25 січня, 2017
Рак сечового міхура в Україні: стан проблеми та перспективи її вирішення
О.Е. СтаховськийРак сечового міхура (РСМ) є одним з найпоширеніших видів раку органів сечостатевого тракту і посідає 9-те місце в структурі загальної онкозахворюваності у світі. В Україні у 2014 р., за даними Національного канцер-реєстру, було діагностовано 4258 нових випадків цієї патології, що менше, ніж у 2009 р. (5239), проте смертність від РСМ залишається на дуже високому рівні – 4,8 на 100 тис. осіб. Відомо, що чоловіки в Україні хворіють приблизно в 4 рази частіше за жінок і, на жаль, за даними статистики, до 22% пацієнтів помирають уже протягом першого року після виявлення хвороби. У структурі захворюваності в чоловіків РСМ посідає 7-ме місце з питомою вагою 5,3%, а в структурі смертності – 8-ме місце з 3,9% відповідно.
Усі пухлини сечового міхура (СМ) можна розділити на неінвазивні, або поверхневі, що зустрічаються у 70% випадків, та ті, що проростають м’язову оболонку СМ. Неінвазивні пухлини репрезентують першу стадію захворювання і навіть за адекватно проведеного лікування у 50-70% випадків рецидивують. У 10-20% випадків РСМ прогресує до інвазивної форми. Третина хворих на інвазивну форму РСМ на момент встановлення діагнозу вже мають мікрометастази. Інвазивний РСМ є потенційно агресивним захворюванням і приблизно в 50% випадків призводить до смерті пацієнта.
Симптоми РСМ залежать від стадії захворювання. На початкових стадіях дуже часто хвороба перебігає безсимптомно, не викликаючи жодних занепокоєнь у пацієнта. На жаль, навіть одноразову гематурію хворі можуть проігнорувати і не вважати підставою для звернення до спеціаліста.
Одноразова кровотеча є дуже частим симптомом РСМ, про який хворі згадують під час збору анамнезу, але від її появи до більш вираженої симптоматики може пройти тривалий проміжок часу. Проблемою є те, що на момент повторної кровотечі захворювання вже може стати інвазивним. У міру поширення захворювання додається нова симптоматика. З’являються дизуричні прояви, больові відчуття в нижніх відділах живота, промежини й пахових ділянках. Інтенсивність болю може змінюватися залежно від наповненості СМ та ступеня проростання пухлини у м’язову стінку. Ураження пухлиною сечоводу може призводити до уретерогідронефрозу. Якщо уражені два сечоводи, своєчасно не виявлений двосторонній уретерогідронефроз може стати причиною розвитку ниркової недостатності. На пізніх стадіях саме хронічна ниркова недостатність та анемія внаслідок кровотечі можуть стати причиною смерті пацієнта. РСМ – це захворювання, яке швидко прогресує, тому його правильна діагностика і раннє виявлення є критичними для вчасного й ефективного лікування. На жаль, дуже часто пацієнти затримуються на догоспітальному етапі діагностики, де основними методами виявлення пухлини є ультразвукове дослідження й лабораторні показники – аналізи крові та сечі, які не дають змогу адекватно встановити діагноз, що відстрочує початок проведення необхідного лікування.
При зборі анамнезу у хворих на РСМ необхідно дізнатися про можливі фактори ризику. З віком підвищується ризик розвитку захворювання: так, у людей >70 років РСМ діагностується у 10 разів частіше, ніж у 45-55-річних. Основними групами ризику є працівники текстильної та гумової промисловості, що мають контакт з ароматичними амінами. Тютюнопаління майже удвічі збільшує імовірність розвитку захворювання, і тому навіть пасивні курці перебувають у зоні ризику. Так само є дані, що пацієнти, до раціону яких входить велика кількість їжі з високим вмістом насичених жирів, також потрапляють до групи ризику.
