Тиотропия бромид в лечении хронического обструктивного заболевания легких и бронхиальной астмы

Статья в формате PDF.

Ингаляционные бронхолитики являются основой фармакологического лечения хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ) стабильного течения и включают β₂-агонисты и антагонисты мускариновых рецепторов. Тиотропия бромид – антимускариновый бронхолитик длительного действия, который является препаратом выбора для терапии больных ХОЗЛ средней и тяжелой степени. Эффективность и безопасность тиотропия при этом заболевании продемонстрированы в современных клинических исследованиях. Также исследования указывают на эффективность тиотропия при трудно контролируемой бронхиальной астме (БА), а также потенциал в лечении Астма-ХОЗЛ перекрестного синдрома (АХПС). Сочетание различных молекул бронхолитиков и добавление ингаляционных кортикостероидов (ИКС) являются адекватными терапевтическими альтернативами. В этой статье представлены результаты последних клинических исследований и теоретическое обоснование эффективности тиотропия в лечении хронических бронхообструктивных заболеваний.

Введение

В начале XIX века медики британской армии, служившие в Индии, познакомили западную медицину с антихолинергическими средствами [1]. Листья и корни дурмана обыкновенного (источник страмония), белены черной (источник гиосцина или скополамина) и белладонны обыкновенной (содержит алкалоид атропин) заняли свое место в большинстве фармакопей [2]. Благодаря жирорастворимости эти природные антихолинергические средства легко проникают через слизистые оболочки желудочно-кишечного тракта и дыхательных путей. При их использовании в высоких дозах в качестве бронхолитиков развиваются такие побочные эффекты, как снижение слюноотделения, сухость во рту, мидриаз, нечеткость зрения, задержка мочи, угнетение моторики кишечника, тошнота, тахикардия и снижение потоотделения. Поэтому открытие в 1920 г. адренергических агонистов вытеснило холинолитики с позиции препаратов первой линии для лечения астмы и эмфиземы [3].
Однако с начала 1970-х годов наблюдается возобновление интереса к антихолинергическим препаратам. Это было обусловлено несколькими факторами, такими как увеличение распространенности, заболеваемости и смертности от астмы, необходимость альтернативы β₂-агонистам, более глубокое понимание холинергических механизмов, контролирующих диаметр дыхательных путей в состояниях здоровья и болезни, и создание синтетических аналогов атропина [4].
Новые антихолинергические препараты являются водорастворимыми и плохо всасывающимися четвертичными производными аммония, в результате чего они могут вызывать только слабо выраженные побочные эффекты при ингаляционном пути введения. Эти лекарственные средства включают тиазинамия хлорид, ипратропия, окситропия, гликопиррония, аклидиния и тиотропия бромид [5].
Во всем мире БА и ХОЗЛ нарушают жизнь примерно 300 и 200 млн человек соответственно [6]. Кроме того, данные заболевания являются дорогостоящими. Например, только в США расходы, связанные с ХОЗЛ, в 2010 году достигли 36 млрд долларов [7].
Несмотря на имеющиеся сегодня научно обоснованные принципы лечения, есть необходимость в продолжении поиска новых и инновационных подходов, которые позволили бы обеспечить оказание лучшей помощи пациентам с бронхообструктивными заболеваниями [8].

Молекулярная биология

Мускариновые рецепторы были классифицированы на пять подтипов, первоначально на основании селективности препаратов, что затем было подтверждено молекулярным клонированием.
М₁-, М₂- и М₃-рецепторы обнаружены в дыхательных путях человека [3]. M₁-рецепторы локализуются в стенках альвеол и парасимпатических ганглиях дыхательных путей, их блокада уменьшает бронхоконстрикцию. М₂-рецепторы расположены на постганглионарных холин­ергических нервных окончаниях и ограничивают амплитуду индуцированного блуждающим нервом бронхоспазма. М₃-рецепторы находятся на гладкомышечных клетках и подслизистых железах дыхательных путей, где опосредуют бронхоконстрикцию и секрецию слизи [4].
Тиотропия бромид является ингаляционным пролонгированным антагонис­том мускариновых рецепторов. Он имеет высокое сродство к М₁- и М₃-рецепторам и очень медленно высвобождается из связи с ними, в то время как диссоциация с М₂-рецепторами происходит быстрее. Тиотропия бромид вызывает долгосрочную блокаду холинергической бронхоконстрикции в дыхательных путях человека и тем самым обеспечивает 24-часовую бронходилатацию [10].

