Выбор антибиотика для лечения инфекций нижних дыхательных путей

29.03.2016

Статья в формате PDF.

Несмотря на то что этиология внебольничной (ВП) и госпитальной пневмонии сегодня хорошо изучена, а в арсенале врача имеется широкий выбор антибактериальных препаратов (АБП), уровни смертности от инфекций нижних дыхательных путей остаются высокими. Другой проблемой в лечении указанной группы заболеваний является возрастающая микробная резистентность к современным антибиотикам. В связи с этим не прекращается поиск оптимальных режимов антибиотикотерапии, которые позволят достичь полной эрадикации возбудителя при минимальных побочных эффектах и рисках развития антибиотикорезистентности.

Бактериальные инфекции респираторного тракта вносят весомый вклад в структуру заболеваемости и смертности от инфекционных заболеваний, особенно среди пациентов раннего детского и пожилого возраста. Трудности в лечении бактериальной инфекции дыхательных путей обусловлены тем, что врач должен принять немедленное решение о назначении больному АБП, не располагая данными об этиологически значимом инфекционном агенте. Основным возбудителем пневмоний является Streptococcus pneumoniae, который обусловливает от 30 до 80% случаев ВП у лиц всех возрастных групп (Зубков М.Н., 2002; Чучалин А.Г., 2006). Однако в последние годы отмечается повышение частоты атипичных пневмоний как среди взрослого населения, так и в детской популяции (Шихнебиев Д.А., 2014). Доля атипичных возбудителей (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella pneumophila) составляет 8-25% случаев. В связи с возрастанием числа больных с тяжелыми дефектами иммунитета (ВИЧ-инфекция, врожденный иммунодефицит, онкогематологические заболевания, длительная терапия кортикостероидами и иммунодепрессантами и др.) отмечается увеличение доли пневмоний, вызванных оппортунистическими инфекциями, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus (Ноников В.Е., Мышьяков В.И., 2011).

Инфекции нижних дыхательных путей в цифрах (Дзюблик А.Я., 2015; Островский Н.Н., 2015; Щербак И.Б., 2015; Юдина Л.В., 2015):

  • заболеваемость пневмонией в Европе – 2-15 случаев на 1 тыс. населения в год;
  • частота пневмонии в США – 5,6 млн случаев ежегодно, из них 60 тыс. – с летальным исходом;
  • заболеваемость пневмонией в Украине в 2013 г. – 448,7 случая на 100 тыс. населения, летальность – 1,08%;
  • ВП занимает 1-е место в структуре причин смерти по причине инфекционных заболеваний, 6-е и 4-е место – среди причин общей смертности и летальных исходов у пациентов старше 65 лет соответственно;
  • в глобальном масштабе количество больных хроническим обструктивным заболеванием легких (ХОЗЛ) составляет более 64 млн;
  • прогнозируют, что к 2030 г. ХОЗЛ станет 3-й по частоте причиной смерти в мировой популяции, уступая лишь инсульту и ишемической болезни сердца;
  • смертность от обострения ХОЗЛ в стационаре – 8-11%;
  • 22-43% больных, пролеченных в стационаре по поводу обострения ХОЗЛ, умирают в течение года после выписки;
  • 5% пациентов с тяжелым обострением ХОЗЛ умирают в первые 30 дней после госпитализации, 39% – в течение последующих 5 лет.

Другой проблемой, с которой приходится сталкиваться врачу в практической деятельности, является возрастающая антибиотикорезистентность. Широкая доступность антибиотиков вследствие безрецептурного отпуска из аптек, профилактическое назначение при вирусных инфекциях, неправильный выбор стартового АБП, дозы и кратности его введения приводят к появлению и распространению антибиотикорезистентных штаммов микроорганизмов. Необходимым условием успешной антибактериальной терапии является полная эрадикация возбудителя. В условиях, когда лечение не обеспечивает полной ликвидаци патогенных микроорганизмов, возможны селекция устойчивых к применяемому препарату штаммов и возникновение антибиотикорезистентности (Жаркова Л.П. и соавт., 2011; Дзюблик Я.А., Дзюблик А.Я., 2014). На примере золотистого стафилококка показано, что некоторые возбудители способны вырабатывать резистентность всего за 2 года, так что проблема супербактерий представляет собой реальную угрозу. Выбор стартового АБП усложняется не только необходимостью эмпирического назначения и вероятной резистентностью возбудителя, но и необходимостью максимально сохранять препараты резерва.

