із подальшою появою клінічного гіпер- або гіпотиреозу, розвитком супутніх захворювань і погіршенням якості життя [8-11]....

25.02.2021 Ендокринологія Тіоктова кислота при цукровому діабеті: лікування полінейропатії та не тільки

Сучасні можливості патогенетичного лікування діабетичної полінейропатії (ДПН) досить обмежені: препарати з адекватною доказовою базою, без перебільшень, можна перерахувати на пальцях однієї руки. Серед них безумовним лідером є тіоктова кислота, котра має солідне патофізіологічне обґрунтування та потужну доказову базу ефективності й безпеки. Ба більше, тіоктова кислота чинить низку корисних додаткових ефектів, тому заслуговує на максимально широке застосування при цукровому діабеті (ЦД). ...