30 травня, 2016
Сравнение биластина с цетиризином, фексофенодином и плацебо по влиянию на аллерген-индуцированные назальные и глазные симптомы у пациентов, подвергшихся воздействию аэроаллергена в венской провокационной камере
За последнее столетие заболеваемость сезонным аллергическим ринитом резко возросла. В международной эпидемиологической исследовательской программе ISAAC (The International Study of Asthma and Allergies in Childhood) было показано, что во многих развитых странах распространенность этого заболевания у подростков составляет 15-20%, а в некоторых достигает 45%. По самым скромным подсчетам, аллергическим ринитом во всем мире страдают более 500 миллионов человек. В то же время признано, что эта патология представляет собой несколько большее, чем просто сочетание таких классических симптомов, как чихание, ринорея и заложенность носа. Сезонный аллергический ринит ассоциируется с существенным нарушением повседневного функционирования пациентов из-за замедления когнитивных процессов и психомоторных реакций, ухудшения вербального запоминания и памяти во время сезона палинации. Без адекватного лечения это заболевание не только оказывает негативное влияние на качество жизни пациентов, но и является значимым финансовым бременем для общества (расходы на лекарства, посещения врача, госпитализации, а также потери производительности труда). Поэтому эффективное лечение аллергического ринита является очень важной задачей.
Антигистаминные препараты в течение нескольких десятилетий успешно используются для лечения аллергического ринита. Выбор препарата должен основываться на таких критериях, как клиническая эффективность в уменьшении выраженности чихания, ринореи и зуда в носу; наличие противовоспалительных свойств для уменьшения назальной обструкции; быстрое начало действия; продолжительный эффект. Кроме того, в соответствии с консенсусом экспертов по безопасности антигистаминных средств (T.B. Casale et al., 2003) они не должны вызывать седативный эффект и нарушений психической деятельности, даже в случае применения доз, превышающих рекомендуемые.
В этом исследовании было проведено сравнение биластина с цетиризином и фексофенодином в отношении облегчения симптомов аллергического ринита. Доклинические исследования показали, что биластин является мощным и высокоселективным блокатором H1-гистаминовых рецепторов с низкой аффинностью или ее отсутствием в отношении других рецепторов, в том числе серотониновых, брадикининовых, D4-лейкотриеновых, M3-мускариновых, α1- и β2-адренергических, H2- и H3-гистаминовых. С помощью реакции Шульца-Дэйла было подтверждено наличие у биластина противовоспалительных свойств. А в клинических исследованиях он продемонстрировал быстрое начало действия и продолжительный эффект. Кроме того, было показано отсутствие у данного препарата кардиотоксичности, седативного эффекта и потенцирования действия лоразепама. Последнее подтверждается тем, что биластин является субстратом для Р-гликопротеина (белка-переносчика органических анионов), что предупреждает его проникновение через гематоэнцефалический барьер.
Протокол и методы
Это было моноцентровое двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое перекрестное сбалансированное исследование II фазы с четырьмя группами и четырьмя периодами лечения, выполненное вне сезона палинации с участием лиц с бессимптомным сезонным аллергическим ринитом на момент проведения испытания. В каждом периоде исследования в течение 2 дней подряд испытуемых подвергали воздействию контролируемой концентрации пыльцы трав в венской провокационной камере (ВПК).
Исследуемая популяция
В исследовании приняли участие 75 относительно здоровых людей в возрасте от 18 до 55 лет (средний возраст – 28,3±6,0 года; 43 женщины и 32 мужчины) с документированной аллергией на пыльцу трав (отягощенный анамнез, положительные результаты кожного прик-теста и повышенные уровни специфических IgE класса 2), но которые не имели клинически значимых проявлений на момент включения в исследование (согласно опросу, физикальному осмотру, результатам лабораторных исследований и других тестов).
Пациентов исключали из исследования, если они использовали следующие препараты (в течение периода времени до начала исследования, указанного в скобках): системные или топические кортикостероиды (30); кетотифен, недокромил или кромогликат (14); системные или топические антигистаминные средства (10); системный теофиллин (7); системные или топические деконгестанты (3); любые симпатомиметики, в том числе назальные и глазные капли (1). Лица со структурными аномалиями носа, назальными полипами, частыми носовыми кровотечениями в анамнезе, с недавно перенесенными операциями на носовой полости или с инфекцией верхних дыхательных путей за последние 3 нед также были исключены из исследования.