Этиологическая структура ВП неоднородна, причинно значимые возбудители отличаются у пациентов разных возрастных и клинических групп, поэтому режим антибиотикотерапии следует подбирать в каждом случае индивидуально. Наиболее частым возбудителем ВП у пациентов I-II группы являются Streptococcus pneumoniae. Реже этиологическим фактором выступают Mycoplasma pneumoniae (13-37%), Chlamydophila pneumoniae (до 17%), Haemophilus influenzae (5-10%). В 10-13% случаев заболевание обусловлено вирусами. У пациентов III-IV группы среди возбудителей ВП также доминирует пневмококк, реже выделяется гемофильная палочка. В 3-7% случаев встречается легионеллезная ВП, а также обусловленная Moraxella catarrhalis, S. aureus и грамнегативными энтеробактериями (с большей частотой, чем при ВП с легким течением). Сохраняется роль M. pneumoniae и C. pneumoniae, вирусов, но в меньшей степени. У пациентов с тяжелым течением заболевания возрастает риск ВП, вызванной синегнойной палочкой (P. aeruginosa). Этот риск наиболее высок у больных с бронхоэктазами. Самостоятельная роль H. influenzae и M. рneumoniae в генезе тяжелой пневмонии незначительна, тем не менее они могут выступать копатогенами в полимикробной ассоциации, усугублять течение болезни и прогноз. Установлено, что практически у каждого второго больного с тяжелой пневмококковой ВП одновременно удается обнаружить серологические признаки активной микоплазменной или хламидийной инфекций. При тяжелой ВП наиболее высокий уровень летальности обусловлен S. aureus (31,8%) и Klebsiella pneumoniae (35,7%), несколько меньший – Legionella pneumophila (14,7%) и S. pneumoniae (12,3%). До 50% случаев ВП всех степеней тяжести остаются этиологически нерасшифрованными, даже несмотря на применение всех современных методов диагностики (Симонов С. С., 2011; Чучалин А. Г., Куценко М. А., 2012).

Для обострения ХОЗЛ легкой степени тяжести (ОФВ1>50%) наиболее характерными патогенами являются H. influenzae, S. pneumoniae, M. catarrhalis и C. pneumoniae. Роль M. pneumoniae в обострении ХОЗЛ определена неточно, однако в некоторых исследованиях частота ее обнаружения достигает 9%. Обострения средней степени тяжести (30% < ОФВ1 < 50%) сохраняют такой же спектр основных патогенов при снижении роли C. pneumoniae и M. pneumoniae. При тяжелых обострениях ХОЗЛ (ОФВ1<30%) и среднетяжелых обострениях с наличием отягощающих факторов имеет место высокий риск наличия синегной палочки или энтеробактерий в качестве действующего микробного агента (Чучалин А. Г., Куценко М. А., 2012).

Согласно приказу МЗ Украины от 19.03.2007 г. № 128 лечение ВП рационально начинать с аминопенициллинов или макролидов на догоспитальном этапе, аминопенициллинов в комбинации с макролидами или цефалоспоринами в условиях стационара (табл. 1).

77

Чувствительность пневмококка к β-лактамным антибиотикам, макролидам и фторхинолонам (ФХ) остается высокой. Однако рост доли атипичных возбудителей в этиологической структуре ВП ведет к тому, что аминопенницилины не всегда эффективны в качестве стартовой терапии. Нечувствительность к β-лактамным антибиотикам также могут проявлять 5-7% штаммов гемофильной палочки. Отдельно следует назвать M. catarrhalis – практически все штаммы (>90%) выделяют β-лактамазы, поэтому незащищенные пенициллины в таких случаях обычно неэффективны. (Симонов С. С., 2011). У пациентов с аллергией в анамнезе на β-лактамные АБП лечение начинают с препарата ряда макролидов. При неэффективности β-лактамного АБП на старте амбулаторного лечения нетяжелой ВП следует заменить АБП на макролид. У пациентов с ВП III группы лечение в условиях стационара начинают с комбинации β-лактамного АБП парентерально и макролида. ФХ показаны для лечения пациентов IV группы или при неэффективности препаратов первой линии.

