29 грудня, 2015
Симптоматическая терапия острых респираторных заболеваний: осмысливая доказательства
Традиционно с наступлением первых холодов наблюдается рост распространенности острых респираторных заболеваний (ОРЗ). Они досаждают всем: взрослым и детям, работающим и пенсионерам. Каждый пациент хочет принять волшебную таблетку, которая помогла бы избавиться от неприятных симптомов и поскорее выздороветь; каждый врач стремится назначить наиболее эффективное и безопасное лечение, рекомендуя прием различных медикаментов (антигистаминных средств, деконгестантов, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), антибиотиков, пробиотиков).
Какая же группа лекарственных средств наиболее эффективна в лечении инфекций верхних дыхательных путей? Чтобы найти ответ на этот и многие другие вопросы, обратимся к данным доказательной медицины и положениям действующих руководств.
Антигистаминные препараты
Традиционно в фармакологическом лечении ОРЗ используются антигистаминные препараты (АГП). Однако результаты, приведенные в работе G. Michael Allan (2014), свидетельствуют, что в случае простуды монотерапия АГП неэффективна: метаанализ не выявил значительного превосходства этих препаратов в нивелировании общей симптоматики ОРЗ (относительный риск – ОР – 0,97; 95% ДИ 0,85-1,12).
Результаты проведенного в 2003 г. метаанализа по изучению клинической эффективности АГП для лечения больных гриппом и ОРВИ показали, что использование АГП в комплексной терапии имеет клиническую эффективность, проявляющуюся улучшением носового дыхания, уменьшением ринореи, чихания (22 рандомизированных клинических исследования, в которых АГП выступали в качестве монотерапии, и 13 испытаний, при которых АГП применялись в комбинации с деконгестантами; общее количество исследуемых – 8930 человек, включая детей разного возраста и взрослых).
Результаты применения АГП I поколения хлоропирамина при лихорадке у больных с ОРВИ показали, что комбинация препаратов ибупрофен или парацетамол с хлоропирамином обеспечивала более быстрое, выраженное и стойкое снижение температуры тела у детей в возрасте до 6 лет и у взрослых с ОРВИ по сравнению с монотерапией жаропонижающим препаратом. Исследование показало положительное влияние хлоропирамина в составе комбинированного лечения ОРВИ как на снижение лихорадки, так и на динамику катаральных явлений (уменьшение затруднения носового дыхания и ринореи), а также симптомов интоксикации. Назначение хлоропирамина в комплексной терапии позволило значительно снизить частоту приема современных жаропонижающих препаратов в первые дни болезни, что важно, несмотря на высокий уровень их безопасности. Важно, что хлоропирамин разрешен к применению у детей начиная с первого месяца жизни (инъекционная форма), а наличие инъекционной формы позволяет использовать препарат в ургентной терапии, включая некупируемую лихорадку (в составе литической смеси).
В литературе имеются и другие данные об эффективности применения хлоропирамина у детей и взрослых с ОРВИ. Назначение хлоропирамина в течение пяти дней при ОРВИ уже на второй день приема уменьшало заложенность и выделения из носа, чихание. На 4-5-е сутки лечения у пациентов с ОРВИ практически полностью восстанавливалось носовое дыхание, прекращались выделения из носа, чихание и зуд в носу. Проведенный анализ динамики заболевания в сопоставимых по полу, возрасту и характеру патологического процесса группах показал, что у больных, получавших хлоропирамин, симптомы ринита регрессировали в 1,6-2,3 раза быстрее по сравнению с группой пациентов, получавших витамины и фитопрепараты. На фоне уменьшения симптомов ринита отмечалось улучшение общего состояния больных, снижалась интенсивность болей в горле, уменьшалась выраженность кашлевого синдрома, обусловленного затеканием в гортань и трахею отделяемого из носовой полости. Кроме того, применение хлоропирамина позволило в ряде случаев избежать использования назальных деконгестантов, которые при продолжительном применении могут вызывать побочные эффекты и являться причиной медикаментозного ринита.
