26 січня, 2017
Применение эритропоэтина альфа у паллиативных пациентов в онкологической практике
Анемия является одним из наиболее распространенных осложнений у пациентов, получающих химиотерапию (ХТ) по поводу рака, вследствие миелосупрессивного эффекта цитотоксических препаратов [1]. Кроме того, химиотерапевтические препараты на основе соединений платины, такие как цисплатин и карбоплатин, могут непосредственно воздействовать на клетки почек, отвечающих за выработку эритропоэтина [2, 3].Симптомы анемии, вызванной ХТ, такие как повышенная усталость и снижение физической работоспособности, оказывают значительное влияние на качество жизни пациентов [4-6].
Коррекция анемии может быть осуществлена путем устранения возможных причин данного состояния (коррекция дефицита цианокобаламина, железа, фолатов, витаминов, уменьшение кровопотери), переливания донорской эритроцитарной массы либо применения рекомбинантного человеческого эритропоэтина.
Использование эритропоэтинов в клинической практике дало возможность достичь стабильного повышения уровня гемоглобина (Hb) при уменьшении потребности в гемотрансфузиях, а также улучшить общее качество жизни онкологических пациентов [7-9].
Согласно обновленным рекомендациям NCCN Guidelines (Version 2.2016), необходимость назначения эритропоэтинов рассматривается в случае наличия анемии, индуцированной ХТ, при уровне Hb ≤110 г/л или снижении >20 г/л от исходного значения. Кроме того, необходимо тщательное клинико-лабораторное обследование больного, позволяющее выявить или исключить причину анемии, лечение которой не требует назначения эритропоэтинов. Также важно при решении вопроса о применении эритропоэтинов оценить потенциальные риски (развитие тромбоза) и преимущества для конкретного пациента [10].
Использование эритропоэтинов лишено большинства недостатков, свойственных гемотрансфузии, но существуют некоторые нюансы. Было показано влияние эритропоэтинов на общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования, а также некоторое увеличение риска развития тромбозов [11].
Ранее по итогам метаанализов сообщалось о выявлении тромбоэмболических событий примерно у 4% пациентов, получавших эритропоэтины [12, 13]. Однако эти анализы включали данные, которые сегодня могут рассматриваться как следствие применения не по утвержденным показаниям (например, у больных, не получающих ХТ, начало лечения эритропоэтинами при уровне Hb >12 г/дл) [14].
В настоящее время продолжаются исследования, целью которых является получение ответа на эти вопросы. Учитывая отсутствие окончательных результатов исследований, в рекомендациях Национальной онкологической сети США (NCCN) выделены категории пациентов, для которых необходимо рассматривать вопрос о назначении эритропоэтинов: это онкологические пациенты с сопутствующей хронической болезнью почек; больные, получающие паллиативную ХТ; часть пациентов с анемией, находящихся на миелосупрессивной терапии, без другой идентифицируемой причины анемии. Больным, для которых проводится миелосупрессивная терапия с лечебной целью, эритропоэтины не рекомендованы [10].
В условиях LISOD в течение 6 мес эпоэтином альфа было пролечено 18 пациентов с различными нозологиями, нуждающихся в коррекции анемии, вызванной самой солидной опухолью, а также анемии, возникшей на фоне химиотерапевтического лечения.
Пациенты распределились следующим образом: рак мочевого пузыря – 4 (22%), рак яичника – 2 (11%), рак молочной железы – 2 (11%), колоректальный рак – 2 (11%), рак легкого – 2 (11%), саркома матки – 1 (6%), почечноклеточная карцинома – 5 (28%). Пациенты в основном (61%) имели паллиативный характер лечения и наблюдались в клинике в связи с распространенными формами заболевания. Наличие хронической почечной недостаточности, обусловленной осложнениями солидной опухоли, было диагностировано у 27% пациентов.