Что касается лечения пациентов с ХОЗЛ, то в соответствии с приказом МЗ Украины от 27.06.2013 г. № 555 антибиотикотерапия показана только больным с инфекционным обострением указанной патологии. При этом Н.В. Щербенюк и О. А. Яковлева (2012) на основании проведенного анализа назначений АБП в госпитальных условиях установили, что 11,43% пациентов с инфекционным обострением ХОЗЛ не получали необходимую антибактериальную терапию. Систематический обзор клинических исследований показал, что назначение АБП при инфекционном обострении ХОЗЛ снижает риск ранней смерти на 77%, неудач при лечении на 53%, гнойность мокроты на 44%.

Следующие симптомы указывают на необходимость приема АБП при обострении ХОЗЛ:

  • усиление гнойности мокроты;
  • увеличение объема отделяемой мокроты;
  • усиление одышки;
  • потребность в механической вентиляции (инвазивной или неинвазивной).

Усиление гнойности мокроты в данном случае является ведущим симптомом, для назначения АБП достаточно сочетания усиления гнойности мокроты с повышением ее объема или усилением одышки.

В качестве стартовой эмпирической антибиотикотерапии следует назначать аминопенициллины, макролиды или цефалоспорины II-III поколений. Альтернативными препаратами служат ФХ (левофлоксацин, моксифлоксацин). Учитывая вероятный спектр возбудителей, у пациентов на амбулаторном этапе лечения АБП назначают эмпирически, бактериологическое исследование мокроты при этом проводить не обязательно. При выборе АБП стоит учитывать анамнез предыдущих обострений и приема АБП за последние 3 мес. У больных со среднетяжелым и тяжелым обострением ХОЗЛ, которые проходят лечение в условиях стационара, микробиологическое исследование мокроты необходимо из-за риска выявления антибиотикорезистентных штаммов и атипичных возбудителей.

Макролиды наряду с аминопенициллинами рекомендованы как стартовые препараты в комбинированной терапии благодаря их способности накапливаться и длительно сохранять эффективные концентрации в ткани легких, направленности спектра действия на атипичную и грамположительную флору. Назначение макролидов при ХОЗЛ может быть ограничено только в случаях, когда пациент параллельно получает препарат из группы теофиллинов. ФХ показаны при наличии факторов риска, подозрении на выявление синегнойной палочки, а также при указании на использование других АБП в предшествующие 3 мес или неэффективности пенициллинов при предыдущем обострении.

Показания к назначению макролидов при инфекциях нижних дыхательных путей (Перцева Т. А., Козлов Р. С., Симонов С. С. и соавт., 2011; Чучалин А. Г., Куценко М. А., 2012):

  • неэффективность аминопенициллина при стартовой терапии ВП на амбулаторном этапе;
  • стартовая амбулаторная терапия ВП при аллергии на β-лактамные АБП у пациента;
  • в комбинации с β-лактамным АБП при стартовой терапии ВП на госпитальном этапе;
  • альтернативное лечение тяжелой ВП IV группы в комбинации с АБП группы аминогликозидов, ФХ или карбапенемов;
  • стартовая амбулаторная терапия обострения ХОЗЛ.

При выборе АБП группы макролидов особое внимание следует обратить на азитромицин – полусинтетический 15-членный макролид, который создает высокие концентрации в тканях и проявляет бактерицидный и бактериостатический эффекты в отношении многих возбудителей. Активность азитромицина в сравнении с другими макролидами выше в отношении наиболее частых возбудителей инфекций нижних дыхательных путей: H. influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), M. catarrhalis, M. pneumoniae, L. pneumophila, и несколько меньше – в отношении C. pneumoniae, S. pneumoniae и Bordetella pertussis. Азитромицин известен и своим постантибиотическим эффектом, который по продолжительности в отношении гемофильной палочки и легионеллы превосходит соответствующий показатель для кларитромицина. Благодаря высокой липофильности азитромицин хорошо накапливается в различных органах и тканях. Внутриклеточные концентрации препарата в 10-100 раз превышают таковые в плазме крови. Наибольшие концентрации создаются в миндалинах, аденоидах, экссудате среднего уха, слизистой оболочке бронхов и бронхиальном секрете, а также в эпителии альвеол. Высокий уровень препарата в бронхах и легких поддерживается в течение нескольких суток после его отмены. Это свойство азитромицина выделяет его на фоне других АБП класса и позволяет рекомендовать в качестве препарата выбора среди макролидов для лечения инфекций дыхательных путей (Сарыгина О. Д., 2007; Чучалин А. Г., 2012).