Эксперты Американской коллегии клинической фармакологии (АССР) предусматривают и одобряют применение АГП І поколения в лечении ОРЗ.
Положения руководства АССР «Кашель и простуда» (2006)
• Пациентам с острым кашлем (постаназальным синдромом), вызванным простудой, могут быть назначены АГП І поколения (IА).
• АГП последнего поколения, лишенные седативного действия, неэффективны в уменьшении кашля и не должны использоваться у пациентов с простудой.
Деконгестанты
По данным 3 метаанализов, выполненных под руководством С. Kollar, R.C. Hatton и D. Taverner и опубликованных еще в 2007 г., применение деконгестантов способствует уменьшению выраженности назальных симптомов ОРЗ. При приеме первой дозы пероральных деконгестантов субъективная выраженность назальных симптомов снижается на 6%, тогда как на фоне последующих доз – только на 4%; при этом клиническая значимость применения деконгестантов остается недоказанной. Несмотря на то что фенилэфрин (10-25 мг перорально) уменьшает носовое сопротивление на 10% (р<0,05), некоторые эксперты (Michael Allan G., 2012) сомневаются в клинической значимости данного вмешательства и не считают целесообразным использовать монотерапию деконгестантами в лечении ОРЗ.
НПВП
Еще одна работа экспертов Кокрановского сотрудничества посвящена анализу, а именно целесообразности применения НПВП при ОРЗ (Kim S.Y. et al., 2015). В метаанализ вошли результаты 9 РКИ (n=1069), в 6 из которых сопоставлялась результативность НПВП и плацебо, а в 3 испытаниях эффективность одних НПВП сравнивались с таковой других представителей этой же группы лекарственных средств.
S.Y. Kim и соавт. установили, что применение НПВП не влияет на суммарную интенсивность клинических проявлений ОРЗ: показатели шкалы общих симптомов не претерпели положительных изменений (стандартизированная разность средних (СРС) -0,40; 95% ДИ от -1,03 до 0,24; данные 3 РКИ, модель со случайными эффектами), также не отмечено уменьшение длительности ОРЗ (средние различия (СР) -0,23; 95% ДИ от -1,75 до 1,29; данные 2 РКИ, модель со случайными эффектами). Анализируя влияние препаратов на выраженность респираторных симптомов, эксперты отметили, что НПВП не уменьшают интенсивность кашля (СРС -0,05; 95% ДИ от -0,66 до 0,56; данные 2 РКИ, модель со случайными эффектами), но снижают количество приступов чихания (СРС -0,44; 95% ДИ от -0,75 до -0,12; данные 2 РКИ, модель со случайными эффектами). Аналгетическое действие НПВП в отношении головной боли, оталгии, миалгии, болей в суставах убедительно доказано и не вызывает сомнений. Эксперты Кокрановского сотрудничества считают НПВП эффективными средствами для уменьшения общего дискомфорта, вызванного простудой, но не для купирования респираторных симптомов ОРЗ.
Парацетамол
По данным метаанализа 4 РКИ, ацет-аминофен (парацетамол) может успешно использоваться для лечения ОРЗ. Эксперты Кокрановского сотрудничества под руководством S. Li (2013) установили, что ацетаминофен уменьшает степень назальной обструкции (данные 2 РКИ) и ринореи (данные 1 РКИ), однако не влияет на интенсивность чихания и кашля, боли в горле и общего недомогания (данные 2 РКИ).
По мнению P.D. Picon и соавт. (2013), представивших результаты плацебо-контролированного РКИ (n=146), эффективность фиксированной комбинации парацетамола, хлорфенамина и фенилэфрина превосходит таковую плацебо в симптоматическом лечении простуды и купировании гриппоподобных симптомов заболевания.