Тиотропия бромид у курильщиков с ХОЗЛ

ХОЗЛ является одной из ведущих причин заболеваемости и смертности в мире. Миллионы людей страдают от этой болезни и умирают преждевременно от нее или ее осложнений [8, 11]. Курение является наиболее важным фактором риска возникновения ХОЗЛ в развитых странах мира.
Лечение ХОЗЛ в настоящее время направлено как на облегчение симптомов заболевания, так и на снижение риска будущих неблагоприятных событий, в частности обострений [12].
UPLIFT – ​4-летнее рандомизированное плацебо-контролируемое исследование, в котором пациенты с ХОЗЛ от среднего до очень тяжелого течения получали тиотропия бромид 18 мкг (с помощью сухопорошкового ингалятора ХендиХейлер^®) или плацебо один раз в день. Исследование показало значительное улучшение функции легких и связанного со здоровьем качества жизни, а также снижение риска обострений и госпитализаций при применении тиотропия. В исследовании UPLIFT тио­тропий ассоциировался со снижением частоты осложнений как со стороны респираторной системы (одышка, дыхательная недостаточность), так и сердечно-сосудистой (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда). Кроме того, в этом исследовании тиотропий не был связан с повышением частоты пневмонии или инсульта в противовес результатам опубликованного ранее метаанализа [13, 15]. Эти данные были подтверждены Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) [16]. Однако все еще оставались некоторые опасения относительно сердечно-сосудистой безопасности препарата, поэтому эксперты подчеркивали необходимость проведения контролируемых рандомизированных исследований с большей статистичес­кой мощностью [17].
TIOSPIR является рандомизированным двойным слепым исследованием с участием 17 135 пациентов с ХОЗЛ. В ходе исследования сравнивали группы пациентов, получавших тиотропий с помощью доставочных устройств Респимат^® (в суточных дозах 2,5 и 5 мкг) и ХендиХейлер^® (18 мкг в сутки). Исследование TIOSPIR примечательно тем, что оно включило значительное количес­тво пациентов с сердечно-сосудистой патологией (1825 больных с аритмией и 3152 – ​с ишемической болезнью сердца или сердечной недостаточностью). Было показано, что даже у таких пациентов тиотропий, который принимался при помощи доставочного устройства Респимат^®, не повышает риск смерти или неблагоприятных событий. В свою очередь, тиотропий, который применяется при помощи доставочного устройства ХендиХейлер^®, по данным других исследований, ассоциировался со снижением смертности даже у пациентов с заболеваниями сердца [14, 19].
Таким образом, результаты исследования TIOSPIR показывают, что следует проявлять осторожность в интерпретации результатов метаанализов и наблюдательных исследований относительно безопасности. Это всего лишь post hoc исследования без предварительной гипотезы [16]. Рандомизированные клинические испытания уравновешивают вмешивающиеся факторы, проявляющиеся в наблюдательных исследованиях, и поэтому демонстрируют более реалистичные результаты [21, 25].

Механизм действия тиотропия при ХОЗЛ

ХОЗЛ представляет собой воспалительное заболевание, а при обострении наблюдается еще большее усиление воспалительного ответа. Тиотропий в дополнение к сокращению частоты обострений и связанных с ними госпитализаций продлевает время до первого обострения по сравнению с плацебо [13, 18]. Известно, что ацетилхолин повышает активность хемотаксиса нейтрофилов при ХОЗЛ и что in vitro этот эффект ослабляется под действием тиотропия. Эти наблюдения указывают на возможный противовоспалительный механизм действия препарата, хотя данное предположение все еще остается предметом дискуссий [26].
Тиотропий уменьшает объем мокроты, но не изменяет ее вязкоупругие свойства. В исследованиях іn vitro показано, что ацетилхолин индуцирует высвобождение эпителиальными клетками медиаторов воспаления, таких как гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор (GM-CSF), лейкотриен В₄ (LTB₄) и простагландин Е ₂. Это высвобождение опосредовано мускариновыми рецепторами и может ингибироваться тиотропием [28]. Существуют также доказательства того, что тиотропий может уменьшать сократимость и пролиферацию гладкомышечных клеток дыхательных путей и пролиферацию фиброблас­тов. Эти данные подтверждают гипотезу о том, что холинергическая система играет важную роль в профибротических процессах ремоделирования дыхательных путей. Перибронхиолярный фиброз может быть ключевым фактором в прогрессирующем снижении объема форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) при ХОЗЛ [29]. Ингибирующий эффект тиотропия в отношении фиброза может быть обнаружен только после нескольких лет лечения как замедление снижения функции легких [30].
Долгосрочных исследований по данному вопросу пока нет, но имеющиеся сегодня клинические данные указывают на то, что М-холинолитики обладают противовоспалительным эффектом и/или влияют на ремоделирование дыхательных путей при ХОЗЛ.