Данное осложнение возникло у 2 (12%) больных, имеющих почечноклеточную карциному, у 1 (5%) пациентки, страдающей метастатической карциномой яичника, у 1 (5%) больной с диагностированной метастатической саркомой матки и у 1 (5%) пациента с метастатической карциномой мочевого пузыря. Лечение данного осложнения проводилось согласно рекомендациям нефролога, курирующего больного, совместно с лечащим врачом – клиническим онкологом или химиотерапевтом.
Химиотерапевтическое лечение пациентов осуществлялось в условиях отделения химиотерапии специально обученным медицинским персоналом в соответствии с протоколами лечения, рекомендованными NCCN, Американским обществом клинической онкологии (ASCO), Европейским обществом медицинских онкологов (ESMO).
Клинический случай 1
По нашему мнению, показательным является использование эпоэтина альфа у пациентов, получающих химиотерапевтическое лечение по поводу рака мочевого пузыря. Представляем клинический случай лечения с применением эпоэтина альфа у пациента С. 1954 г.р., получающего ХТ по поводу низкодифференцированной уротелиальной карциномы мочевого пузыря T3N1M1 G3. Перитонеальный карциноматоз, тазовая, ретроперитонеальная, надключичная и аксиллярная левосторонняя лимфаденопатия (позитронно-эмиссионная компьютерная томография – ПЭТ-КТ от 26.01.2016). Состояние после цистоскопии и биопсии (12.01.2016). Гистологическое исследование биопсированного материала – Gemeinschaftspraxis Pathologie Frankfurt, F.R.G.
Состояние после трех циклов ХТ по протоколу гемцитабин + карбоплатин 5AUC, с выраженной положительной рентгенологической динамикой: полная регрессия подмышечной, ретроперитонеальной и тазовой лимфаденопатии, значительное уменьшение опухоли мочевого пузыря (КТ от 15.04.2016). Продолжение ХТ по протоколу гемцитабин + карбоплатин 5AUC до июля 2016 г. с положительной рентгенологической и клинической динамикой. В настоящее время – перерыв в ХТ.
Пациент поступил в отделение химиотерапии LISOD в январе 2016 г. в тяжелом состоянии. При поступлении – жалобы на длительную макрогематурию, дизурические расстройства, повышение температуры тела до 38°С, одышку при минимальной физической нагрузке. При осмотре – ECOG 2-3. Кожные покровы бледные, без геморрагических проявлений. Видимые слизистые оболочки чистые, розовые. Периферические лимфоузлы в левой надключичной и подмышечной областях размерами до 2,5 см. Над легкими – везикулярное дыхание, масса сухих хрипов. Тоны сердца ритмичны, шумов нет, тахикардия с частотой сердечных сокращений (ЧСС) – 108 уд./мин. Отеки голеней. Живот мягкий, безболезненный при пальпации. Печень, селезенка достоверно не пальпируются. Макрогематурия, никтурия.
В анализах крови: анемия с количеством эритроцитов 2,21×1012/л и снижением уровня Hb до 63 г/л, тромбоцитопения – 92×109/л, повышение уровня креатинина до 159 мкмоль/л, мочевой кислоты – до 463 мкмоль/л. Остальные параметры не выходили за рамки референтных значений.
На фоне химиотерапевтического лечения по протоколу гемцитабин + карбоплатин 5AUC пациенту проводилась симптоматическая терапия, включающая эпоэтин альфа в дозе 40 000 ЕД 1 р/нед. Проведение трансфузионной терапии с использованием одногруппной эритроцитарной массы было ограничено наличием тяжелой сопутствующей патологии, а именно артериальной гипертензии (II стадия, 2 степень, средний риск). Гипертрофия левого желудочка (ЛЖ). Ишемическая болезнь сердца: диффузный кардиосклероз.
Персистирующая форма суправентрикулярной тахикардии (возможно, трепетание предсердий с правильным проведением), сердечная недостаточность I‑1IA стадии с сохраненной систолической функцией ЛЖ, а также гиперкреатининемией, делающей проведение гемотрансфузии небезопасной для пациента процедурой.
Поддерживающая терапия эпоэтином альфа проводилась на протяжении всех этапов обследования, ХТ и симптоматической терапии.
