Недавние перспективные разработки биологической фармакотерапии пациентов с системной красной волчанкой – многообещающее будущее*

22.04.2021

Использование биологической терапии в лечении пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), по меньшей мере за десять последних лет, отстает от широкого применения этих препаратов при ревматоидном артрите, псориатическом артрите и анкилозирующем спондилите [4]. Необходимость в более успешной биологической или другой инновационной терапии СКВ крайне важна, поскольку совершенно понятно, что мы достигли предела в том, что может и могло быть достигнуто с помощью обычной иммуносупрессии [1, 27]. Хотя 5-летняя выживаемость пациентов с СКВ улучшилась с 50% в 1950-х годах до более чем 90% в настоящее время, все еще существует потребность в улучшении долгосрочной выживаемости таких пациентов [62]. При этом значительная распространенность, заболеваемость и тяжесть течения остаются неудовлетворительными для СКВ, которая часто развивается у пациентов в возрасте до 30 лет.

В настоящее время лечение направлено на супрессию иммунной системы, контроль активности волчанки, предотвращение повреждения органов-мишеней, повышение выживаемости пациентов и улучшение качества их жизни [3]. Существует не много вариантов борьбы с болезнью для пациентов, которые не реагируют на доступные и одобренные в настоящее время методы лечения или у которых развиваются побочные эффекты, связанные с этими методами лечения. Некоторая положительная динамика в курации пациентов с СКВ появилась с момента одобрения Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) белимумаба и широкого использования ритуксимаба (несмотря на два клинических исследования, которые не достигли конечных показателей) [5]. Ни одно из этих лекарств не стало панацеей для лечения СКВ, хотя в настоящее время предпринимаются попытки объединить эти два лекарственных препарата. В данном обзоре мы сосредоточились на новых, инновационных и модифицированных подходах, которые, как считаем, дают надежду на улучшение клинических исходов у больных СКВ.

Определение

СКВ представляет собой гетерогенное аутоиммунное заболевание с характерными клиническими проявлениями и лабораторными данными поражения органов-мишеней, которые значительно различаются среди пациентов и обусловливают тяжесть течения заболевания [32, 59]. Поражения могут затрагивать различные органы и системы, включая прежде всего кожу, почки, суставы, легкие, сердечно-сосудистую и центральную нервную систему [32, 59]. Заболевание характеризуется продукцией аутоантител против ядерных антигенов (ANA), что является следствием нарушения регуляции иммунной системы [32].

Патогенез

Патогенез СКВ включает генетические и эпигенетические факторы, триггеры окружающей среды и иммунологические нарушения. Эти отклонения охватывают патологическое развитие дендритных клеток, дефектную функцию и апоптоз регуляторных Т- и В-клеток, потерю ими толерантности и нарушения путей передачи сигналов [6]. На рисунке показана связь между этими патогенетическими факторами и точками приложения действия соответствующих терапевтических агентов.

Доступные в настоящее время методы лечения

Вовлечение органов и связанная с ним активность заболевания диктуют необходимость управления СКВ. Для лечения СКВ от легкой до умеренной степени тяжести, согласно современным клиническим рекомендациям, препаратами выбора являются противомалярийные препараты, глюкокортикоиды (ГК), нестероидные противовоспалительные препараты (например, для лечения артрита и серозита) и часто – иммуносупрессивная терапия для лечения персистирующей активности заболевания и уменьшения использования ГК [92]. 

У пациентов с тяжелой СКВ иммуносупрессивная и ГК-терапия начинаются одновременно, например для лечения волчаночного нефрита [2]. У пациентов с волчаночным нефритом III и IV классов в качестве терапии выбора рекомендуют использовать такие агенты индукционной терапии, как ГК, циклофосфамид и мофетила микофенолат (ММФ) [2, 9]. Для поддерживающей терапии – ГК, азатиоприн и ММФ [3]. Дополнительные агенты, предлагаемые для лечения пациентов с СКВ, включают витамин D, добавки кальция и антирезорбтивные средства для профилактики вторичного остеопороза, антигипертензивные средства и статины [16, 19]. Понимание необходимости совершенствования фармакотерапии СКВ и расшифровка фундаментальных механизмов иммунопатогенеза этого заболевания стимулировали разработку и проведение широкомасштабных рандомизированных плацебо-контролируемых исследований (РПКИ) различных лекарственных средств, в первую очередь генно-инженерных биологических препаратов, подавляющих развитие иммуновоспалительного процесса.