ХОЗЛ у некурящих лиц

Среди пациентов с ХОЗЛ 25-45% никогда не курили. У этих больных наиболее важными идентифицируемыми факторами риска являются воздействие биотоплива, профессиональный контакт с пылью и дымом, наличие в анамнезе туберкулеза легких или астмы, загрязнение окружающей среды и низкий социально-экономический статус. Приблизительно 3 млрд человек (половина населения земного шара) подвергаются воздействию дыма от сгорания биомассы, в то время как табак курят только 1,01 млрд людей, следовательно, биотопливо может быть даже более значимым фактором риска развития ХОЗЛ в глобальном масштабе, как это наблюдается в развивающихся странах [58].
Биотопливо используется для отопления и приготовления пищи в открытых печах (дерево, уголь, сухая трава, навоз и др.). В развивающихся странах сжигается около 2 млрд килограммов биомассы в сутки [59, 60]. Дым, образующийся при сгорании биотоплива, содержит ряд поллютантов: твердые частицы (PM_2,5, PM₁₀), оксид углерода, диоксид азота, диоксид серы, формальдегид и полициклические органические вещества. Они аналогичны поллютантам, содержащимся в табачном дыме, и вызывают воспалительный процесс в мелких дыхательных путях и легочной паренхиме [61]. В развивающихся странах около 50% случаев смерти от ХОЗЛ обусловлены использованием биотоплива, причем 75% умерших составляют женщины [62]. ВОЗ включила загрязнение окружающей среды продуктами сгорания биомассы в топ‑10 рисков для здоровья человека, так как этот фактор отвечает примерно за 1,5 млн смертей ежегодно [63].
В нескольких работах сравнивали фенотип ХОЗЛ у некурящих лиц и курильщиков. В исследовании с участием мексиканских женщин с ХОЗЛ, которые подвергались воздействию дыма от сгорания биомассы, были показаны такие же клинические характеристики, показатели качества жизни и смертности, как и в исследованиях с курящими пациентами с ХОЗЛ [66]. Shavelle и соавт. обнаружили сокращение продолжительности жизни у никогда не куривших пациентов с ХОЗЛ по сравнению с курильщиками [67]. Mendoza и его коллеги сообщили о том, что женщины с ХОЗЛ, обусловленным воздействием дыма от биотоплива, имеют более выраженный легочный фиброз, усиление отложения пигмента и большее утолщение интимы легочных сосудов, чем женщины с ХОЗЛ, вызванным табакокурением [68].
Пока нет специальных исследований по использованию антихолинергических препаратов у этих больных, в частности по той причине, что в развитых странах главной причиной ХОЗЛ считается курение.