На сегодня пациент отмечает нормализацию мочеиспускания, повышение физической активности, уменьшение одышки и увеличение массы тела. В анализах периферической крови отмечается повышение содержания эритроцитов до 3,76×1012/л и уровня Hb до 113 г/л.
Клинический случай 2
Также достаточно интересным является случай использования эпоэтина альфа у пациента, получавшего лечение по поводу почечноклеточной карциномы правой почки с наличием тромба в правой почечной вене. Метастазирование в легкие, в мягкие ткани правого плеча. Перелом тела С5 с формированием правостороннего латерального стеноза и компрессией корешков на уровне С4-С5. Состояние после лучевой терапии на С4-С6 позвонки в СОД 30 Гр/10 фракций (окончание – апрель 2014 г.). Май 2014 г. – начало лечения сунитинибом.
По данным КТ (август 2014 г.) – значительное уменьшение количества находок в легких, области правой почки. Согласно результатам КТ (ноябрь 2014 г.) – стабилизация процесса. Февраль 2015 г. – подозрение на компрессию спинного мозга в области С5, С6, прогрессия метастатической болезни в костях. Март 2015 г. – состояние после повторного облучения на область C4-C6 в СОД = 20 Гр/10 фракций. Июль 2015 г. – прогрессирование заболевания на фоне приема сунитиниба, по данным КТ – увеличение образования правой почки, появление вторичных очаговых изменений в печени, увеличение вторичных очагов в правом легком, прогрессирование вторичного поражения левой лобковой кости. Вторичное поражение двенадцатиперстной кишки (гистологически верифицировано) с развитием желудочно-кишечного кровотечения. Состояние после аргоноплазменной коагуляции (23.11.2015). Вторичная железодефицитная анемия тяжелой степени. Февраль 2016 г. – прогрессирование заболевания на фоне приема сорафениба по данным КТ. Май 2016 г. – смешанная динамика по данным КТ на фоне приема акситиниба. План лечения: ХТ по протоколу бевацизумаб + интерферон.
Пациент получал вышеуказанное лечение на фоне симптоматической терапии, включавшей препараты железа, периодические трансфузии одногруппной эритроцитарной массы. На момент очередного прогрессирования заболевания (февраль 2016 г.) у больного были зарегистрированы следующие показатели периферической крови: анемия с уровнем эритроцитов 2,79×1012/л и снижением концентрации Hb до 76 г/л, а также гиперкальциемия – 2,9 ммоль/л, повышение уровня щелочной фосфатазы (ЩФ) до 255 Ед/л, гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) – до 211 Ед/л.
На фоне лечения сорафенибом пациент получал симптоматическую терапию, включавшую гемостатические препараты (в связи с рецидивирующими кровотечениями из двенадцатиперстной кишки), периодические трансфузии эритроцитарной массы. Также больному был назначен эпоэтин альфа в дозе 40 000 ЕД 1 р/нед в течение 4 нед. При продолжении лечения и последующем прогрессировании заболевания удавалось минимизировать проявления гипоксемического синдрома благодаря использованию эпоэтина альфа. По состоянию на июнь 2016 г. показатели периферической крови были следующими: количество эритроцитов – 4,79×1012/л, уровень Hb – 106 г/л.
Клинический случай 3
Наиболее эффективным нам представляется использование альфа эритропоэтина у пациентов с возникшей на фоне онкологической патологии почечной недостаточностью.
Пациентка Ш. 1964 г.р. с диагнозом «серозно-папиллярная аденокарцинома яичника рТ3сN1M0 G3», состояние после экстирпации матки с придатками, оментэктомии, аппендэктомии (сентябрь 2013 г.), 1 неоадъювантного цикла ХТ: паклитаксел + карбоплатин, 4 адъювантных циклов ХТ: доксорубицин + паклитаксел в 2014 г., 5 циклов 2-й линии ХТ: гемцитабин + паклитаксел/доцетаксел по январь 2015 г. Левосторонний уретерогидронефроз, атрофия левой почки (по данным нефросцинтиграфии, левая почка – 8%).
