25 січня, 2017
Иммуноонкология: будущее наступает сегодня
19 ноября в г. Киеве при поддержке компании MSD состоялся Научно-практический cимпозиум «Иммуноонкология: будущее уже сегодня», в ходе которого освещались современные тенденции этого нового перспективного направления в онкологии. В работе cимпозиума приняли участие украинские специалисты и зарубежные эксперты с мировым именем – каждый из них возглавляет целый ряд трансляционных и клинических исследований в своей области знаний.
Приветствуя коллег, главный внештатный специалист Министерства здравоохранения (МЗ) Украины по специальности «Онкология», заведующий кафедрой онкологии Запорожской медицинской академии последипломного образования, доктор медицинских наук, профессор Алексей Ковалев подчеркнул, что открывать симпозиум, посвященный иммунотерапии (ИТ), о которой сегодня говорит весь мир, – это большая честь и радость. ХХ век был веком химиотерапии (ХТ), позволившим осознать необходимость коренного изменения подходов к лечению онкологических больных. Пластичную опухолевую клетку не победить цитостатиками, но можно и нужно создать такие условия, чтобы иммунная система организма нацелилась на борьбу с ней.
Он также отметил, что наука развивается все быстрее: если до 1960 г. термин «Т-лимфоцит» еще не упоминался в научной литературе, то сегодня активно используются методы лечения, направленные на иммунное микроокружение опухоли. В последние годы существенно изменились взгляды на иммунобиологию, пришло понимание, что иммунная система может как стимулировать, так и тормозить пролиферацию клеток рака. Появилась новая концепция «иммуноредактирования», отображающая все компоненты взаимодействия между опухолевыми и иммунными клетками (elimination, equilibrium, escape) и известная как концепция «три E». В фокусе современной иммунотерапии онкологических больных – воздействие на Т-лимфоциты. Одной из важных задач является четкое определение показаний к назначению ИТ, выявление групп пациентов, у которых она обеспечит максимальные преимущества. Сегодня ИТ пембролизумабом одобрена к применению при раке легкого (РЛ) и меланоме кожи, возможности ее применения также исследуются при более чем 30 других онкологических заболеваниях.
Заместитель директора по научной работе Национального института рака (НИР), заведующий отделением опухолей кожи и мягких тканей, доктор медицинских наук Сергей Коровин напомнил, что в 2012 г. Украина занимала 34-ю позицию в рейтинге европейских стран по уровню заболеваемости меланомой кожи. На учете в Украине в 2014 г. находился 21 961 пациент с этим диагнозом, средний ежегодный прирост заболеваемости составляет 5,4%. Главной проблемой является отсутствие ранней диагностики. По данным за 2008 г., на I стадии, когда хирургическое лечение может привести к выздоровлению, меланома диагностировалась только в 41,8% случаев, но в 6,5% случаев впервые выявлялась лишь на IV стадии заболевания. В результате 5-летняя выживаемость больных меланомой в Украине не превышала 50%. В данном контексте важна просветительская деятельность онкологов, семейных врачей. Начиная с 2009 г. в Украине ежегодно проходит акция «Месяц меланомы», в рамках которой по всей стране проводятся диагностические мероприятия. За период с 2000 по 2013 г. при росте заболеваемости меланомой достигнут определенный прогресс в снижении показателя летальности (case fatality ratio – CFR) с 45,8 до 34% соответственно.
Рассмотрению ингибиторов иммунных контрольных точек и их роли в смене парадигмы онкологического лечения посвятил свое выступление председатель общественной организации Melanoma Focus, профессор клинической онкологии Университета Манчестера Paul Lorigan (Великобритания). Современные иммунопрепараты воздействуют на разные контрольные точки (PD‑1, PD-L1 и CTLA‑4), участвующие в регуляции Т-клеточного иммунного ответа. Биологическая роль рецептора PD‑1 состоит в ограничении активности Т-лимфоцитов при воспалении, а также предотвращении аутоиммунных процессов. Связывание PD‑1 с лигандом PD-L1, который экспрессируется на поверхности опухолевой клетки, ингибирует активацию Т-лимфоцитов в микроокружении опухоли и лежит в основе механизма иммунной резистентности. Блокада сигнального пути PD‑1/PD-L1 позволяет повысить противоопухолевый иммунный ответ, в итоге активированные лимфоциты инфильтрируют опухоль, распознают опухолевые клетки и связываются с ними, а также обеспечивают высвобождение цитокинов, индуцирующих апоптоз.