Тиотропий при БА

Даже при соблюдении современных рекомендаций до 50% пациентов с БА не контролируют заболевание. Часть больных продолжают испытывать постоянные симптомы и обострения, несмотря на высокие дозы препаратов. Для обозначения этого явления используется много терминов: рефрактерная, тяжелая, стероидрезистентная, стероидзависимая, трудная, плохо контролируемая, «хрупкая», нестабильная, необратимая астма [70]. Обычно такие пациенты получают β₂-агонисты длительного действия и высокие дозы ИКС. В руководстве GINA рекомендуется в лечении таких пациентов комбинировать препараты первой линии с другими лекарственными средствами [72].
Ненейрональная холинергическая система широко экспрессируется в эпителиальных клетках, эозинофилах, подслизистых железистых клетках, гладкомышечных клетках и различных иммунных клетках, в том числе лимфоцитах, макрофагах и тучных клетках дыхательных путей. Это говорит о том, что ненейрональные холинергические механизмы могут играть важную роль в патофизиологии БА [73]. Таким образом, использование антихолинергических препаратов представляется перспективным направлением в лечении пациентов с БА, не отвечающих на ИКС.
Поиск литературы по вопросу применения тиотропия при БА позволил обнаружить 149 статей, в том числе пять рандомизированных клинических исследований и два открытых неконтролируемых исследования. Использование тиотропия в сочетании с ИКС или комбинацией ИКС/β₂-агонист длительного действия у пациентов с неконтролируемой БА от умеренной до тяжелой степени показало улучшение функции легких, которое сохранялось даже при снижении дозы ИКС и прекращении приема β₂-агонистов длительного действия. Таким образом, тиотропий может считаться эффективным решением для таких больных, не добавляя проблем с безопасностью [74].
Исследование TALC показало, что тиотропий, который принимался при помощи доставочного устройства ХендиХейлер^® 18 мкг/сут, в сочетании с низкими дозами ИКС более эффективен, чем удвоение дозы стероидов, в отношении улучшения утреннего и вечернего показателя пиковой скорости выдоха (р≤0,001) и ОФВ₁ (р≤0,004). Он был не менее эффективен, чем сальметерол, в улучшении функции легких и продемонстрировал выраженный бронходилатационный эффект при плохо контролируемой астме [75]. В работе Kerstjens и соавт. использование тиотропия при помощи доставочного устройства Респимат^® 5 мкг/сут на 56 дней продлило время до первого тяжелого обострения с уменьшением риска тяжелых обострений по сравнению с плацебо на 21% (р=0,03) [76].

Справка ЗУ

В 2015 году тиотропий был включен в современный алгоритм лечения БА в руководстве GINA. Согласно новым рекомендациям тиотропий в доставочном устройстве Респимат^® показан как дополнительная терапия для пациентов старше 18 лет с историей обострений в анамнезе на 4 и 5
ступени терапии.
Такое показание («дополнительная поддерживающая бронхолитическая терапия больных астмой, которые в настоящее время получают поддерживающую терапию комбинацией ингаляционных кортикостероидов (>800 мкг будесонида/сутки или экви-
валент) и β₂-агонистов длительного действия и которые имели ≥1 тяжелых обострений болезни в течение предшествующего года») уже зарегистрировано для препарата Спирива Респимат^® и в Украине.

Tиотропий при АХПС

Опубликованы данные, свидетельствующие о том, что у значительного количества пациентов старше 50 лет с обструктивным заболеванием дыхательных путей имеются признаки и астмы, и ХОЗЛ [80]. Дискуссия о том, является ли ХОЗЛ следствием БА (голландская гипотеза) или оба заболевания независимы (британская гипотеза), продолжается [81, 82]. Принципиальным моментом для своевременного выявления и адекватного лечения этих пациентов является худший прогноз при сочетании данных заболеваний. Так, АХПС характеризуется более частыми обострениями, более низким качеством жизни, более быстрым снижением функции легких, увеличением смертности и потреблением большего количества ресурсов здравоохранения, чем астма или ХОЗЛ по отдельности [83].
Основным лечением АХПС является сочетание ИКС с β₂-агонистом длительного действия и/или холинолитиком длительного действия. Преимущества тиотропия у пациентов с ХОЗЛ и гиперреактивностью дыхательных путей или сопутствующей БА были отмечены еще до того, как было признано существование АХПС [84, 85]. Magnussen и соавт. провели 12-недельное проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование, включавшее 472 пациентов с АХПС, и показали, что применение тиотропия позволяет достичь статистически значимого улучшения ОФВ₁ по сравнению с группой плацебо (р≤0,001). Было также отмечено значительное сокращение использования сальбутамола в группе тиотропия. Таким образом, тиотропий может быть эффективным бронхолитиком у пациентов с АХПС при добавлении к ИКС с или без β₂-агонистов длительного действия в зависимости от клинической и спирометрической картины [86].

Выводы

Тиотропия бромид является безопасным и эффективным бронхолитиком для лечения ХОЗЛ от умеренной до очень тяжелой степени. Вполне вероятно, что этот препарат будет иметь такие же преимущества в лечении ХОЗЛ у некурящих пациентов, как у курильщиков, хотя это требует подтверждения. Кроме того, тио­тропий имеет расширяющийся спектр показаний при БА и АХПС.

Сокращенный перевод с англ. Натальи Мищенко
Список литературы находится в редакции.
J Clin Med Res. 2015 Nov; 7(11): 831-839.