Состояние после лапароскопического удаления новообразования в малом тазу, левосторонней нефрэктомии (11.02.2015), гистологически – рецидив низкодифференцированной серозно‑папиллярной аденокарциномы яичника (верификация диагноза в референтной лаборатории Gemeinschaftspraxis Pathologie Frankfurt, F.R.G).
Проведено 3 цикла ХТ по протоколу карбоплатин в монотерапии + бевацизумаб с прогрессированием заболевания по данным КТ. Выполнено 3 цикла ХТ по протоколу топотекан (с редукцией 10%) + бевацизумаб (закончила 30.06.2015). Согласно результатам КТ от 16.07.2015 – стабилизация процесса. От продолжения ХТ по протоколу топотекан + бевацизумаб до 6 циклов пациентка воздержалась. 22.10.2015 – прогрессирование заболевания. Состояние после 3 циклов ХТ по протоколу винорелбин в монотерапии на фоне сопроводительной терапии (закончила 28.01.2016) – c рентгенологической стабилизацией заболевания. Учитывая клиническую и рентгенологическую стабилизацию, было решено продолжить лечение винорелбином (3 дополнительных цикла).
Пациентка поступила в состоянии средней тяжести. Жалобы на появление одышки при минимальной физической нагрузке, увеличение объема живота, сохраняющиеся боли в икроножных мышцах. Объективно: кожные покровы и видимые слизистые оболочки бледные, слегка суховаты, геморрагический синдром отсутствует. Кожа стоп и ладоней сухая, без признаков десквамации эпителия. В молочных железах дополнительные образования не определяются. Периферические лимфоузлы ни в одной из групп не увеличены. Дыхание выслушивается на всем протяжении легких, хрипов нет. Деятельность сердца ритмичная, тоны приглушены, тахикардия с ЧСС 105 уд./мин. Язык влажный, чистый. Живот мягкий, при пальпации безболезненный, увеличен в объеме за счет асцита (?), перистальтика удовлетворительная, печень и селезенка не увеличены. На момент осмотра отеков нет. Физиологические отправления в норме.
В анализах периферической крови: лейкоцитоз – 13×109/л, анемия с содержанием эритроцитов 2,41×1012/л и снижением уровня Hb до 68 г/л, а также гиперкалиемия – 6,7 ммоль/л, гиперкреатининемия – 1175 мкмоль/л и уремия – 42 ммоль/л, гиперурикемия – 590 мкмоль/л, повышение уровня ЩФ до 107 Ед/л, лактатдегидрогеназы – до 286 Ед/л, ГГТ – до 56 Ед/л, гипокальциемия – 2,11 ммоль/л. Остальные показатели находились в пределах референтных значений.
Согласно протоколу лечения пациентка получила 50 мг винорелбина. Сопроводительная терапия включала дексаметазон, ондансетрон, пантопразол, растворы электролитов, препараты железа, фуросемид, клемастин, альбумин, эпоэтин альфа в дозе 40 000 ЕД 1 р/нед.
По состоянию на июль 2016 г. показатели периферической крови составили: количество эритроцитов – 3,41×1012/л, уровень Hb – 108 г/л.
Применение эритропоэтинов уже стало рутинным наряду с использованием других противоанемических средств в онкологии, нефрологии, общей терапии. Высокая доступность эритропоэтинов в мире обусловлена появлением на рынке биоаналогов. Биоаналог (биосимиляр) – это аналог оригинального биофармацевтического лекарственного средства с близкой, но неидентичной исходной молекулой. Биофармацевтические препараты производятся методом биосинтеза с использованием живых клеток. Биоаналоги имеют трехмерную сложную пространственную высокомолекулярную белковую формулу, поэтому не могут быть абсолютно точной копией оригинального препарата. Однако технология их производства и дальнейшего одобрения на высокорегулируемых рынках предусматривает многоуровневую систему исследований, которые подтверждают их безопасность и эффективность [15].