Блокада и модуляция функции В-клеток

Согласно современным представлениям, именно В-клетки играют центральную роль в иммунопатогенезе СКВ: отмечается неполноценность центральной и периферической B-клеточной толерантности к аутоантигенам [95]. Этот дефект приводит к клональной экспансии аутореактивных В-лимфоцитов, которая начинается еще на доклинической стадии СКВ [11]. Одной из причин клональной экспансии является уменьшение удаления аутореактивных незрелых В-клеток через контрольные точки на их ранних стадиях развития [95]. Кроме того, дефекты выключения зародышевого центра приводят к дифференциации аутореактивных В-лимфоцитов в клетки патогенной памяти и плазматические клетки [20]. Таким образом, нарушение функции В-клеток приводит не только к гиперпродукции аутоантител, являющихся важнейшим серологическим маркером заболевания, но и затрагивает серьезнейшие механизмы активации Т-клеток, синтеза цитокинов, модуляции активности дендритных клеток и др.

Разработанные в настоящее время препараты с анти-В-клеточной активностью не обладают достаточной селективностью и могут потенциально влиять на функциональную активность и количество всех популяций В-клеток. Они условно подразделяются на препараты, оказывающие непосредственное влияние на В-клетки, и препараты, модулирующие синтез факторов, которые регулируют активность В-клеток.

Деплеция CD20 B-клеток

Ритуксимаб

CD20 – специфический В-клеточный антиген, экспрессирующийся на пре-В-клетках и зрелых В-клетках. Блокирование В-клеток ритуксимабом, химерным моноклональным антителом (МАТ), обладающим специфичностью к CD20-антигену, является патогенетически обоснованным подходом при СКВ. Ритуксимаб – вариант лечения для пациентов с волчаночным нефритом, которые не ответили на терапию первой линии согласно рекомендациям AСR и EULAR [16, 43]. Он вызывает деплецию В-клеток, которая продолжается 6-12 мес после лечения.

Отсутствие экспрессии CD20 на ранних пре-В-клетках создает условия для регенерации В-клеток в костном мозге, а отсутствие CD20 на зрелых плазматических клетках уменьшает риск снижения концентрации нормальных иммуноглобулинов, которые синтезируются длительно живущими плазматическими клетками. При этом многие патогенные аутоантитела, концентрация которых коррелирует с активностью СКВ, синтезируются короткоживущими плазматическими клетками, «чувствительными» к действию ритуксимаба [7].

Ритуксимаб был оценен во II/III фазе испытания EXPLORER у пациентов с умеренной и тяжелой экстраренальной СКВ и в III фазе исследования LUNAR у пациентов с волчаночным нефритом III/IV классов [67, 80]. В исследовании EXPLORER не наблюдалось различий между группами в первичной конечной точке лечения (снижение общего счета BILAG) [67]. В исследовании LUNAR также не было существенной разницы между группами (основная конечная точка – улучшение почечных показателей) [80]. Однако при ретроспективном анализе исследования EXPLORER использование ритуксимаба снижало риск последующего тяжелого обострения СКВ (ОР=0,61; р=0,052) и среднегодовую частоту обострений заболевания (0,86 против 1,41; р=0,038) по отношению к плацебо [68]. В настоящее время ритуксимаб оценивается в комбинации с ММФ в фазе III испытания RITUXILUP в качестве ГК-сберегающего агента для больных с волчаночным нефритом [24].

