Місце спіраміцину в лікуванні інфекцій дихальних шляхів: що ми пам’ятаємо, а що – забули?

Статья в формате PDF.

Вчитися – все одно що плисти проти течії:
зупинився на хвилину – і тебе віднесло назад.
Китайське прислів’я

Історії відомо не дуже багато прикладів препаратів-довгожителів. Як правило, у процесі практичного застосування ліків виявляються нові (не завжди безпечні) ефекти або на зміну їм приходять засобианалоги із удосконаленими характеристиками. Спіраміцин – один із антибіотиків, які не тільки витримали випробування часом, але й зберегли високу актуальність у лікуванні респіраторних інфекцій бактеріальної етіології.

«Спіраміцин заслуговує того, щоб про нього говорили», – ​підкреслила доцент кафедри фтизіатрії та пульмонології Національної медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ), кандидат медичних наук Людмила Володимирівна Юдіна в рамках майстер-класу для профільних спеціалістів та лікарів первинної ланки, що відбувся 20 січня в м. Києві. Дійсно, препарат із більш ніж піввіковою історією має всі підстави пишатися власними досягненнями: накопичений значний досвід практичного застосування зазначеного макроліда в лікуванні бактеріальних інфекцій верхніх та нижніх дихальних шляхів (гострого бронхіту, пневмонії, загострень бронхіальної астми та ін.). У період спалаху так званого каліфорнійського грипу, викликаного штамом вірусу А/H1N1, у 2009 р. спіраміцин з успіхом використовувався клініцистами для купірування ускладнень захворювання. За словами спеціалістів, сьогодні цей антибіотик переживає період відродження.
Крім неодноразово доведених ефективності та безпеки, до його переваг відносять високу активність щодо респіраторних патогенів, що особливо важливо в нинішніх умовах прогресуючого підвищення анти­біотикорезистентності збудників, яку експерти описують як «антибактеріальна криза».
Доповідач детально зупинилася на перевагах та особливостях як класу макролідів у цілому, так і спіраміцину зокрема.
– На жаль, передумови до виникнення штамів бактерій, стійких до лікування антибіотиками, створюють не тільки біологічні фактори, а й причини, асоційовані з нераціональним їх застосуванням. Що пацієнти знають про антибіотики? Певне уявлення про рівень поінформованості про проблему середньостатистичної людини можна скласти, вивчивши результати опитування, виконаного S.D. Boyd у 2008 р.: 45% пацієнтів стверджували, що антибактеріальні засоби впливають на віруси; 13% вважали їх більш ефективними, ніж аспірин; 53% повідомили, що використовують антибіотики при застуді, а 24% – ​при діареї; лише 46% опитаних знали, що вплив препаратів цього класу обмежується впливом на бактерії. При цьому згідно з оцінками американських експертів більше половини випадків застосування антибіотиків були нераціональними або здійснювалися без рекомендації лікаря. Слід зазначити, що для розуміння ситуації щодо самолікування антибактеріальними засобами в Україні не обов’язково апелювати до зарубіжних даних: часті випадки, коли своєю «експертною» думкою з приводу того, коли і який антибіотик краще призначити, зі мною діляться водії таксі, консультанти в магазинах і т. п.
Відкриття антибіотиків стало, без сумніву, одним із найяскравіших світових досягнень ХХ століття. Однак поступово результативність нашої зброї проти бактерій почала знижуватися, що зумовило початок «гонки озброєнь», яка не припиняється й досі, щодо розробки нових класів антибактеріальних молекул. У 1952 р. був створений еритроміцин, проте широке застосування препарату при гострих респіраторних вірусних інфекціях дискредитувало його терапевтичні ефекти і, звичайно ж, негативно вплинуло на показники стійкості. 1955 р. ознаменувався появою спіраміцину, а 1970-1980 рр. – ​синтезом нових макролідів.
Макроліди відрізняються за походженням та хімічною будовою, їх умовна класифікація представлена в таблиці.
У зв’язку зі збільшенням частоти інфекцій, викликаних атиповими патогенами, і підвищенням стійкос­ті збудників (у тому числі Streptococcus pneumoniae) до β-лактамів у 1990-х рр. інтерес клініцистів до макролідів помітно зріс. Крім того, ці препарати характеризуються хорошою переносимістю, високою ефективністю при гострих неускладнених інфекціях бактеріальної етіології порівняно з такою β-лактамів і здатністю проникати всередину клітини і, відповідно, впливати на атипові мікроорганізми, що вважається додатковою перевагою.
З огляду на те що всі макроліди мають однаковий механізм дії, виникає закономірне питання: чи існують між ними будь-які суттєві відмінності? Безумовно. І за багатьма параметрами спіраміцин (Роваміцин^®) має переваги над іншими засобами цього класу.