Антибактериальные препараты
Несмотря на то что подавляющее большинство острых инфекций верхних дыхательных путей вызываются вирусами, в некоторых случаях возбудителем заболевания могут стать бактерии (хламидии, гемолитический стрептококк, дифтерийная палочка, гонококк, микоплазма). В подобных ситуациях показано назначение антибактериальных препаратов. По данным C.G. Grijalva и соавт. (2009), на протяжении последних 5 лет количество назначений антимикробных препаратов больным ОРЗ возросло на 41%, при этом все реже встречаются рекомендации, предписывающие прием пенициллина, цефалоспоринов, триметоприма/сульфаметоксазола, тетрациклинов, тогда как количество назначений макролидов и фторхинолонов, напротив, значительно возросло.
Эффективность антибактериальных препаратов в лечении ОРЗ исследовали эксперты Кокрановского сотрудничества. Т. Kenealy и соавт. (2013) проанализировали результаты 6 РКИ (n=1047) и доказали, что по сравнению с плацебо прием антибиотиков не влияет на длительность персистенции симптомов ОРЗ (ОР 0,95; 95% ДИ 0,59-1,51). При этом частота развития нежелательных явлений была значительно выше у лиц, получавших антимикробные препараты (ОР 1,8; 95% ДИ 1,01-3,21). Интересно, что побочные явления достоверно чаще развивались у взрослых (ОР 2,62; 95% ДИ 1,32-5,18), дети переносили прием антибиотиков несколько лучше: нежелательные эффекты у них возникали значительно реже (ОР 0,91; 95% ДИ 0,51-1,63). Основываясь на полученных данных, Т. Kenealy и коллеги не рекомендуют рутинное применение антибиотиков для лечения ОРЗ.
Назначение антибактериальных препаратов для терапии инфекций верхних дыхательных путей оправданно при тяжелом течении заболевания и развитии осложнений. В настоящее время разработаны 3 стратегии назначения антимикробных препаратов при ОРЗ. Впервые они были подробно описаны в руководстве Национального института здравоохранения и совершенствования медицинской помощи Великобритании (NICE) «Инфекции дыхательных путей: назначение антибиотиков» (2012). Этот принцип сохранен и в действующем Унифицированном клиническом протоколе оказания первичной медицинской помощи взрослым и детям при ОРЗ, утвержденном приказом МЗ Украины от 16 июля 2014 г. № 499. Эти нормативные документы предусматривают 3 возможных варианта действия: отсутствие назначения, отсроченное и немедленное назначение антибиотиков. В соответствии с указанными двумя нормативными документами лечебная стратегия, предполагающая неиспользование антибактериальных препаратов, может быть реализована в том случае, если ОРЗ имеет вирусную этиологию, а вероятность тяжелого и осложненного течения заболевания чрезвычайно низка.
Стратегия отсроченного назначения подразумевает возможность применения антибиотиков через несколько дней после первичного обращения пациента при условии ухудшения его общего самочувствия. Действуя в соответствии со стратегией отсроченного назначения, врач при первом осмотре может выписать рецепт на антибактериальный препарат, отметив при этом, что время приема данного медикамента наступит несколько позже: при условии персистенции симптомов заболевания более 2 сут или ухудшении общего состояния.
Немедленное назначение антибиотиков показано пациентам с тяжелым или осложненным течением заболевания, а также больным из группы высокого риска развития осложнений (имеющим сопутствующую патологию сердца и легких, печени и почек, страдающим муковисцидозом и нервно-мышечными заболеваниями). Возникновение пневмонии, мастоидита, перитонзиллярного абсцесса или флегмоны, интракраниальных осложнений является показанием для применения антибактериальных препаратов. Унифицированный клинический протокол предусматривает немедленное назначение антибиотиков больным старше 65 или 80 лет при наличии у них соответственно і2 или і1 из следующих критериев: госпитализация в прошлом году, сахарный диабет 1 или 2 типа, острая сердечная недостаточность в анамнезе, прием пероральных глюкокортикоидов (ГК). Эксперты NICE и МЗ Украины единодушны в отношении необходимости немедленного назначения антибактериальных препаратов пациентам с острой болью в горле / острым тонзиллитом при наличии у них і3 критериев Centor (отечность и наличие экссудата на миндалинах, увеличенные и болезненные переднешейные лимфоузлы, лихорадка >38 °С в анамнезе, отсутствие кашля).