Общая оценка выраженности назальных симптомов (TNSS)
Этот показатель представлял собой сумму оценок четырех отдельных назальных симптомов: чихание, ринорея, заложенность носа и зуд в носу. Их выраженность оценивали каждые 15 мин по 4-балльной шкале: 0 – отсутствие симптомов; 1 – легкая (симптомы явно присутствуют, но минимально беспокоят пациента и легко переносятся); 2 – умеренная (симптомы четко ощущаются пациентом, причиняют ему неудобства, но терпимы); 3 – тяжелая (симптомы плохо переносятся, препятствуют запланированной деятельности в период контакта с аллергеном). Максимальный показатель TNSS мог составлять 12 баллов в каждой временной точке.
Скрининговый период
Предварительно в течение 3 ч в ВПК проводили провокационный тест с аллергеном (1500 пыльцевых зерен на м3) для отбора пациентов с показателями TNSS не менее 6 баллов и как минимум двумя умеренными или тяжелыми симптомами в первые 2 ч после экспозиции.
Через 2 ч назначали однократную дозу плацебо. Пациенты, ответившие на него, исключались из исследования. Лица, успешно завершившие эту фазу, были рандомизированы в группы лечения.
Период лечения
Каждый период лечения включал два последовательных дня с проведением 6-часовой провокации аллергеном (1500 пыльцевых зерен на м3) в первый день и 4-часовой экспозицией в той же концентрации аллергена на второй день. Перед каждым периодом лечения пациенты не должны были иметь симптомов аллергического ринита. В первый день через 2 ч после начала провокационной пробы пациенты принимали одну дозу препарата в соответствии с рандомизацией (таблетки биластина 20 мг, цетиризина 10 мг, фексофенадина 120 мг или плацебо, заключенные в непрозрачные пероральные капсулы с целью обеспечения ослепления). Во второй день прием исследуемых препаратов не предусматривался.
Фаза вымывания между периодами лечения составляла не менее 7 дней. В течение всего периода лечения не допускалось использование каких-либо вспомогательных препаратов для купирования симптомов. Разрешалось только применение ингаляционных β2-агонистов для устранения симптомов астмы во время пребывания в ВПК и сразу после этого, хотя в реальности такой необходимости не возникло. Запрещался прием следующих препаратов между первым и последним визитом: кортикостероидов (системных и топических), кетотифена, недокромила, кромогликата, теофиллина (системного), всех других антигистаминных препаратов, деконгестантов (системных и топических), всех симпатомиметиков (включая назальные и глазные капли), а также продолжение аллерген-специфической иммунотерапии.
Результаты
Из 75 рандомизированных пациентов 67 завершили исследование. Семь человек прекратили исследование по личным причинам, а один был исключен исследователем в связи с развитием сопутствующего синусита.
Перед приемом препарата в каждом из периодов лечения оценка выраженности симптомов у всех пациентов была сопоставима с таковой в скрининговый период.
Первичная конечная точка (TNSS)
Влияние биластина 20 мг, цетиризина 10 мг, фексофенадина 120 мг и плацебо, принятых через 2 ч после начала провокационной пробы, на TNSS у пациентов с сезонным аллергическим ринитом в течение 6 ч первого дня показано на рисунке 1, А.
В первый день сумма показателей TNSS через 4 ч после приема препарата составила: для плацебо – 133,6±4,7 балла, для биластина 20 мг – 111,2±4,3 балла (снижение на 16,7% по сравнению с плацебо; р<0,001), для цетиризина 10 мг – 107,5±4,6 балла (снижение на 19,5% по сравнению с плацебо; р<0,001), для фексофенадина – 113,6±4,6 балла (снижение на 15,0% по сравнению с плацебо; р<0,001). Статистически значимых различий между тремя антигистаминными препаратами отмечено не было.
Вторичные конечные точки
Начало действия. Время наступления эффекта (до первой оценки TNSS с достоверным отличием от плацебо) составило 1 ч для всех трех лекарственных средств без статистически значимых различий между препаратами.