В целом ответ на ИТ зависит от целого ряда факторов: иммунного пейзажа опухоли, включая инфильтрацию разного рода иммунными клетками и экспрессию иммунных биомаркеров, а также генетического и опухоль-специфического бэкграунда, анамнеза и коморбидности, и даже особенностей микробиома кишечника и кожи, поскольку бактерии-комменсалы способны влиять на эффективность противоопухолевого лечения.
Профессор P. Lorigan также рассказал о новых научных данных, касающихся терапии больных с генерализованной меланомой, напомнив, что ИТ является важной опцией лечения пациентов при отсутствии BRAF-мутации, а также после прогрессирования на фоне терапии BRAF-ингибиторами, и позволяет достичь продолжительного ответа.
Обобщая результаты современных исследований в области ИТ, он отметил, что ингибитор PD‑1 пембролизумаб обеспечивает преимущества у пациентов с меланомой по сравнению с ингибитором CTLA‑4 ипилимумабом. В исследовании KEYNOTE‑006 медиана общей выживаемости (ОВ) не достигнута в группе пембролизумаба при среднем периоде наблюдения 23 мес. Через 2 года наблюдения около 30% пациентов в группе пембролизумаба оставались живы при отсутствии прогрессирования заболевания. Частота объективного ответа (ЧОО), включая полный ответ (ПО), продолжала увеличиваться со временем, а устойчивость ответа соответствовала таковой для ипилимумаба при благоприятном профиле безопасности. Одобрение пембролизумаба для лечения пациентов с нерезектабельной или метастатической меланомой, а также при прогрессировании этого заболевания после терапии 1-й линии основано на впечатляющих результатах исследования KEYNOTE‑001. При медиане наблюдения 14,8 мес частота общего ответа составила 34% с достижением ПО у 6% пациентов. Медиана продолжительности ответа не была достигнута, у 80% больных ответ продолжается до сих пор. Показатели 1- и 2-летней ОВ составили 67 и 50% соответственно.
Комбинация ниволумаб+ипилимумаб и монотерапия ниволумабом обеспечивали улучшение выживаемости без прогрессирования (ВБП) и ЧОО по сравнению с монотерапией ипилимумабом у пациентов с ранее не леченной меланомой. Важно, что эта же комбинация, по сравнению с монотерапией ниволумабом, обеспечивала количественно более высокие показатели ВБП и ЧОО у всех пациентов с генерализованной меланомой, в том числе при наличии факторов плохого прогноза. В подгруппе пациентов с низкой степенью экспрессии PD-L1 комбинированная терапия обеспечивала более высокую ВБП, чем монотерапия ниволумабом. При среднем периоде наблюдения 20,7 мес и минимальном 18 мес в группе больных, получавших ниволумаб и ипилимумаб, медиана продолжительности ответа не была достигнута. Большинство возникавших побочных эффектов исчезали при применении иммуномодулирующих препаратов (Wolchock et al., 2013; Postow et al., 2015; Larkin et al., 2015).
В целом за последние годы достигнут впечатляющий прогресс в лечении больных с генерализованной меланомой, позволяющий добиться продолжительного контроля заболевания, в том числе благодаря ИТ. Существуют дополнительные возможности повышения эффективности ингибиторов иммунных контрольных точек: механизмы функционирования иммунной системы становятся все более понятными, позволяя с оптимизмом ожидать новых достижений.
Об интеграции иммуноонкологии в клиническую практику рассказал руководитель исследовательской группы в области изучения меланомы Comprehensive Cancer Centre в госпитале Шарите, доктор Alberto Fusi (г. Берлин, Германия). Он отметил, что блокирование иммунных контрольных точек с помощью антител к PD‑1, PD-L1 и CTLA‑4 стало прорывом в онкологии, поставив перед учеными целый ряд новых задач. Необходимы новые критерии для оценки эффективности иммунопрепаратов, новые способы управления иммуноопосредованной токсичностью, поиск предиктивных и прогностических факторов, связанных с иммунным ответом, а также тщательное изучение возможностей комбинирования ИТ с другими методами лечения.
