Малі імунодефіцитні хвороби: визначення, класифікація, клінічні прояви, діагностика і лікування

Продовження. Початок у № 17, 18, 23.

Диференційна діагностика

Прискіпливий аналіз генеалогічних даних і молекулярно-генетичні дослідження дозволяють провести коректну диференційну діагностику первинних і вторинних імунодефіцитних хвороб людини. При вторинній імуносупресії зазвичай формується широкий імунологічний фенотип, натомість при малих імунодефіцитних хворобах – вузький, точковий, що зумовлено дискретністю генетичного коду, хоча можуть мати місце виключення з правил. У разі ідіопатичної CD4+ Т-клітинної лімфопенії слід провести пошук ВІЛ-інфекції. Окрім ВІЛ, причинами вторинної імуносупресії можуть бути опромінення, імуносупресивні ліки (цитостатики, глюкокортикоїди, деякі препарати моноклональних антитіл), еферентні методи лікування (гіпо- або дисімуноглобулінемія після плазмаферезу), алкоголізм, наркоманії, злоякісні новоутворення, важкі опіки, політравма. Інфекції, викликані умовно-патогенними й опортуністичними збудниками, як і аутоімунні та алергічні синдроми, хоча й призводять до певного пригнічення імунітету, однак частіше є наслідком імунодефіцитної хвороби, а не причиною ізольованої вторинної імуносупресії.

Зі злоякісними новоутвореннями відзначається різнонаправлений зв’язок: пухлина може бути наслідком певного імунодефіциту, однак неоплазія нерідко призводить до аналогічної вторинної імуносупресії, тому потрібен ретельний аналіз клінічного випадку для відтворення реального сценарію подій. Так, описаний розвиток гострого мієлоцитарного лейкозу при первинному дефіциті мієлопероксидази фагоцитів, в той час як вторинний дефіцит мієлопероксидази може бути наслідком мієлолейкозу, що розвинувся з інших причин. Однак при первинному імунодефіциті кількість ферменту знижена в усіх нейтрофілах, натомість при вторинному вміст мієлопероксидази знижений тільки в певних клітинах, а в інших рівень ензиму перебуває в межах норми.

Не слід забувати, що ізольований дефіцит певного імунного чинника може бути наслідком субкомпенсованої ширшої імунодефіцитної хвороби. Так, описані випадки Х-зчепленої агаммаглобулінемії, що проявлялися виключно у вигляді ізольованих дефіцитів IgM і IgA. Ідіопатична CD4+ Т-клітинна лімфопенія може бути наслідком гетерозиготної форми дефіциту RAG1. Дефіцит природних кілерних Т-лімфоцитів іноді є проявом такої імунодефіцитної хвороби, як хронічний шкірно-слизовий кандидоз.

Слід враховувати, що гуморальні імунодефіцити часом є проявом мозаїчних форм хромосомних хвороб, наприклад синдрому Тернера, а складність діагностики пов’язана з відсутністю інших виражених симптомів хромосомної аберації.

При комбінованих порушеннях слід проводити диференційну діагностику між випадковим поєднанням двох поширених у популяції незалежних імунодефіцитних хвороб, наприклад дефіциту IgA та маннозозв’язуючого протеїну, і фенотипом ширшого імунодефіциту, наприклад синдрому Віскотта-Олдрича при поєднаному дефіциті IgA, IgG2, IgG4 та специфічних антиполісахаридних антитіл.

Іноді відзначаються труднощі при диференційній діагностиці легких форм хронічної гранулематозної хвороби і дефіциту мієлопероксидази фагоцитів. Проточна цитофлуориметрія з дигідрородаміном може давати ідентичні результати при хронічній гранулематозній хворобі і тотальній формі дефіциту мієлопероксидази, проте хемолюмінісцентний сигнал у нейтрофілах при додаванні люцигеніну виявляється значно послабленим при хронічному гранулематозі, однак посиленим при дефіциті мієлопероксидази.

Слід враховувати, що лабораторний фенотип хвороб інших органів і систем може включати певні порушення імунітету. Так, дефіцит тотального IgG зустрічається при міотонічній дистрофії, IgG2 – при серповидноклітинній анемії, IgG4 – при синдромі Rothmund-Thomson. Однак можлива й комбінація малої імунодефіцитної хвороби з іншим належним захворюванням, причому в деяких випадках відзначається феномен взаємного обтяження. Класичним прикладом є поєднання муковісцидозу з первинним дефіцитом маннозозв’язуючого протеїну, що призводить до значного посилення інфекційного ураження легень у таких випадках.