Эксперты также настаивают, что при выявлении у детей до 2 лет признаков двухстороннего среднего отита или отореи, развившейся вследствие двухстороннего среднего отита, лечащий врач должен отдать предпочтение лечебной стратегии, предполагающей немедленное назначение антибиотиков.
Глюкокортикоиды
Эксперты Кокрановского сотрудничества под руководством G. Hayward (2015) оценили эффективность интраназального введения ГК в лечении ОРЗ по сравнению с использованием плацебо (2 РКИ) и стандартной терапии (1 РКИ). В 2 плацебо-контролированных исследованиях не была доказана способность интраназальных ГК уменьшать длительность заболевания и степень выраженности симптомов ОРЗ. Так, по данным одного РКИ (n=54), среднее количество дней с выраженной клинической симптоматикой в группе плацебо составило 10,3 дня, а в группе интраназального введения ГК – 10,7 дня (р=0,72). В другом РКИ (n=199) длительность симптомов ОРЗ не уменьшалась, несмотря на прием ГК.
В одностороннем слепом РКИ, в котором приняли участие дети в возрасте 2-14 лет, получавшие пероральные антибактериальные препараты одновременно с интраназальным введением ГК, не зафиксировано тенденции к более быстрому разрешению симптомов ОРЗ, хотя средняя выраженность последних была значительно меньше у детей, леченных ГК в сочетании с амоксициллином. Прием ГК иногда сопровождался развитием вторичной бактериальной инфекции (по одному случаю синусита и острого среднего отита; данные 2 РКИ). Основываясь на имеющихся доказательствах, эксперты Кокрановского сотрудничества не рекомендуют интраназальное введение ГК для симптоматического лечения ОРЗ и настаивают на необходимости проведения широкомасштабных двойных слепых плацебо-контролированных исследований с участием детей и взрослых.
Ипратропия бромид
Метаанализ 7 РКИ (n=2144), выполненный экспертами Кокрановского сотрудничества под руководством Z.H. Al Balawi (2013), показал, что ингаляционное введение 42-168 мкг (1-2 ингаляции 3-4 р/сут) ипратропия бромида уменьшает проявления простуды, но приводит к увеличению частоты возникновения побочных эффектов в виде тахифилаксии, сухости слизистых оболочек ротовой полости и носа (ОР 2,09; 95% ДИ 1,40-3,11). Применение ипратропия способствует субъективному уменьшению выраженности ринореи (данные 4 РКИ; n=1959), не влияя на заложенность носа. Действие препарата развивается достаточно быстро: через 24 ч после введения препарата 87% больных чувствуют себя значительно лучше / лучше по сравнению с 73% пациентов из контрольной группы (р=0,004).
Безрецептурные противокашлевые препараты
Преимущества применения безрецептурных противокашлевых препаратов в лечении ОРЗ остаются неясными из-за противоречивых результатов РКИ. Например, в одном испытании гвайфенезин не оказывал значимого влияния на интенсивность кашля, а по данным другого плацебо-контролируемого РКИ, этот препарат эффективно купировал кашель у больных ОРЗ (75 vs 13%; р<0,01). Декстрометрофан также продемонстрировал неоднозначные результаты: в двух РКИ его применение в 12-36% случаев приводило к уменьшению интенсивности кашля (р<0,05), в одном РКИ препарат был признан неэффективным в лечении ОРЗ.