Показания к назначению ФХ при инфекциях нижних дыхательных путей (Ноников В.Е., Мышьяков В.И., 2011; Сидоренко С.В., 2011; Лещенко С.И., 2009):

  • тяжелая ВП, среднетяжелая пневмония у пациентов с риском выделения микробных ассоциаций (возраст старше 65 лет, тяжелая сопутствующая патология, муковисцидоз);
  • нозокомиальная пневмония: в течение 5 дней от начала заболевания ФХ могут быть назначены в качестве монотерапии, после 5-7-го дня – в комбинации с антисинегнойными препаратами;
  • среднетяжелое и тяжелое инфекционное обострение ХОЗЛ у пациентов старше 65 лет;
  • безрезультатное применение β-лактамных антибиотиков и макролидов (в адекватных дозах) на догоспитальном этапе, подозрение на легионеллезную пневмонию;
  • долевые и многодолевые пневмонии у пациентов с аллергией на β-лактамные АБП;
  • отсутствие эффекта от лечения цефалоспоринами и макролидами в условиях стационара у пациентов с пневмонией или ХОЗЛ;
  • случаи неэффективности стартовых АБП при смешанной инфекции (туберкулез, сепсис, эндокардит и т. д.).

Механизм действия хинолонов принципиально отличается от такового других АБП. Эта особенность обеспечивает активность ФХ в отношении устойчивых, в том числе полирезистентных, штаммов микроорганизмов. Мишенью ФХ являются бактериальные топоизомеразы (топоизомераза IV и ДНК-гираза) – ферменты, осуществляющие изменение пространственной конфигурации молекулы бактериальной ДНК на различных этапах ее репликации. Хинолоны проявляют высокое сродство к комплексу «ДНК-фермент», а участок их связывания получил название «хинолоновый карман». В формировании последнего принимают участие все субъединицы фермента и молекула ДНК, для подавления жизнедеятельности микробной клетки достаточно ингибировать активность только одного фермента. Одна из классификаций ФХ, часто использующихся в практике, приведена в таблице 2.

77а

Левофлоксацин – левовращающий изомер офлоксацина, представитель III поколения ФХ. Он хорошо всасывается в желудочно-кишечном тракте, обладает высокой биодоступностью (на уровне 99%). Около 5% этого АБП подвергается метаболизму в печени с образованием двух неактивных метаболитов. До 75-90% препарата выводятся почками путем клубочковой фильтрации и, частично, путем канальцевой секреции в неизмененном виде; до 4% элиминируются в течение 72 ч с фекалиями. Препарат обладает широким спектром антибактериальной активности, в том числе в отношении возбудителей внутрибольничных инфекций и патогенов, синтезирующих β-лактамазы. Левофлоксацин создает очень высокие концентрации (превышающие сывороточные) в альвеолярных макрофагах, слизистой оболочке бронхов и бронхоальвеолярной жидкости. Длительный период полувыведения, обеспечение высокой тканевой и внутриклеточной концентрации, а также наличие постантибиотического эффекта позволяют назначать левофлоксацин в режиме 1 р/сут (Галеева Ж. А., Зырянов С. К., 2012).

В случае лечения пациентов с респираторными инфекциями важно, что левофлоксацин проявляет высокую активность в отношении резистентных к ампициллину штаммов H. influenzаe, продуцирующих β-лактамазы штаммов M. catarrhalis, атипичных возбудителей (L. pneumophila, M. pneumoniae, C. pneumoniae). Ценным свойством левофлоксацина, принципиально отличающим этот АБП от ранних ФХ, является высокая активность в отношении грамположительных кокков – S. pneumoniae (включая пенициллинрезистентные), S. pyogenes, S. agalactiae, S. viridans. Левофлоксацин оказался наиболее активным АБП в отношении синегнойной палочки среди новых ФХ (Лещенко С.И., 2009). В настоящее время препарат считается одним из наиболее безопасных представителей класса. Частота развития кардио-, гепато- и фототоксичных реакций на фоне лечения левофлоксацином ниже, чем при терапии другими ФХ. Устойчивость патогенов к левофлоксацину и моксифлоксацину развивается реже, чем к другим ФХ. Спектр показаний к применению левофлоксацина, одобренных Управлением по контролю за качеством продуктов питания и лекарственных средств США (FDA), наиболее обширный в сравнении с таковым для других ФХ.