Продолжительность эффекта. Этот параметр оценивали по сумме показателей TNSS в отдельных временных точках в течение 4-часовой провокационной пробы с аллергеном на второй день, то есть через 22-26 ч после приема препаратов (рис. 1, Б). Сумма TNSS для плацебо в течение этого периода составила 135,96±4,4 балла (р<0,001), для биластина 20 мг – 106,2±4,2 балла (снижение на 21,8% по сравнению с плацебо; р<0,001; что указывает на сохранение активности препарата не менее 26 ч); для цетиризина 10 мг – 99,4±5,0 балла (снижение на 27,0% по сравнению с плацебо; р<0,001); для фексофенадина – 119,3±4,4 балла (снижение на 12,2% по сравнению с плацебо; р<0,001). Биластин и цетиризин были достоверно более активны через 22-26 ч после введения дозы, чем фексофенадин (р=0,0012 и р<0,001 соответственно), что указывает на их большую продолжительность действия.
Общая оценка выраженности всех симптомов (назальных, глазных, кашля, першения в горле, зуда в ушах). Влияние биластина, цетиризина, фексофенадина и плацебо на этот показатель в первые 4 ч после приема препарата (в первый день) показано в таблице 1. Снижение общей оценки выраженности всех симптомов по сравнению с плацебо в этот период для биластина составило 19,1% (р<0,0001), для цетиризина – 22,4% (р<0,0001), для фексофенадина – 16,9% (р<0,0001) без статистически значимых различий между препаратами.
Влияние биластина, цетиризина, фексофенадина и плацебо на этот показатель через 22-26 ч после приема препарата (во второй день) показано в таблице 2. Снижение общей оценки выраженности всех симптомов по сравнению с плацебо в этот период для биластина составило 24,3% (р<0,0001), для цетиризина – 31,2% (р<0,0001), для фексофенадина – 11,5% (р=0,0023). Биластин и цетиризин в отношении этого параметра были достоверно более активны через 22-26 ч после введения дозы, чем фексофенадин (р=0,0004 и р<0,001 соответственно), что подтверждает их большую продолжительность действия.
Отдельные назальные симптомы. В отношении трех симптомов (ринорея, зуд в носу и чихание) все препараты обеспечили достоверный эффект в течение 1 ч после введения. Биластин оказался наиболее эффективным против чихания (снижение на 29% по сравнению с плацебо через 1 ч; р<0,0001). Влияние на четвертый симптом – заложенность носа – было менее выраженным и не таким быстрым для всех препаратов. Так, после приема биластина достоверное уменьшение назальной обструкции на 7% (р=0,019) отмечено через 2 ч 15 мин. Подобные результаты показали цетиризин и фексофенадин.
Через 26 ч сохранялся достоверный эффект всех трех препаратов в отношении ринореи, зуда в носу и чихания (р<0,05), но не заложенности носа. Как и в случае с TNSS, к этому времени биластин и цетиризин были достоверно (р<0,05) более активны в уменьшении выраженности ринореи и чихания, чем фексофенадин, что подтверждает их большую продолжительность действия.
Глазные симптомы. Субъективная оценка выраженности глазных симптомов (слезотечение, зуд, покраснение) через 1 ч после приема препарата согласовывалась с динамикой назальных симптомов, без статистически значимых отличий между препаратами.
Через 26 ч достоверно эффективными в отношении глазных симптомов оставались биластин и цетиризин (р<0,001), но не фексофенадин (р=0,541), что говорит о его меньшей продолжительности действия.
Назальная секреция. Этот показатель оценивали с помощью взвешивания тампонов, помещенных в носовые ходы. Влияние биластина, цетиризина, фексофенадина и плацебо на назальную секрецию показано на рисунке 2.
В первый день средний вес назального секрета через 4 ч после введения препаратов составил: для плацебо – 24,1±2,5 г, для биластина – 17,2±1,9 г (снижение на 28,7% по сравнению с плацебо; р<0,0001), для цетиризина – 17,11±1,8 г (снижение на 29,0% по сравнению с плацебо; р<0,001), для фексофенадина – 17,3±1,9 г (снижение на 28,4% по сравнению с плацебо; р<0,0001). Статистически значимых различий между препаратами не отмечено.