Окрім поширеності, РСМ класифікують за гістологічною будовою. Найбільш частою формою РСМ (90-95%) є уротеліальна карцинома – перехідно-клітинний рак. До інших гістологічних видів пухлин СМ відносять плоскоклітинний тип і аденокарциному.
Для встановлення точного діагнозу РСМ необхідно провести низку клініко-лабораторних та інструментальних досліджень. Найважливішими критеріями оцінки новоутворення є глибина інвазії пухлини в стінку СМ, наявність або відсутність метастатичного ураження, ступінь клітинної атипії, що мають прогностичне значення та відображені в загальноприйнятій класифікації ТNM, запропонованій Міжнародним протираковим союзом.
Особливості клінічних проявів РСМ (гематурія, дизурія, порушення уродинаміки верхніх та нижніх сечовивідних шляхів і функції нирок) потребують спеціального комплексного обстеження, що передбачає: вивчення анамнестичних даних та об’єктивного статусу хворого, застосування клініко-лабораторних, рентген-радіологічних, інструментальних, ендоскопічних та патоморфологічних методів дослідження.
До обсягу анамнестичних даних включено вивчення скарг, анамнезу життя й захворювання. Клініко-лабораторними обстеженнями є: загальний аналіз сечі, крові, печінкові проби, визначення вмісту електролітів, білку, сечовини і креатиніну в сироватці крові, кліренс-тести, кислотно-лужний баланс крові, бактеріологічне дослідження сечі з визначенням чутливості мікрофлори до антибактеріальних препаратів. Патоморфологічне дослідження обов’язкове для верифікації діагнозу та точного стадіювання з можливістю прогнозування подальшого перебігу захворювання. Для вивчення функціонального стану нирок оцінюють клубочкову фільтрацію, канальцеву реабсорбцію за кліренсом ендогенного креатиніну. Наявність у хворого нефростоми або уретеростоми дозволяє вивчати ці показники окремо для кожної нирки. Також оцінка окремо функції нирки можлива за допомогою методу нефросцинтіграфії. Найбільш важливе значення в діагностиці РСМ, визначенні поширеності процесу, виявленні регіонарного та віддаленого метастазування і різноманітних ускладнень мають променеві методи обстеження: ультразвукове дослідження (УЗД), комп’ютерна томографія (КТ), магнітно-резонансна томографія (МРТ). Причому, відповідно до рекомендацій Європейської спілки урології за 2016 р., використання КТ та МРТ є обов’язковим для встановлення діагнозу.
Патоморфологічне дослідження пухлини проводиться після забору матеріалу при уретроцистоскопії, біопсії або повній ендоскопічній резекції пухлини. Сьогодні в Україні майже не залишилось центрів, де біопсію пухлини СМ виконують відкритим шляхом: такий метод не повинен застосовуватися у XXI сторіччі, беручи до уваги розвиток ендоскопічної урології.
Під час уретроцистоскопії візуально оцінюють стан СМ, уточнюють локалізацію пухлини, характер росту, розміри, проводять детальний огляд шийки СМ та задньої уретри. Обов’язково при уретроцистоскопії виконується біопсія шляхом трансуретральної резекції (ТУР) або резекція стінки СМ з пухлиною для верифікації діагнозу, визначення морфологічної структури та глибини інвазії пухлини. ТУР-біопсія обов’язково передбачає забір матеріалу з ложа видаленої пухлини, по краю резекції, з ділянок, щодо яких є підозра на carcinoma in situ (CIS), контралатеральної стінки та задньої уретри. Для поверхневих пухлин біопсія і заключна резекція пухлини можуть бути одночасно діагностично-лікувальною процедурою. При проведенні уретроцистоскопії інвазивних пухлин дуже важливим моментом є взяття біопсії з простатичної частини уретри та шийки СМ. Наявність захворювання в цих частинах СМ може бути критичною для вибору адекватного методу деривації сечі після радикальної цистектомії.
Трансвезикальні ендоскопічні оперативні втручання зі збереженням СМ, коли видаляється лише пухлина з навколишньою тканиною, виконуються тільки в разі наявності неінвазивних пухлин.
