27 травня, 2016

Новости аллергологии с ежегодной встречи Американской академии аллергии, астмы и иммунологии

4-7 марта в г. Лос-Анджелесе (США) проходила ежегодная конференция Американской академии аллергии, астмы и иммунологии (American Academy of Allergy, Asthma and Immunology, AAAAI) — один из наиболее масштабных и авторитетных ежегодных форумов в области аллергологии. Участие в этом мероприятии приняли более 5 тыс. делегатов не только из США, но и со всех уголков мира. В лекциях, мастер-классах, постерных сессиях было задействовано более 500 спикеров, а количество абстрактов превысило тысячу. Участники конференции рассмотрели результаты ключевых аллергологических исследований и обсудили их имплементацию в клиническую практику. Некоторые новости AAAAI-2016 можно смело назвать революционными.

Раннее введение потенциальных аллергенов в рацион питания детей снижает риск развития аллергии: результаты исследований LEAP-On и EAT

Результаты исследований LEAP-On и EAT стали одной из топовых тем на конференции AAAAI‑2016.
Исследование LEAP, в котором изучали профилактический эффект раннего введения арахиса в рацион питания детей, уже более года активно обсуждается аллергологами. На этот раз в центре внимания оказались результаты последующего наблюдения за участниками этого клинического испытания, получившего название LEAP-On.
Напомним, что в исследовании LEAP принимали участие более 600 детей с высоким риском развития аллергии к арахису (тяжелая экзема или аллергия на яйца), которые были рандомизированы на две группы – регулярного употребления арахиса до 5-летнего возраста или полного исключения этих орехов из рациона. В подгруппе детей, у которых изначально не было аллергии на арахис, ее частота в возрасте 5 лет оказалась ниже у тех малышей, кто все время употреблял арахис (1,9 vs 13,7% в контрольной группе; р<0,001). Похожие результаты получены и в подгруппе с исходно положительными результатами тестов на аллергию к арахису (10,6 vs 35,3%; p<0,004).
В программу последующего наблюдения LEAP-On были включены 556 участников исследования LEAP (88,5%), которым было дано указание воздержаться от употребления арахиса в течение 1 года. Соблюдение этого условия оценивали с помощью анкетирования и обнаружения белка арахиса в пыли, собранной из детских кроватей. Результаты этой программы интересны клиницистам потому, что обычно у пациентов, получавших аллергенспецифическую иммунотерапию, после ее прекращения рано или поздно возобновляется гиперчувствительность к аллергену и развивается рецидив заболевания.
Однако исследование LEAP-On показало, что дети продолжали сохранять толерантность к этим орехам даже после 12-месячного периода воздержания от их приема. Исследователи планируют продолжить наблюдение за детьми до 10-летнего возраста.
В другом похожем исследовании EAT детей с 3-месячного возраста кормили шестью потенциально аллергенными продуктами – арахисом, яйцами, коровьим молоком, кунжутом, рыбой с белым мясом и пшеницей. 1303 младенцев, которые до включения в исследование были исключительно на грудном вскармливании, рандомизировали для получения аллергенных продуктов или продолжения исключительного грудного вскармливания до возраста 6 месяцев.
В результате в основной группе к возрасту 1-3 года было выявлено меньше случаев пищевой аллергии (5,6 vs 7,1%; р=0,32), однако эффект был статистически значимым только у тех, кто четко соблюдал протокол исследования. У них риск сократился втрое (2,4 vs 7,3%; р=0,01). Протокол считался успешно выполненным, если по крайней мере пять из шести продуктов были включены в рацион в течение как минимум 5 недель в возрасте ребенка от 3 до 6 мес, и при этом малыш получал не менее 75% от рекомендуемой дозы 3 г аллергенного белка в неделю. К слову, авторы отмечают, что было достаточно трудно уговорить родителей вводить все эти потенциально аллергенные продукты, особенно если у ребенка имела место экзема.
Также оказалось, что для некоторых продуктов эффект был более выраженным, в частности для арахиса (0,0 vs 2,5%; р=0,003) и яиц (1,4 vs 5,5%; р=0,009). В то же время не было отмечено существенных различий между группами по частоте аллергии на коровье молоко, белую рыбу, кунжут и пшеницу.
Таким образом, данные исследования показывают, что раннее введение в рацион детей некоторых потенциально аллергенных продуктов способствует формированию толерантности к ним, хотя ученые рекомендуют вводить новые продукты медленно и постепенно. Возможно, что результаты исследований EAT и LEAP повлияют вскоре на подходы к грудному вскармливанию, в частности, в отношении его исключительного характера до 6 мес.