Прогноз

Перебіг малих імунодефіцитних хвороб непередбачуваний. Безсимптомність протягом попереднього періоду онтогенезу не гарантує подібного перебігу імунодефіциту в подальшому, так само, як і важкі інфекційні прояви й імунозалежні ускладнення не вказують на неможливість спонтанної або медикаментозно індукованої ремісії хвороби. Сприятливий перебіг імунодефіциту в родичів не може бути екстрапольований на пробанда у зв’язку з безпрецедентною варіабельністю перебігу навіть у членів однієї сім’ї. Відомі випадки, коли один фатальний епізод інфекції в зрілому віці був єдиним проявом малої імунодефіцитної хвороби. Загалом, кількісні форми імунодефіциту прогностично несприятливіші за якісні, а комбіновані порушення мають найгірший прогноз. Імунодефіцити з широким діапазоном флуктуації рівня імунологічного показника зазвичай мають легший перебіг, ніж імунні дисфункції зі стійким глибоким дефіцитом певного імунного чинника. У дітей гуморальні імунодефіцити принаймні в половині випадків зазнають спонтанної компенсації до пубертатного віку. Клітинні малі імунодефіцити характеризуються гіршим прогнозом, ніж гуморальні і фагоцитарні, оскільки в їх картині переважають важкі вірусні інфекції та неоплазії. За А. Rеgent і співавт., рівні CD4+ Т-лімфоцитів <150 клітин/мл і природних кілерів <100 клітин/мл крові є предикторами летального результату при ідіопатичній Т-клітинній лімфопенії. Незважаючи на наявність малосимптомних форм, загалом малі імунодефіцитні хвороби асоційовані зі скороченням терміну життя людини. Так, у нещодавньому популяційному когортному дослідженні за участю 2 495 пацієнтів з тотальним дефіцитом IgA і 24 509 осіб загальної популяції показано підвищений ризик смерті пацієнта протягом перших 10-15 років після встановлення діагнозу даної імунодефіцитної хвороби.

Лікування

Модифікація способу життя та симптоматичне лікування супутніх проявів, таких як тривога, депресія або інсомнія, можуть суттєво покращити якість життя пацієнтів з малими імунодефіцитними хворобами, як це було показано G.H. Jоrgensen і співавт. у контрольованому дослідженні на прикладі ізольованого дефіциту IgA у людей. Профілактична або епізодична антибіотикотерапія застосовується для попередження або лікування епізодів бактеріальних інфекцій в імуноскомпрометованих пацієнтів. При розвитку вірусних і грибкових інфекцій призначаються антивірусні препарати та антимікотики згідно з профілем чутливості виявлених мікроорганізмів. Видається очевидним, що стратегія антимікробної хіміотерапії не впливає належним чином на ризик розвитку алергічних, аутоімунних та неопластичних ускладнень. Повторна вакцинація 23-валентною кон’югованою антипневмококовою вакциною та некон’югованою вакциною проти гемофільної палички застосовується при ізольованому дефіциті специфічних антиполісахаридних антитіл. Препарат OM-85 BV пройшов кілька контрольованих випробувань як засіб зменшення частоти інфекційних епізодів у пацієнтів з ізольованими дефіцитами IgA і субкласів IgG.

У пацієнтів з важкими формами імунодефіцитів, у яких не вдається знизити частоту інфекційних епізодів за допомогою стратегії антимікробного лікування, доцільно застосовувати базисну імунотерапію згідно з результатами клінічних повідомлень і контрольованих випробувань. Перевагою імунотерапії є не тільки системний вплив на інфекційний процес, а й здатність допомагати при алергічних, аутоімунних та неопластичних ускладненнях імунодефіциту.

При гуморальних імунодефіцитах, включно з дефіцитом тафтсину, в якості базисної імунотерапії застосовуються препарати імуноглобуліну (внутрішньовенно). Під час фази насичення імуноглобулін вводять у середній дозі 600-800 мг/кг/міс, а у фазу підтримувальної терапії – 200-400 мг/кг/міс під контролем результатів вимірювання сироваткових концентрацій імуноглобулінів. У разі непереносимості внутрішньовенного імуноглобуліну як виключення з правил можна застосовувати препарати 10% внутрішньом’язового імуноглобуліну в дозі 25-50 мг/кг/тиж. Препарат імуноглобуліну, збагачений IgA та IgМ, теоретично може застосовуватися при лікуванні ізольованих дефіцитів зазначених класів імуноглобулінів, однак доказова база ефективності цього лікарського засобу обмежена повідомленнями про клінічні випадки і результатами невеликих контрольованих випробувань. Наразі показано, що імуноглобулінотерапія – більше, ніж просто замісне лікування при гуморальних імунодефіцитах, оскільки препарати імуноглобулінів здатні модулювати антитілогенез через вплив на Fc-рецептори В-лімфоцитів, а також пригнічувати алергічні, аутоімунні і навіть неопластичні ускладнення, пов’язані з імунною дисфункцією.