Трансуретральна резекція СМ супроводжується, як правило, внутрішньоміхуровим введенням імуно- або хіміопрепаратів для зменшення ризику рецидивування. Введення таких агентів може бути як одноразовим (при пухлинах низького ризику), так і виконуватися курсами по 6 тижнів (інстиляція 1 раз на тиждень). Одними з основних терапевтичних агентів з групи внутрішньоміхуровї терапії є вакцина БЦЖ та мітоміцин-С. Ефективність цих ліків у режимі інтравезикальних інстиляцій доведена у більшості рандомізованих досліджень, що вказують на зниження рівня рецидивування за умови дотримання схеми лікування і проведення контрольних цистоскопій. Відомі ситуації, в яких клінічні рекомендації Європейської спілки урологів рекомендують проведення планової повторної ТУР. Вона показана за умови неадекватної резекції під час першої операції або відсутності достатньої кількості м’язових волокон у препараті. Також повторну малоінвазивну операцію доцільно проводити за умови високої гістологічної агресивності неінвазивного процесу.
Далі відбувається стратифікація пухлини на класи за ризиком рецидивування: пухлини високого, середнього та низького ризику. Така класифікація набула поширення завдяки іспанській дослідній групі CUETO (club Urologico Esanol de Tratamiente), яка на прикладі великої когорти пацієнтів розробила шкалу, до якої були включені основні фактори, що впливали на прогноз. Також у ході досліджень з’ясувалося, що наявність CIS має прогностичне значення: така форма новоутворення збільшує ризик рецидивування та прогресії пухлин Та-Т1.
Рецидив захворювання, прогресія до інвазивної форми, а в деяких випадках і мультифокальний ріст неінвазивної перехідно-клітинної карциноми, за рекомендаціями основних світових урологічних та онкологічних спільнот, повинні ініціювати більш агресивне, радикальне хірургічне лікування захворювання.
Повне видалення СМ з простатою та навколишніми лімфатичними вузлами є сьогодні золотим стандартом лікування інвазивного РСМ.
Тут необхідно зробити акцент на тому, що в Україні, на жаль, часто спостерігається ситуація, коли пацієнту продовжують проводити малоінвазивне ендоскопічне лікування з інстиляціями внутрішньоміхурово агентів, втрачаючи при цьому дорогоцінний час. Часто «ініціатором» такого «нестандартного» лікування є сам пацієнт, який утримується від проведення радикальної цистектомії. А відстрочка проведення радикального лікування, як і кількість нерадикальних оперативних втручань, напряму корелюють зі зниженням показника загальної виживаності пацієнтів з РСМ за рахунок швидкої прогресії захворювання до місцево-поширених та метастатичних форм. Існує багато доказів, що обмежують використання ТУР при інвазивному РСМ. У першу чергу це неможливість гарантованого видалення усієї пухлини. При інфільтративному рості завжди існує вірогідність залишити життєздатні пухлинні клітини в ложі пухлини або в макроскопічно не змінених ділянках стінки СМ. Тому ТУР може бути використана як паліативна операція у хворих на місцево-поширений або метастатичний РСМ лише з метою зупинення кровотечі та циторедуктивного видалення пухлинних мас.
Більшість авторів вважають за можливе використовувати ТУР для лікування інвазивного РСМ тільки в комплексі з ад’ювантною променевою або хіміотерапією, але критичними для успішності такого протоколу будуть застосування сучасних методів променевої терапії – лінійних прискорювачів – та ретельна селекція пацієнтів і пухлин.
Радикальна цистектомія залишається технічно складним методом оперативного лікування, що, окрім видалення СМ, включає й етап відведення сечі – деривацію, яка в більшості випадків може призводити до тяжких ускладнень та зниження якості життя пацієнтів.
При проведенні радикальної цистектомії число ускладнень становить від 11 до 70%, післяопераційна летальність сягає 12%. Прийнятною вважається летальність 5,53%, якщо хірургічна бригада виконує більше 8 радикальних цистектомій на рік.