По мнению G. Michael Allan (2012), комбинированные противокашлевые препараты способствуют уменьшению кашлевого синдрома, но нестабильность получаемых результатов и плохое качество исследований ограничивают интерпретацию имеющихся данных.
Препараты, содержащие растительные эфирные масла
Применение мазей и бальзамов, содержащих камфору, ментоловое и эвкалиптовое масла, способствует уменьшению частоты и выраженности кашля по сравнению с отсутствием лечения (р=0,006), но не с плацебо (G. Michael Allan, 2012). По сравнению с плацебо использование этих мазей достоверно улучшает качество сна как у больных детей, так и у их родителей (р=0,008). В то же время нанесение указанных препаратов сопровождается значительным ростом побочных эффектов: раздражением кожных покровов (28%), слизистой носа (14%) и глаз (16%) (p<0,001 в каждом случае).
Пробиотики
Результаты метаанализа 20 РКИ, проведенного S. King и соавт. (2014), убедительно описывают преимущества применения пробиотиков в лечении ОРЗ. Оказывается, прием пробиотиков уменьшает количество дней нетрудоспособности (СРС -0,31; 95% ДИ от -0,41 до -0,11; I2=3%), длительность заболевания почти на один день (взвешенная разность средних -0,77; 95% ДИ от -1,50 до -0,04; I2=80%) по сравнению с плацебо. Несмотря на такие обнадеживающие результаты, S. King и соавт. не взяли на себя смелость рекомендовать повсеместный прием пробиотиков для лечения ОРЗ, а, приняв во внимание большую гетерогенность между исследованиями, решили отложить решение этого вопроса до появления данных новых широкомасштабных и хорошо спланированных РКИ.
Эффективность пробиотиков в профилактике острых инфекций верхних дыхательных путей анализировалась в работе Q. Hao и соавт. (2015). В метаанализ были включены результаты 12 РКИ (n=3720), в проведении которых приняли участие дети, взрослые (в возрасте около 40 лет) и пожилые пациенты. Ученые доказали, что пробиотики превосходят плацебо по многим показателям. Например, пациенты, получавшие пробиотики, перенесли меньшее количество эпизодов ОРЗ, чем лица, принимавшие плацебо (1 эпизод: отношение шансов (ОШ) 0,53; 95% ДИ 0,37-0,76; р<0,001; доказательства низкого качества; 3 эпизода: ОШ 0,53; 95% ДИ 0,36-0,80; р=0,002; доказательства низкого качества). Кроме того, пробиотики уменьшали длительность эпизода острой инфекции верхних дыхательных путей (СР -1,89; 95% ДИ от -2,03 до -1,75; р<0,001; доказательства низкого качества), снижали вероятность назначения антибактериальных препаратов при лечении ОРЗ (ОШ 0,65; 95% ДИ 0,45-0,94; доказательства среднего качества), уменьшали количество пропусков занятий по болезни (ОШ 0,10; 95% ДИ 0,02-0,47; доказательства очень низкого качества). Вероятность развития нежелательных явлений при приеме пробиотиков была сопоставима с таковой при использовании плацебо (ОШ 0,88; 95% ДИ 0,65-1,19; р=0,40; доказательства низкого качества). Суммируя полученные данные, эксперты Кокрановского сотрудничества утверждают, что пробиотики превосходят плацебо в профилактике острых инфекций верхних дыхательных путей, однако при этом авторы указывают на низкое или очень низкое качество использованных доказательств.
М. Ozen и соавт. (2015) также считают, что применение пробиотиков может предотвратить развитие ОРЗ у детей. Основываясь на метаанализе результатов 14 РКИ, проведенных с участием представителей педиатрической популяции, эксперты отметили, что даже минимальное уменьшение распространенности ОРЗ (5-10%) имеет большое клиническое и экономическое значение для общества. По мнению М. Ozen, пробиотики обладают хорошим профилем безопасности: ни в одном исследовании не были зафиксированы серьезные побочные эффекты, ассоциированные с применением данных средств.