При дефіциті маннозозв’язуючого лектину, як і при дефіцитах білків системи комплементу С1-С9, застосовують препарати свіжезамороженої плазми крові від сумісного донора внутрішньовенно краплинно в дозі 10-15 мл/кг 1 раз на 2 тижні, оскільки в сироватці крові здорових людей містяться необхідні чинники імунітету в достатній кількості. Препарати природного і рекомбінантного маннозозв’язуючого білка наразі успішно пройшли кілька контрольованих випробувань при відповідному імунодефіциті і можуть мати переваги перед плазмою крові завдяки більшій вибірковості дії та кращій переносимості.

При клітинних імунодефіцитах у якості базисної імунотерапії застосовують препарати цитокінів – інтерферонів альфа, бета та гамма, інтерлейкінів 2 і 7. Тимозин альфа 1 пройшов клінічні випробування при ідіопатичній CD4+ Т-клітинній лімфопенії та ізольованому дефіциті природних кілерних Т-клітин у людей [121]. Нещодавно ми продемонстрували в контрольованому дослідженні користь від довготривалої безперервної імуномодулюючої терапії рекомбінантним інтерфероном гамма при дефіциті мієлопероксидази фагоцитів.

У разі первинних нейтропеній у якості базисних імунотерапевтичних агентів призначають препарати рекомбінантних гранулоцитарного і гранулоцитарно-моноцитарного колонієстимулюючих чинників у дозі 5 МО/кг внутрішньовенно краплинно під контролем результатів вимірювання абсолютного вмісту нейтрофільних гранулоцитів у периферичній крові пацієнта.

Було здійснено кілька успішних спроб пересадки алогенного кісткового мозку пацієнтам з важкими формами ідіопатичної CD4+ Т-клітинної лімфопенії, дефіцитів природних кілерів, IgA та субкласів IgG, що забезпечувало повне відновлення імунологічного фенотипу. Так, S. Suga і співавт. повідомили про успішну пересадку кісткового мозку 8-річному хлопчику з важким дефіцитом IgG1 від HLA-ідентичної MLC-негативної сестри, оскільки ні профілактична антибіотикотерапія, ні внутрішньовенний імуноглобулін не зменшили частоту інфекційних епізодів. Після трансплантації відзначалися відновлення сироваткової концентрації IgG1 і повна компенсація клінічного статусу. Однак відомі випадки неочікуваного перенесення малої імунодефіцитної хвороби реципієнту від донора, що вказує на необхідність ретельного імунологічного обстеження останнього перед трансплантацією.

Профілактика

Первинна профілактика малих імунодефіцитних хвороб може здійснюватися за рахунок раціонального планування сім’ї. Заходи вторинної профілактики мають бути зосереджені передовсім на попередженні клінічної маніфестації раніше асимптомної імунодефіцитної хвороби. Модифікація способу життя, моніторинг опортуністичних інфекцій та показників імунного статусу є раціональними підходами, які можуть зменшити негативні наслідки імунодефіциту. Пацієнтам слід уникати шкідливих умов виробництва і побуту, що можуть призвести до декомпенсації імунодефіцитної хвороби. Так, особи з первинним дефіцитом мієлопероксидази не повинні контактувати з карбаматними і фосфорорганічними пестицидами та інсектицидами, оскільки такі речовини вибірково пригнічують активність зазначеного мікробіцидного ферменту. Імуносупресивні ліки при алергічних, аутоімунних та онкологічних ускладненнях імунодефіциту слід призначати з обережністю з огляду на непоодинокі повідомлення про розвиток важких інфекційних ускладнень у таких випадках. Оптимальною видається стратегія комбінованого підходу – призначення імуносупресивних препаратів на тлі базисної імунотерапії імунодефіциту, що має вивчатися в подальших контрольованих дослідженнях. Пацієнтам з малими імунодефіцитними хворобами слід раціоналізувати програму вакцинації, здебільшого за рахунок відмови від застосування живих вакцин.

Список літератури знаходиться в редакції.