Проведення доопераційної променевої терапії, за даними деяких авторів, значно підвищує ризик виникнення тяжких ускладнень (як-то нориці, кишкова непрохідність, неспроможність швів міжкишкових анастомозів, кровотечі), що в подальшому потребує агресивної хірургічної тактики. Зазначені труднощі обмежували до недавнього часу проведення цистектомії у хворих з тяжким загальним станом внаслідок обумовлених РСМ ускладнень або супутньої патології.
Пізня діагностика та органозбережна тактика лікування РСМ часто призводять до розвитку ускладнень, що становлять загрозу для життя, або до тяжкої інвалідизації та соціальної дезадаптації хворих. У деяких випадках хворим цієї групи не можна проводити радикальне лікування, але можливо виконати операцію, яка усуне загрозливу симптоматику та значно поліпшить якість їхнього життя.
У світовій медичній літературі цистектомію за життєвими показаннями, коли тяжкий перебіг ракового процесу або розвиток загрозливих для життя хворого ускладнень не залишає для лікаря і хворого іншого вибору, називають salvage cystectomy, або вимушеною цистектомією.
Місцево-поширені пухлини можуть супроводжуватися кількома виснажувальними симптомами, такими як кровотеча, біль, дизуричні явища та обструкція сечових шляхів. Такі пацієнти є кандидатами на проведення циторедуктивної цистектомії з деривацією сечі. Проте ці операції часто можуть супроводжуватися значною кількістю ускладнень, тому для симптоматичного полегшення їх виконують тільки в разі, якщо немає іншого виходу.
Незважаючи на хірургічне лікування інвазивного РСМ методом радикальної цистектомії та видалення лімфатичних вузлів, до 50% пацієнтів матимуть поширення у вигляді віддалених пухлин, що, імовірно, обумовлено наявністю віддалених мікрометастазів на момент операції.
Таким чином, для поліпшення результатів лікування необхідно поєднувати локальні й системні види терапії. Так, до 2003 р. радикальна цистектомія була єдиним стандартом лікування інвазивного РСМ. Але враховуючи високий рівень прогресування захворювання до віддалених метастазів відбувалося активне вивчення ролі й місця поліхіміотерапії (ПХТ) у комплексному лікуванні РСМ. Сьогодні неоад’ювантна хіміотерапія на основі цисплатину є рекомендованим стандартом лікування, але не всі пацієнти отримують клінічну перевагу з такого підходу. Внесення в стандарти лікування методу доопераційної ПХТ значно не вплинуло на загальноприйняту практику, за якою проведення хіміотерапії розпочинають після операції за показаннями.
Період периопераційної хіміотерапії включає доопераційні (неоад’ювантні) або післяопераційні (ад’ювантні) курси. Mета периопераційної хіміотерапії – ефективний вплив на мікрометастази.
Від 6 до 15% пацієнтів з м’язово-інвазивним РСМ матимуть повну відповідь на курс доопераційної ПХТ (відсутність даних про наявність життєздатних пухлинних клітин на момент проведення оперативного лікування). Але навіть за такого підходу існує висока ймовірність рецидиву захворювання, і в такому разі цисплатинвмісна ПХТ на момент рецидиву вже не буде опцією лікаря. З іншого боку, основною проблемою ад’ювантного режиму буде невідповідність запланованої терапії реально проведеній. РСМ – це хвороба літніх людей, середній вік хворих на момент встановлення діагнозу – 73 роки. Дуже часто після травматичного оперативного втручання проведення курсу терапії може бути відкладене через розвиток післяопераційних ускладнень або відчуття загальної слабкості, що стримувало пацієнтів від проходження запланованого лікування. Так, ретроспективний аналіз 1142 хворих, яким проведено радикальну цистектомію, показав, що 30% з них мали ускладнення різного ступеня, що призвели до відстрочення запланованого курсу ПХТ. Призначення ПХТ також відбувається при прогресуванні захворювання шляхом локального рецидивування або метастатичного поширення.