E.J. Kang и соавт. (2013) высказывают аналогичное мнение. Основываясь на результатах метаанализа 10 исследований (n=2894), ученые утверждают, что пробиотики эффективно предупреждают возникновение ОРЗ: риск развития простуды при приеме пробиотических препаратов был значительно ниже, чем при применении плацебо (ОР 0,92; 95% ДИ 0,85-1,00; I2=26%). Исследователи считают наиболее эффективным 3-месячный профилактический курс пробиотиков (ОР 0,82; 95% ДИ 0,70-0,97) и допускают целесообразность одновременного приема пробиотиков с витаминами и минералами (ОР 0,87; 95% ДИ 0,78-0,97).
Витамин С
Эффективность витамина С в профилактике и лечении ОРЗ изучали Н. Hemila и коллеги (2013). Эксперты Кокрановского сотрудничества включили в метаанализ результаты 29 РКИ (n=11 306), дизайн которых предусматривал прием различных доз витамина С (Ј0,2 и > 1г/сут). Оказалось, что риск развития ОРЗ в общей популяции достаточно высок, несмотря на прием витамина С (ОР 0,97; 95% ДИ 0,94-1,00), тогда как вероятность возникновения этой патологии у бегунов на марафонские дистанции, лыжников и солдат, проходящих службу в субарктических регионах, значительно ниже (ОР 0,48; 95% ДИ 0,35-0,64). Интересно, что длительность ОРЗ у взрослых, принимающих витамин С во время заболевания, уменьшается в среднем на 8% (3-12%), а у детей – на 14% (7-21%). При этом прием высоких доз витамина С (1-2 г/сут) ассоциирован с сокращением продолжительности ОРЗ у детей на 18%. Учитывая тот факт, что витамин С не уменьшает распространенность ОРЗ в общей популяции, эксперты Кокрановского сотрудничества рекомендуют профилактическое применение этого препарата только у лиц, выполняющих кратковременные тяжелые физические нагрузки. Исходя из способности витамина С уменьшать длительность и тяжесть ОРЗ, а также низкой стоимости и высокого профиля безопасности, Н. Hemila и соавт. считают возможным его применение в лечении ОРЗ, однако настаивают на необходимости дальнейшего исследования эффективности витамина С в терапии инфекций верхних дыхательных путей.
Подводя итоги
Анализируя и осмысливая приведенные данные доказательной медицины, можно привести следующие ключевые положения в лечении ОРЗ.
Клинические рекомендации по лечению ОРЗ (Fashner J., 2012)
• Антибактериальные препараты не рекомендуется использовать для рутинного лечения ОРЗ у взрослых и детей (А).
• Безрецептурные препараты для лечения кашля не следует использовать у детей младше 4 лет по причине высокого риска развития побочных явлений и низкой эффективности (В).
• Кодеин неэффективен в лечении кашля у взрослых (А).
• Монотерапия АГП не уменьшает выраженность симптомов ОРЗ у взрослых (А).
• Деконгестанты, комбинация АГП/деконгестантов, а также интраназальное введение ипратропия могут облегчить симптомы простуды у взрослых (В).
• НПВП уменьшают интенсивность болевого син-дрома, индуцированного инфекцией верхних дыхательных путей (А).
Отечественный унифицированный клинический протокол оказания первичной медицинской помощи взрослым и детям при ОРЗ предусматривает проведение симптоматического лечения с использованием различных лекарственных средств: парацетамола (ацетаминофена), ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты, мефенаминовой кислоты и метамизола натрия.
Таким образом, эксперты международных и отечественных научных медицинских сообществ уделяют большое внимание симптоматическому лечению ОРЗ. При этом в рекомендациях специалистов ведущие позиции занимают сочетанное применение АГП и деконгестантов, НПВП и ипратропия бромида.
Список литературы находится в редакции.
Подготовила Лада Матвеева