На второй день (через 22-26 ч после приема лекарственного средства) средний вес назального секрета составил: для плацебо – 21,6±1,6 г, для биластина – 13,6±1,6 г (снижение на 37,1% по сравнению с плацебо; р<0,0001, что указывает на сохранение активности препарата в течение по крайней мере 26 ч), для цетиризина – 11,8±5,0 г (снижение на 45,3% по сравнению с плацебо; р<0,0001), для фексофенадина – 18,7±1,7 г (снижение на 13,5% по сравнению с плацебо; р<0,044). Как и в случае с TNSS, к этому времени биластин и цетиризин были достоверно (р<0,0001) более активны в уменьшении назальной секреции, чем фексофенадин, что подтверждает их большую продолжительность действия.
Безопасность и переносимость. Никаких серьезных нежелательных явлений в этом исследовании не наблюдалось.
Обсуждение
В течение 4-часового контакта с пыльцой травы в ВПК у исходно бессимптомных пациентов с сезонным аллергическим ринитом биластин 20 мг обеспечивал статистически значимую защиту от назальных симптомов (согласно оценке TNSS) по сравнению с плацебо. Препарат начинал действовать уже через 1 ч после приема, причем его эффект сохранялся через 22-26 ч, что указывает на как минимум 26-часовую продолжительность действия. Аналогичные результаты были получены с цетиризином 10 мг. Хотя эффект всех препаратов был сопоставимым в течение первых 4 ч после введения, через 22-26 ч биластин и цетиризин были достоверно более активными, чем фексофенадин 120 мг. Этот результат согласуется с опубликованными ранее данными о продолжительности действия фексофенадина (F. Horak et al., 2001; 2005). Все препараты, используемые в этом исследовании, подтвердили свою безопасность и хорошо переносились пациентами.
При оценке отдельных назальных симптомов был показан хороший эффект препаратов в отношении ринореи, зуда в носу и чихания и менее выраженный в отношении заложенности носа, что согласуется с результатами других исследований. В свою очередь, клинические исследования с участием пациентов с аллергическим ринитом показали наличие четкой взаимосвязи между Th2-ассоциированным назальным воспалением и уменьшением носового воздушного потока, которое медленно реагирует на терапию. Поскольку фактор транскрипции NF-κВ, который принимает участие в развитии аллергического воспаления, может стимулироваться через H1-гистаминовые рецепторы, аллергическое воспаление будет уменьшаться на фоне применения всех антигистаминных препаратов, при этом выраженность эффекта будет зависеть от их активности и продолжительности лечения.
Одним из убедительных результатов этого исследования стало подтверждение большей продолжительности действия биластина по сравнению с фексофенадином. Это было видно по динамике показателей TNSS, общей оценки выраженности всех симптомов, количества назального секрета и глазных симптомов через 22-26 ч после приема препарата. Причина этой разницы, скорее всего, лежит в разной чувствительности препаратов к эффлюксу и захвате разными транспортерами, которые обеспечивают активный транспорт лекарственных средств через биологические мембраны. Пожалуй, наиболее изученным из этих переносчиков является Р-гликопротеин, который препятствует проникновению биластина и фексофенадина через гематоэнцефалический барьер, тем самым сводя к минимуму их воздействие на центральную нервную систему. Кроме того, подобные белки-переносчики влияют на другие фармакокинетические параметры препаратов, например, замедляя их всасывание или ускоряя экскрецию. Пока точно не известно, является ли биластин субстратом для других белков множественной лекарственной устойчивости, как это установлено для фексофенадина, хотя его более продолжительное действие позволяет предположить, что это не так.
Выводы
Таким образом, было показано, что биластин 20 мг является эффективным блокатором Н1-гистаминовых рецепторов, уменьшающим выраженность назальных и глазных симптомов сезонного аллергического риноконъюнктивита в провокационной пробе с пыльцой трав. Биластин продемонстрировал быстрое начало действия (в течение 1 ч после применения) и длительный эффект, сохраняющийся более 26 ч. Аналогичные результаты были получены для цетиризина 10 мг. Фексофенадин 120 мг показал аналогичный профиль действия в течение первых 4 ч после приема препарата, однако через 22-26 ч биластин достоверно превосходил его по эффективности в отношении снижения показателя TNSS, общей оценки выраженности всех симптомов, количества назального секрета и глазных симптомов, что указывает на его более длительный период действия, чем у фексофенадина. Биластин, как цетиризин и фексофенадин, показал безопасность и хорошо переносился пациентами.
Статья печатается в сокращении.
Список литературы находится в редакции.
Перевод с англ. Натальи Мищенко
Infamm. Res. (2010) 59: 391-398