ПХТ також призначається як симптоматична у хворих з неоперабельним РСМ або за наявності метастазування пухлини. Схеми M-VAC та GemCis наразі є стандартом у лікуванні метастатичного РСМ. Історично схема M-VAC відома в лікуванні РСМ з початку 1990-х років. Схема гемцитабін-цисплатин, за даними порівняльних аналізів, виявилася не менш ефективною, ніж MVAC, але має менше ускладнень і легше переноситься хворими. Сьогодні цей вид ПХТ використовується в 90% випадків для пацієнтів з РСМ, яким показана перша лінія цисплатинвмісної ХТ.
На жаль, застосування хіміотерапії неможливо у хворих з наявністю уретерогідронефрозу, хронічної ниркової недостатності, анемії, що є найчастішими ускладненнями місцево-поширеного та метастатичного РСМ. Слід відзначити, що середня тривалість життя хворих на РСМ при ПХТ становить близько 12 міс, при цьому низка авторів повідомляють про зниження якості життя хворих під час і після її проведення. Сьогодні при прогресуванні захворювання в пацієнтів, що отримують першу лінію ПХТ, опції лікарів обмежені. Не існує встановленого стандарту лікування РСМ, починаючи з другої лінії терапії. Препарат вінфлунін отримав у Європі місце в стандартах лікування на базі дослідження третьої фази, де його ефективність порівнювали з кращою підтримувальною терапією, але, наприклад, у США цей препарат не є зареєстрованим. Там препаратами вибору для лікування РСМ у другій лінії хіміотерапії є таксани (паклітаксел, доцетаксел), пеметрексед, 5-фторурацил, ізофосфамід. Вибір препарату для другої лінії залежатиме від того, що застосовували в першій лінії терапії, та загального стану пацієнта, функціонального стану нирок і печінки та гематологічних показників. Попри це, показники загальної виживаності пацієнтів, що отримують другу лінію терапії, залишаються невтішними.
Також існує проблема з пацієнтами, що не можуть отримувати цисплатинвмісну хіміотерапію через порушення ниркової функції або іншу супутню патологію. Дослідження застосування режимів карбоплатину з гемцитабіном проти метотрексату, карбоплатину та вінбластину показало незначну різницю в загальній виживаності на користь першої комбінації – 9,3 міс проти 8,1 для пацієнтів, ниркова функція яких знижена і перебуває на рівні 30-60 мл/хв. Враховуючи незадовільну ефективність другої лінії ПХТ та невтішні результати лікування пацієнтів, які не є кандидатами на проведення цисплатинвмісної терапії, необхідний активний пошук нових агентів, що могли б змінити ситуацію на краще.
Одним з перспективних напрямів дослідження є вивчення препаратів групи інгібіторів PD‑1/PD-L1, що вже зарекомендували себе в лікуванні метастатичної меланоми та осіли в стандартах лікування метастатичного раку легені та нирки.
Попри постійний пошук нових агентів, виживаність пацієнтів з інвазивним РСМ не поліпшилася за останні 15 років. Саме тому реєстрація препаратів групи інгібіторів PD‑1/PD-L1 Управлінням з контролю якості харчових продуктів та лікарських препаратів США у травні 2016 р. для лікування пацієнтів з метастатичним РСМ, що прогресував під час проведення першої лінії цисплатинвмісної хіміотерапії, є першим кроком до зміни стандартів лікування, яка очікується вже найближчими двома роками. Наразі у світі активно проводяться клінічні дослідження ефективності цих імунологічних препаратів у третій фазі, що вже завтра закріплять інгібітори PD‑1/PD-L1 у стандартах лікування метастатичного РСМ. Ми ж, зі свого боку, можемо не тільки очікувати виходу на український ринок нової лінійки препаратів, а й активно готуватися до вирішення нових клінічних завдань, пов’язаних з появою імунотерапевтичних препаратів.
Підготовлено на замовлення ТОВ «Рош Україна».
PID № 244