Потребность в разработке новых критериев оценки ответа опухоли на иммунопрепарат (irRC) возникла благодаря особенностям воздействия ИТ. Согласно критериям RECIST, раннее увеличение опухолевой нагрузки или размера опухоли означает прогрессирование заболевания и резистентность к лечению. Однако ИТ часто провоцирует усиленную инфильтрацию опухоли иммунными клетками, что вначале приводит к увеличению общего ее объема (псевдопрогрессии), причем интенсивность этого увеличения взаимосвязана с последующим ответом. Кроме того, на фоне ИТ может происходить снижение общей опухолевой нагрузки после появления новых очагов поражения, что, согласно критериям irRC, еще не указывает на прогрессию (Wolchock et al., 2009). Критерии irRC учитывают опухолевую нагрузку (сумма произведений диаметров показательных опухолевых очагов + сумма диаметров новых измеряемых очагов); связанный с иммунной системой ПО (irCR) проявляется как полное исчезновение на фоне лечения всех опухолевых очагов и отсутствие новых; частичный ответ (irРR) предполагает снижение опухолевой нагрузки на >50% относительно исходного; под прогрессированием (irРD) понимают увеличение опухолевой нагрузки на >25% по сравнению с документированной минимальной опухолевой нагрузкой. Эти данные должны быть подтверждены при повторной оценке не менее чем через 4 нед после даты первого документированного ответа. Стабилизация заболевания (irSD) оценивается как реакция на терапию, не соответствующая критериям irCR или irРR при отсутствии прогрессирования заболевания. Показательно, что в исследовании KEYNOTE‑001 через 12 нед терапии пембролизумабом у 14% пациентов отмечено прогрессирование меланомы в соответствии с критериями RECIST, но не в соответствии с критериями irRC. Двухлетняя выживаемость этих пациентов достигла 37,5% (против 17,3% у пациентов с прогрессированием меланомы и по RECIST, и по irRC).
Применение ИТ сопровождается специфическими побочными эффектами, важно обеспечить своевременное их выявление и адекватный контроль. При любых проявлениях токсичности 1-й степени ИТ продолжают в обычном режиме, назначают симптоматическое лечение и тщательно контролируют состояние пациента. При побочных эффектах 2-й степени рекомендуется приостановка ИТ и симптоматическое лечение с возобновлением ИТ после снижения проявлений токсичности. Возможно введение кортикостероидов (0,5-1 мг/кг/сут), если симптомы продолжаются в течение 5-7 дней. При токсичности 3-й и 4-й степени (за исключением кожной и эндокринной) необходимо прекращение ИТ и немедленное лечение высокими дозами кортикостероидов (1-2 мг/кг/сут); при устойчивости симптомов или ухудшении назначают другое иммуносупрессивное лечение.
Диарея 3-й и 4-й степени возникала у 7% пациентов на фоне ипилимумаба и у 2% больных при применении антител к PD‑1. В этом случае назначают метилпреднизолон или его эквивалент внутривенно в высокой дозе. При подозрении на перфорации кишечника терапия стероидами противопоказана, проводят колоноскопию. Для ИТ характерна эндокринная токсичность, рекомендуются тесты для оценки функции щитовидной железы. При гипертиреозе назначают симптоматическое лечение β-блокаторами и анксиолитиками; впоследствии развивается гипотиреоз, который требует назначения заместительной гормональной терапии, после чего ИТ может быть возобновлена. Явления гепатотоксичности отмечались у 3-9% пациентов, получавших ипилимумаб, и у 4-10%, получавших антитела к PD‑1, из них у 1% развивалась токсичность 3-й или 4-й степени. На фоне ИТ требуется тщательный контроль функций печени; если проявления токсичности 2-й степени сохраняются 5-7 дней, назначают стероиды в средних дозах и проводят биопсию печени. Пневмонит на фоне антител к PD‑1 развивается у 9% пациентов, но токсичность 3-й и 4-й степени встречается у 3% больных, чаще всего у лиц, ранее перенесших облучение легких или ХТ.
Важен тщательный отбор пациентов для ИТ. В качестве многофакторных маркеров клинической реакции на блокаду PD‑1 рассматриваются: экспрессия PD-L1 клетками опухоли, анализ проникающих в опухоль лимфоцитов, иммунной сигнатуры, повышенная мутационная нагрузка. Активно исследуются варианты повышения эффективности ИТ благодаря сочетанию с лучевой и ХТ, хирургическим лечением, а также другими препаратами биологической терапии. Докладчик подчеркнул, что в области ИТ остается много вопросов, связанных с недостаточной информацией о конкретных препаратах, достижением оптимального контроля побочных эффектов.
Рассмотрению современных стандартов терапии пациентов с РЛ посвятила свое выступление кандидат медицинских наук Динара Рыспаева (НИР). Она отметила, что изменения в подходах к терапии пациентов с РЛ в последние годы позволили увеличить выживаемость больных с распространенным РЛ с 2-4 до 10 мес благодаря использованию схем на основе препаратов платины, а индивидуализация лечения с учетом гистологического подтипа, выделение молекулярных и генетических характеристик позволили увеличить продолжительность жизни до 18 мес.