Спіраміцин: складові успіху
Фармакокінетичні характеристики. Механізм впливу макролідів на бактерії полягає у блокуванні синтезу білка на рівні 50S-субодиниці рибосом. Залежно від концентрації препарату реалізується бактерицидна або бактеріостатична дія. Ще раз нагадаю, що перевага макролідів – ​здатність проникати всередину клітини (вони захоплюються макрофагами із кровоносного русла, переносяться в міжклітинний простір, а потім потрапляють у клітину). За фармакокінетичними характеристиками спіраміцин посідає так звану золоту середину в групі макролідів. Крім того, він:
– стійкий до впливу кислого середовища шлунка;
– не взаємодіє із системою цитохрому Р450, що забезпечує низьку ймовірність лікарських взаємодій;
– ліпофільний, створює високі тканинні та клітинні концентрації, що зберігаються тривалий час (кілька днів);
– може використовуватися на будь-якому терміні вагітності (але не застосовується в період лактації!);
– має подвійний шлях виведення (печінкою – ​на 86%, нирками – ​на 14%), що дає змогу призначати препарат навіть пацієнтам із нирковою недостатністю;
– не потребує корекції дози;
– зручний у застосуванні.
Антибактеріальна активність. Макроліди поряд з тетрациклінами і фторхінолонами здатні впливати на атипову флору (Mycoplasma pneumoniae, Legionella spp., Chlamydophila pneumoniae). Спектр активності спіраміцину охоплює грампозитивні коки (S. pneumoniae, S. pyogenes, Staphylococcus spp., крім метицилінпродукуючих штамів); грамнегативні коки (M. catarrhalis); грамнегативні палички (H. influenzaе – ​помірна активність); внутрішньоклітинні збудники (Bordetella pertussis, M. pneumoniae, Legionella pneumophila, C. pneumoniae).
На відміну від 14-членних макролідів (еритроміцину, кларитроміцину) спіраміцин зв’язує не один, а три домени 50S-субодиниці мікробної рибосоми, що пов’язано з більш стійким антибактеріальним ефектом.
Активність макролідів щодо пневмококів вивчалася в рамках дослідження ПеГАС у 1999-2005 рр. Воно продемонструвало найнижчий рівень селекції штамів S. pneumoniae до спіраміцину (рис.).
Доведено, що найбільш простий та результативний спосіб обмежити подальше поширення анти­біотикорезистентних штамів збудників – ​раціонально використовувати наявні в арсеналі лікаря антимікробні засоби. В іншому випадку уже через кілька десятиліть людство може знову стати беззахисним перед натиском бактерій.

Виділяють 2 основних механізми набутої резистентності до макролідів – ​ефлюкс (активне виведення антибіотика з мікробної клітини) та модифікація мішені (метилювання). Ефлюкс характерний для штамів S. pneumoniae та S. pyogenes. На відміну від 14- і 15-членних макролідів 16-членні препарати (зокрема, спіраміцин) не зазнають виштовхування із клітини (С.В. Сидоренко и соавт., 2014).
Більше того: спіраміцин активний щодо 75% штамів S. pyogenes та S. pneumoniae, резистентних до 14- і 15-членних макролідів. Відповідно, у низці випадків призначення спіраміцину хворим, у яких терапія азитроміцином або кларитроміцином не забезпечила суттєвого покращення, може бути доцільним. При М-фенотипі (ефлюксі) 14- та 15-членні макроліди не ефективні, тоді як 16-членні представники класу зберігають активність.
Модифікування мішені за рахунок метилювання рибосом може бути конститутивним (формується стійкість до всіх макролідів і лінкозамідів) та індуцибельним (16-членні макроліди реалізують терапевтичні ефекти).
Перевага природних макролідів над напівсинтетичними – ​активність проти S. pneumoniae та S. pyogenes, резистентних до еритроміцину і напівсинтетичних антибіотиків цього класу.
Пацієнти з підозрою на наявність мікрофлори, стійкої до еритроміцину, азитроміцину, кларитроміцину (часте призначення в анамнезі, незадовільний ефект терапії) можуть бути успішно проліковані препаратом Роваміцин^® (А.М. Попкова, А.Л. Верткин, 2000).
Роваміцин^® добре проникає в тканини респіраторного тракту і створює там концентрації, які значно перевищують мінімальні пригнічувальні концентрації для основних респіраторних збудників. Максимальний вміст спіраміцину в тканинах реєструється вже через 30 хв після прийому.
Переносимість. Роваміцин^® не має спорідненості до мотиліну – ​гормону, який регулює перистальтику шлунково-кишкового тракту, а також не впливає на представників родини Enterobacteriaceae, що забезпечує мінімальний ризик діареї. Як підкреслює академік Ю.І. Фещенко, не відмічено стимулюючого впливу Роваміцину на моторику шлунково-кишкового тракту і розвиток диспепсичних проявів.
Профіль гастроінтестинальної безпеки антибіотика Роваміцин^® краще такого 14-членних макролідів (хороша переносимість спіраміцину та еритроміцину спостерігається у 73 vs 40% пацієнтів відповідно).
Ризик лікарських взаємодій у препарату Роваміцин^® значно нижчий, ніж у багатьох інших макролідів, завдяки відсутності взаємодії з цитохромом Р450.
Активність щодо основних респіраторних збудників, включаючи атипові, сприятливий профіль безпеки та сприятливі фармакокінетичні властивості – ​ті три кити, які визначають популярність спіраміцину в терапії бактеріальних інфекцій дихальних шляхів.

Підготувала Ольга Радучич