В фокусе внимания аллергологов – аллерген-специфическая иммунотерапия

Еще одной топ-темой для обсуждения на AAAAI‑2016 стала аллерген-специфическая иммунотерапия (АСИТ). Результаты сразу нескольких клинических испытаний, посвященных изучению ее эффективности и безопасности, были представлены на этой конференции.
В исследовании Efren Rael и соавт. оценивали возможности применения подкожной АСИТ с 15 аллергенами одновременно у 63 пациентов с бронхиальной астмой и аллергическим ринитом. Больные находились под наблюдением в течение 5 лет. Средний возраст пациентов составил 33,5 года, 67% составляли женщины. В целом было показано значительное снижение выраженности симптомов астмы (примерно на 50% через 3,5 года). Однако некоторые пациенты вообще не ответили на терапию, в то время как другие демонстрировали нестабильный эффект, что позволило авторам предположить возможное влияние экологических факторов, фенотипа заболевания и т.д. на эффективность АСИТ.
Другая работа, презентованная на конференции Peter S. Creticos и соавт., представляла собой систематический обзор литературы по оценке безопасности начала АСИТ во время сезона аллергии. В анализ было включено восемь исследований по подкожной (n=947) и 11 по сублингвальной АСИТ (n=2668). Авторы не обнаружили никаких доказательств повышения риска побочных эффектов при начале подкожной или сублингвальной АСИТ во время сезона аллергии.Исследование Stacy L. Rosenberg и соавт. было посвящено оценке безопасности модифицированной интенсивной иммунотерапии (MERIT), подразумевающей значительно ускоренный протокол лечения. Ее преимуществами является более высокая приверженность пациентов, так как эффект развивается намного быстрее, однако опасения вызывает безопасность такого подхода. Исключив пациентов с наиболее высоким риском развития серьезных нежелательных явлений, можно было бы повысить общую безопасность метода. Авторы провели ретроспективный анализ историй болезни пациентов с аллергическим ринитом, получавших MERIT с 2005 по 2014 год и обнаружили, что наиболее часто системные реакции наблюдались при аллергии на клеща домашней пыли и котов. Зависимости частоты нежелательных явлений от возраста, пола, индекса массы тела, наличия астмы обнаружено не было.

Безопасность комбинации ингаляционных кортикостероидов с β₂-агонистами длительного действия у пациентов с бронхиальной астмой

Проведенные в начале 1990-х годов исследования показали связь между фатальной астмой и применением β₂-агонистов короткого действия. Тогда эксперты стали высказывать предположение, что потребность в высоких дозах этих препаратов была маркером неконтролируемой астмы и что связь могла быть не причинно-следственной. Однако вскоре два крупных клинических испытания – SNS и SMART – обнаружили связь между регулярным использованием β₂-агонистов длительного действия (БАДД) и риском смерти. Следует отметить, что они были проведены еще до внедрения в рутинную клиническую практику ингаляционных кортикостероидов (ИКС), однако тень упала и на комбинированные препараты ИКС/БАДД. Чтобы доказать безопасность этих лекарственных средств было спланировано несколько новых исследований. Первым из них завершилось клиническое испытание AUSTRI, результаты которого были презентованы на ежегодной встрече AAAAI‑2016.
Исследование AUSTRI, включившее 11 679 пациентов старше 12 лет с тяжелым обострением астмы в прошедшем году (кроме последнего месяца), показало, что риск смерти, интубации трахеи и госпитализации при применении флутиказона/салметерола был аналогичен таковому при монотерапии ИКС (ОР 1,03; 95% ДИ 0,64-1,66). В то же время риск развития тяжелого обострения астмы в группе комбинированной терапии был на 21% ниже, чем в группе монотерапии (ОР 0,79; 95% ДИ 0,70-0,89; р<0,001).
Полученные результаты обнадеживают, демонстрируя защитный эффект ИКС в такой комбинации, однако ряд экспертов обратили внимание на некоторые ограничения дизайна исследования, например исключение из него пациентов с угрожающей жизни или нестабильной бронхиальной астмой. Таким образом, полученные результаты пока не могут быть экстраполированы на всю популяцию больных бронхиальной астмой.

Эффективность реслизумаба у пациентов с астмой и сопутствующим хроническим риносинуситом с носовыми полипами

Интерлейкин‑5 (ИЛ‑5) признан одним из ведущих медиаторов аллергического воспаления, поэтому для лечения аллергических заболеваний были разработаны анти-ИЛ‑5 препараты, например реслизумаб (моноклональные антитела к ИЛ‑5). Его эффективность в отношении улучшения функции легких и сокращения риска обострений уже была показана у лиц с неконтролируемой на фоне традиционной терапии астмой и высоким уровнем эозинофилов. Дальнейший исследовательский поиск направлен на выявление подгрупп пациентов, которые могут получить наибольшую выгоду от применения анти-ИЛ‑5 терапии. Было высказано предположение, что такой подгруппой могут быть пациенты с неконтролируемой бронхиальной астмой и сопутствующим хроническим риносинуситом с носовыми полипами.
Steven Weinstein и соавт. провели субанализ двух исследований реслизумаба с участием в общей сложности 953 пациентов с бронхиальной астмой, из которых отобрали 150 (16%) человек с сопутствующим хроническим риносинуситом и полипами и 252 (26%) с хроническим синуситом без полипов. Частота обострений астмы и степень нарушения качества жизни на фоне терапии реслизумабом оказалась достоверно ниже в первой подгруппе, чем во второй, а улучшение функции дыхания (показатель ОФВ1), напротив, выше.
Авторы считают, что бронхиальная астма с сопутствующим хроническим риносинуситом и полипами заслуживает рассмотрения в качестве отдельного клинического фенотипа, при котором реслизумаб может быть хорошим вариантом лечения в случае отсутствия эффекта стандартной терапии.