Долгое время к немелкоклеточному раку легкого (НМРЛ) относились как к единому заболеванию, сегодня известен ряд его подтипов, которые требуют разных подходов к лечению. На решение о выборе препаратов 1-й линии терапии влияют: функциональный статус пациента, количество предшествующих режимов ХТ, наличие метастазов, жалобы, гистологический (неплоскоклеточный или плоскоклеточный) и молекулярный подтипы (EGFR-мутации, ALK, ROS1 транслокации).
Согласно обновленному руководству Национальной онкологической сети США (NCCN 2017), при неплоскоклеточном РЛ тактика лечения зависит от генотипа: при мутациях EGFR, ALK назначают таргетные препараты (афатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, кризотиниб), при отсутствии мутаций – цитостатики 3-го поколения в комбинации с пеметрекседом или бевацизумабом, а пациентам с неудовлетворительным функциональным статусом рекомендована монотерапия. При плоскоклеточном РЛ назначают цитостатики 3-го поколения. Примечательно, что наб-паклитаксел в составе схем лечения оказался эффективнее при плоскоклеточном раке, чем при неплоскоклеточном (M. Socinski et al., 2012).
Стандартом лечения при прогрессировании НМРЛ после 1-й линии терапии был доцетаксел; пеметрексед в сравнении с доцетакселом продемонстрировал более длительную выживаемость (9,3 мес против 8) и ассоциировался с меньшей токсичностью (G. Scagliotti et al., 2009).
Сегодня не существует четко разработанной 2-й линии терапии больных с НМРЛ, осуществляется поиск новых вариантов лечения. Большинство пациентов будут нуждаться в ХТ, рациональное использование новых препаратов с учетом характеристик опухоли повлияет на клинические исходы. Для аденокарциномы наиболее изучены мутации EGFR, ALK и ROS1, также изучаются мутации BRAF, RET, MET. Считается, что еще около 36% мутаций остаются неизвестными (M. Sholl et al., 2015).
Транслокация ALK встречается в 2-7% случаев РЛ, но у никогда не куривших пациентов с EGFR-негативным НМРЛ частота выявления этой транслокации достигает 33%.
В последних исследованиях ИТ позволила достичь впечатляющей выживаемости больных с НМРЛ по сравнению с другими методами лечения. В связи с этим были внесены соответствующие изменения в руководство NCCN: сегодня тестирование PD-L1 проводится при любом гистологическом типе РЛ, а назначение пембролизумаба одобрено в 1-й линии.
Иммунотерапии при НМРЛ посвятила свое выступление руководитель отделения онкологической патологии легких медицинского центра «Меир» (г. Кфар-Саба, Израиль) Maya Gottfried. Она отметила, что в последние годы наметился определенный прогресс в лечении этого заболевания. Результаты исследования KEYNOTE‑010 показали преимущество пембролизумаба по сравнению с доцетакселом при PD-L1-положительном НМРЛ после предшествующей терапии препаратами платины. В исследовании KEYNOTE‑24 установлена высокая эффективность пембролизумаба по сравнению с ХТ-препаратами платины в 1-й линии терапии пациентов с распространенным НМРЛ. В этом исследовании участвовали 142 медицинских центра 16 стран, для определения статуса PD-L1 проводился централизованный анализ образцов, полученных при толстоигольной эксцизионной биопсии или резекции. Снимки опухоли делались каждые 9 недель. Ответ на терапию оценивался по критериям RECIST, но пациенты с рентгенологическими признаками прогрессии заболевания продолжали лечение пембролизумабом при условии стабильного состояния. При применении пембролизумаба была достигнута более высокая ВБП по сравнению с ХТ на основе препаратов платины у пациентов, опухоли которых отличались высоким уровнем экспрессии PD-L1. Существенное преимущество в ОВ было достигнуто даже при 50% переходе с ХТ на пембролизумаб. Кроме того, пембролизумаб обеспечил повышение ЧОО по сравнению с ХТ (45 и 28% соответственно); на фоне пембролизумаба наблюдалось 6 случаев ПО на лечение. Частота побочных эффектов была ниже, чем при ХТ. При распространенном НМРЛ пембролизумаб применяется в дозе 200 мг через каждые 3 недели. Результаты исследований свидетельствуют, что пембролизумаб должен стать стандартом 1-й линии терапии больных с распространенным НМРЛ с высоким уровнем экспрессии PD-L1. Доказано прогностическое значение экспрессии PD-L1 при рассмотрении вопроса об ИТ. Высокая мутационная нагрузка при НМРЛ также позволяет предсказать эффективность терапии пембролизумабом (мутации действуют как антигены, усиливая иммунный ответ).