 

ФХ – препараты резерва, к назначению которых следует подходить взвешенно. Высокая активность ФХ в отношении респираторных патогенов и низкие уровни микробной резистентности позволяют использовать этот класс АБП в лечении тяжелых пневмоний и инфекционных обострений ХОЗЛ, а также при неэффективности других АБП. В качестве альтернативных препаратов для амбулаторного лечения ВП, а также стартовой терапии обострения ХОЗЛ и ВП в условиях стационара рекомендованы макролидные АБП.

На фармацевтическом рынке Украины представлены отечественные препараты азитромицина Азицин® и левофлоксацина Лефлок® («Дарница»). Азицин доступен в таблетированной форме по 500 мг в таблетке. Удобный прием препарата – всего одна таблетка в день – повышает приверженность пациентов к лечению без потери эффективности терапии. Лефлок® выпускается в двух лекарственных формах (раствор для инфузий и таблетки), что позволяет проводить ступенчатую терапию как на госпитальном этапе, так и амбулаторно. Высокая безопасность и приемлемая для украинского покупателя цена позволяют рекомендовать Азицин® и Лефлок® для лечения респираторных инфекций при наличии соответствующих показаний.

 

Подготовила Мария Маковецкая

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» №4 (377), лютий 2016 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія

18.04.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Програма «Доступні ліки» в Україні

Реімбурсація – ​це повне або часткове відшкодування аптечним закладам вартості лікарських засобів або медичних виробів, що були відпущені пацієнту на підставі рецепта, за рахунок коштів програми державних гарантій медичного обслуговування населення. Серед громадськості програма реімбурсації відома як програма «Доступні ліки». Вона робить для українців лікування хронічних захворювань доступнішим....

18.04.2024 Алергія та імунологія Пульмонологія та оториноларингологія Ефективність і безпека підвищення дозування антигістамінних препаратів ІІ покоління в лікуванні неконтрольованої хронічної спонтанної кропив’янки

Хронічна кропив’янка (ХК) – ​це патологія, яка характеризується рецидивними нестійкими висипаннями з/без ангіоневротичного набряку, які виникають мало не щодня впродовж більш як 6 тиж [1]. Розрізняють два варіанти ХК – ​хронічна індукована кропив’янка (ХІК), або фізична кропив’янка, зумовлена певними фізичними подразниками, такими як тиск, тепло або холод, і більш поширена хронічна спонтанна кропив’янка (ХСК), яка розвивається у 80-90% випадків і характеризується відсутністю відомих екзогенних чинників і причин [2]. На це захворювання страждає від 0,5 до 1% населення світу, переважно особи жіночої статі [3]. Повторні симптоми часто призводять до порушень сну та чинять виражений негативний вплив на якість життя (QoL) [4]. ...

24.03.2024 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Досвід застосування комплексних препаратів у хворих із гострим вірусним і поствірусним риносинуситом

Риносинусит (РС) незмінно потрапляє до десятки найпоширеніших діагнозів в амбулаторній лікарській практиці та посідає 5-те місце серед захворювань, щодо яких призначається антибактеріальна терапія [1]. Симптоми гострих РС маніфестують тоді, коли уражаються слизові оболонки приносових пазух і порожнини носа. Оскільки слизова оболонка носа та приносових пазух – ​єдине ціле, гострий запальний процес уражатиме ці слизові оболонки, а ізольоване запалення слизової оболонки порожнини носа чи будь-якої з приносових пазух може визначатися при хронічних захворюваннях [2]. Це обґрунтовує доцільність використання терміна «РС». ...

24.03.2024 Інфекційні захворювання Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Ефективність ефірних олій у лікуванні гострої застуди

Застуда та інші інфекції дихальних шляхів – актуальна проблема охорони здоров’я через високий рівень захворюваності, що перевищує такий інших інфекційних патологій. З метою підвищення кваліфікації лікарів загальної практики та обміну досвідом з актуальних питань лікування інфекційних захворювань у лютому була проведена науково-практична конференція «Академія сімейного лікаря. Для кого небезпечні сезонні інфекції? Загроза сезонних інфекцій. Погляд пульмонолога, інфекціоніста, алерголога, ендокринолога, кардіолога, педіатра» за участю провідних вітчизняних спеціалістів-практиків....