Противогрибковые препараты могут улучшать течение бронхиальной астмы и хронического риносинусита

Предыдущие исследования противогрибковой терапии у пациентов с астмой и хроническим синуситом показали противоречивые результаты. Но исследование, проведенное Evan Li и его коллегами, отличалось от предыдущих работ. Они использовали более надежный метод выделения грибковой культуры из мокроты, что позволило осуществить более тщательный отбор пациентов. Кроме того, пациенты в этом исследовании получали более агрессивную терапию. Так, примерно 2/3 больных понадобилось более одного 3-месячного курса лечения, чтобы добиться улучшения.
В исследование были включены 134 пациента с неконтролируемой бронхиальной астмой, у которых проводили микологическое исследование мокроты с предварительным центрифугированием образца с дитиотреитолом. У 112 человек (83,5%) был получен положительный результат (выросло не менее 6 колоний в течение 2 нед). Часть из них (n=75) получили противогрибковую терапию вориконазолом, тербинафином или флуконазолом, отдельно или в комбинации. Вориконазол, согласно заявлению исследователей, был препаратом первого выбора, но из-за противопоказаний к его назначению часто использовали другой препарат.
В результате было отмечено значительное уменьшение выраженности симптомов астмы и/или синусита более чем у 90% пациентов, получавших вориконазол, и примерно у половины больных, принимавших тербинафин. Тербинафин не столь эффективен, но он намного безопаснее и лучше переносится, подчеркивают исследователи.
Интересно, что положительный эффект противогрибковой терапии отмечался даже у тех пациентов, у которых не было выявлено высокой чувствительности к грибам в аллергологических тестах. В результате чего авторы предположили, что у части больных симптомы астмы и/или риносинусита могут быть следствием не столько аллергии, сколько непосредственно грибковой инфекции.
Почему авторы акцентируют внимание на методе выделения грибковой культуры? Они объясняют, что стандартные микологические тесты часто не обнаруживают грибков в мокроте, что обусловлено поглощением этих микроорганизмов иммунными клетками. Поэтому необходимо специальным образом обработать образец мокроты, чтобы высвободить грибки.
Дальнейшие проспективные рандомизированные контролируемые исследования позволят подтвердить или опровергнуть результаты этой многообещающей работы.

Новый топический препарат кризаборол эффективен при экземе

Поиск эффективных методов лечения атопического дерматита, или экземы, как принято называть это заболевание в англоязычных странах, продолжается. При данной патологии обычно рекомендуются топические кортикостероиды, однако этот метод лечения имеет несколько «но», самым главным из которых является высочайшая распространенность стероидофобии в обществе, носящей по сути иррациональный характер. Сдерживающим фактором для широкого применения другого класса препаратов для лечения экземы – топических ингибиторов кальциневрина – являются предупреждения о повышении риска рака. Поэтому появление новых лекарственных средств, например топического ингибитора фосфодиэстеразы‑4 кризаборола, воспринимается клиницистами с большим воодушевлением.
В двух достаточно масштабных исследованиях с участием в общей сложности 1540 пациентов 2 лет и старше с экземой легкой и умеренной степени тяжести кризаборол показал хорошую эффективность и безопасность (Mark Boguniewicz et al., 2016). Единственным нежелательным явлением, которое встречалось в группе активного лечения чаще, чем в группе плацебо, был дискомфорт в месте применения (4,4 vs 1,2%).

Новый биомаркер для выявления гиперчувствительности к аспирину у пациентов с бронхиальной астмой

Гиперчувствительность к аспирину и другим нестероидным противовоспалительным препаратам является частым явлением у больных бронхиальной астмой, отмечаясь в среднем у 7-10% пациентов и еще чаще при тяжелой форме заболевания. Заподозрить ее наличие можно на основании наличия сопутствующего хронического ринита и носовых полипов, однако для окончательного установления диагноза этого недостаточно. Ученые давно искали простой метод определения чувствительности к аспирину, так как используемый в настоящее время провокационный тест достаточно опасен. Наконец, было высказано предположение, что биомаркером гиперчувствительности к аспирину и другим нестероидным противовоспалительным препаратам могут быть лейкотриены в моче.
Результаты систематического обзора и метаанализа, проведенного John B. Hagan и соавт. и включившего 10 исследований, показали, что действительно уровень лейкотриена Е₄ в моче у пациентов с гиперчувствительностью к аспирину выше, чем у лиц с астмой из контрольной группы. Уровень лейкотриена Е₄ можно оценивать с помощью нескольких методов – иммуноферментного анализа, масс-спектрометрии или радиоиммунологического анализа. По мнению авторов анализа, этот биомаркер является простым, удобным и недорогостоящим и позволит существенно повысить эффективность и безопасность лечения у пациентов с фенотипом аспирин-индуцированной астмы.

Подготовила Наталья Мищенко

Номер: Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 2 (34), квітень 2016 р.