Таким образом, можно говорить об эффективности лечения анемии у онкологических пациентов с помощью эпоэтина альфа и о его влиянии на уменьшение потребности в проведении переливания крови у взрослых лиц, получающих лечение химиотерапевтическими препаратами по поводу солидных новообразований, а также у пациентов с высоким риском развития осложнений гемотрансфузий, обусловленным общим тяжелым состоянием (в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, если анемия отмечалась и до начала ХТ).
Исходя из нашей практики, можно говорить об особой эффективности эпоэтина альфа у пациентов с распространенными формами онкологических заболеваний, получающих паллиативную ХТ, и у пациентов, имеющих хроническую почечную недостаточность как осложнение основного заболевания.
Литература
1. Ludwig H., Van Belle S., Barrett-Lee P. et al. The European Cancer Anaemia Survey (ECAS): a large, multinational, prospective survey defining the prevalence, incidence, and treatment of anaemia in cancer patients. Eur J Cancer. 2004; 40(15): 2293-22306.
2. Macpherson I.R., Lindsay C.R., Reed N.S. Recombinant human epoetin beta in the treatment of chemotherapy-related anemia. Ther Clin Risk Manag. 2009; 5(1): 261-270.
3. Horiguchi H., Oguma E., Kayama F. Cadmium and cisplatin damage erythropoietin-producing proximal renal tubular cells. Arch Toxicol. 2006; 80(10): 680-686.
4. Cella D. Factors influencing quality of life in cancer patients: anemia and fatigue. Semin Oncol. 1998; 25(3 Suppl 7): 43-46.
5. Cunningham R.S. Anemia in the oncology patient: cognitive function and cancer. Cancer Nurs. 2003; 26(Suppl 6): 38S‑42S.
6. Jacobsen P.B., Garland L.L., Booth-Jones M. et al. Relationship of hemoglobin levels to fatigue and cognitive functioning among cancer patients receiving chemotherapy. J Pain Symptom Manage. 2004; 28(1): 7-18.
7. Crawford J., Cella D., Cleeland C.S. et al. Relationship between changes in hemoglobin level and quality of life during chemotherapy in anemic cancer patients receiving epoetin alfa therapy. Cancer. 2002;95(4): 888-895.
8. Fallowfield L., Gagnon D., Zagari M. et al. Multivariate regression analyses of data from a randomised, double-blind, placebo-controlled study confirm quality of life benefit of epoetin alfa in patients receiving non-platinum chemotherapy. Br J Cancer. 2002; 87(12): 1341-1353.
9. Littlewood T.J., Bajetta E., Nortier J.W., Vercammen E., Rapoport B. Effects of epoetin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving nonplatinum chemotherapy: results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J Clin Oncol. 2001; 19(11): 2865-2874.
10. NCCN Cuidelines Version 2.2016 Cancer and Chemotherapy-Induced Anemia. https://www.nccn.org/
11. Bennett C.L., Silver S.M., Djulbegovic B. et al. Venous thromboembolism and mortality associated with recombinant erythropoietin and darbepoetin administration for the treatment of cancer-associated anemia. JAMA 2008; 299 (8): 914-24.
12. Bohlius J., Langensiepen S., Schwarzer G. et al. Recombinant human erythropoietin and overall survival in cancer patients: results of a comprehensive meta-analysis. J Natl Cancer Inst. 2005; 97(7): 489-498.
13. Bohlius J., Wilson J., Seidenfeld J. et al. Recombinant human erythropoietins and cancer patients: updated meta-analysis of 57 studies including 9353 patients. J Natl Cancer Inst. 2006; 98(10): 708-714.
14. Garzotto Rodriguez et al. Erythropoiesis-stimulating agents for the treatment of chemotherapy-induced anemia: comparisons from real-world clinical experience Journal of Blood Medicine 2014:5 43-48.
15. Weise Martina, Biosimilars: what clinicians should know. Blood, 20 December 2012, vol. 120, № 26.