Текущие исследования комбинированной с другими препаратами ИТ должны пролить свет на дополнительные возможности лечения больных с НМРЛ. Так, в исследовании KEYNOTE‑021 (когорта G) добавление пембролизумаба к сочетанию карбоплатина и пеметрекседа позволило увеличить ЧОО с 29 до 55%, при этом риск прогрессирования и смерти снижается почти в 2 раза. Эта перспективная комбинация может стать новым стандартом терапии пациентов с распространенным неплоскоклеточным НМРЛ, ранее не получавших ХТ.
Руководитель отдела доклинических исследований компании MSD Сергей Михайлов подчеркнул, что в Украине продолжается набор пациентов в международное исследование III фазы KEYNOTE‑042, которое посвящено сравнению эффективности пембролизумаба и стандартной ХТ в 1-й линии терапии больных с распространенным и метастатическим НМРЛ. В это исследование уже включено 75 пациентов. Пембролизумаб стал первым препаратом в иммуноонкологии, который зарегистрирован в Украине. Сегодня проводится более 350 международных исследований, в которых пембролизумаб используется как в монотерапии, так и в комбинации с другими препаратами. Символично, что путь пембролизумаба в украинскую онкологическую практику тоже связан с активным запуском клинических исследований. Помимо НМРЛ, в нашей стране пембролизумаб будет исследоваться при раке молочной железы (соответствующие документы находятся на научной экспертизе в Государственном экспертном центре МЗ Украины) и при почечноклеточном раке. В завершение С. Михайлов пригласил всех к сотрудничеству, которое не только важно для научного прогресса, но и открывает украинским пациентам доступ к инновационному лечению.
Заведующая отделом патоморфологии лаборатории CSD Health Care (г. Киев) Елена Кошик рассмотрела актуальность изучения биомаркеров при лечении больных с РЛ и роль маркера PD-L1. Она отметила, что специфические мутации ассоциированы с определенными гистологическими типами и подтипами РЛ, то есть морфология опухоли позволяет предполагать тип мутации. При гистологическом исследовании образцы тканей должны быть сохранены для последующих молекулярных тестов, поскольку идентификация биомаркеров необходима для определения круга пациентов, подлежащих последующей иммунотерапии.
Оценка экспрессии PD-L1 проводится при помощи сертифицированного набора для диагностики PD-L1 IHC22C3 pharmDx. Позитивным окрашиванием считается любое полное или частичное окрашивание клеточной мембраны только живых опухолевых клеток (некротизированные клетки должны быть исключены из подсчета). В минимальной биопсии для оценки PD-L1 должно присутствовать не менее 100 живых клеток. Далее определяется балл пропорции опухоли (TPS):
TPS = PD-L1 позитивных клеток / общее число клеток × 100%.
Интерпретация результатов для аденокарциномы легкого:
<1% – негативный;
1-49% – слабо позитивный;
≥50% – выраженный позитивный результат.
В исследовании KEYNOTE-001 в подгруппе пациентов с TPS≥50% ответ на терапию пембролизумабом и показатель ОВ были достоверно выше, чем у пациентов с TPS<1% (Ghandi et al., 2015, Herbst et al., 2014). Согласно обновленному руководству NCCN, определение PD-L1 входит в перечень обязательных исследований при метастатическом НМРЛ.
В рамках симпозиума зарубежные эксперты рассмотрели вместе с коллегами целый ряд конкретных клинических случаев применения пембролизумаба при НМРЛ и меланоме кожи, обсудили особенности ведения больных и специфику псевдопрогрессии.
Эксперты отметили, что иммунотерапия является тем ключом, которому под силу открыть дверь в новую эру лечения онкологических пациентов. Об актуальности темы говорил переполненный зал и активные дискуссии. Инновационная, насыщенная программа вызвала неподдельный интерес, оставила яркие впечатления и подтвердила стремление к будущему развитию.
Годы исследований во имя жизни пациентов увенчались поистине революционным открытием, имя которому – иммуноонкология. Мы будем продолжать следить за новыми достижениями в иммуноонкологии в целом и препарата пембролизумаб в частности.
Подготовили Катерина Котенко и Екатерина Марушко