В пилотном исследовании 50 пациентов с волчаночным нефритом 90% пациентов достигли полного или частичного ответа в среднем в течение 37 нед при лечении двумя дозами ритуксимаба (1 г) и метилпреднизолона (500 мг) в 1-й и 15-й дни с последующим поддерживающим лечением ММФ [26]. Более того, существуют данные о том, что монотерапия ритуксимабом не уступает по эффективности комбинированной терапии с циклофосфамидом  [57], а также о возможности успешного применения ритуксимаба в относительно низких дозах [23]. По данным систематического обзора 27 открытых исследований (n=456), на фоне лечения ритуксимабом отмечено 69% снижение общего счета BILAG и 59% снижение индекса SLEDAI [72]. Среди пациентов с волчаночным нефритом у 27% зафиксировано развитие полного почечного ответа на терапию и у 39% – частичного [72].

Поскольку на фоне лечения ритуксимабом наблюдается развитие аллергических/иммунологических реакций у 10% пациентов с СКВ, были разработаны полностью гуманизированные МАТ анти-CD20, включая офатумумаб и обинутузумаб.

Офатумумаб

Офатумумаб представляет собой МАТ IgG1 анти-CD20, одобренное для лечения лимфом [87]. Опыт его использования при СКВ ограничен небольшим количеством случаев. Описаны единичные клинические случаи: у пациента с аллергической реакцией на введение ритуксимаба, назначенного по поводу обострения СКВ (при этом наблюдался хороший ответ на ритуксимаб), были использованы три инфузии офатумумаба, на фоне чего был получен отличный клинический эффект – снижение SLEDAI с 15 до 2, снижение уровней антител к dsDNA более чем на 90% и нормализация уровня С3 [87]. 

У пациента с СКВ и аутоиммунной гемолитической анемией, резистентной к ритуксимабу, истощение В-клеток также было достигнуто при помощи лечения офатумумабом с ремиссией аутоиммунной гемолитической анемии и снижением активности болезни по шкале SLEDAI до 0 баллов [52]. У 4 пациентов с люпус-нефритом отмечено снижение протеинурии и уровней анти-dsDNA после применения офатумумаба [42]. Однако официальные клинические испытания этого препарата при СКВ еще не закончены и их результаты ожидаются.

Обинутузумаб

Обинутузумаб – рекомбинантное гуманизированное МАТ анти-CD20, полученное с помощью гликоинжиниринга, также первоначально использовалось для лечения неходжкинской лимфомы [78]. Исследование in vitro, сравнивавшее ритуксимаб с обинутузумабом при СКВ, продемонстрировало, что последний вызывает более мощное и эффективное истощение В-лимфоцитов [78]. В настоящее время инициируется 52-недельное исследование фазы II, в котором изучаются безопасность и эффективность обинутузумаба при люпус-нефрите (NCT02550652). Его первичным и основным результатом ожидается достаточный почечный ответ.

Деплеция CD19 B-клеток

Другой подход к анти-В-клеточной терапии связан с применением МАТ к CD19 В-клеток. Распределение CD19 на В-клетках подобно CD20, а МАТ к CD19 элиминируют зрелые В-клетки. Разработано два типа МАТ к CD19 – MEDI‑551 и MDX‑1342 [45], однако их исследование при СКВ до сих пор не проводилось.

Модуляция активности CD22 В-клеток

CD22 – В-клеточный специфический трансмембранный сиалогликопротеин, экспрессирующий на мембране зрелых наивных и «переходных» В-клеток, но отсутствующий на мембране В-клеток памяти и плазматических клеток [5]. CD22 представляет собой лектин-подобный рецептор адгезии, играющий важную роль в регуляции функции В-клеток [8]. Он является компонентом В-клеточного активаторного комплекса CD19–CD21–CD22, функция которого заключается в модуляции силы связывания В-клеточного рецептора и антигена.

Эпратузумаб

Эпратузумаб – гуманизированные МАТ, которые влияют на регуляторный механизм активации В-клеток, зависящий от экспрессии СD22 [21]. Установлено, что эпратузумаб может вызывать умеренную деплецию В-клеток (особенно наивных и «переходных») посредством индукции антителозависимой клеточной цитотоксичности, однако, в отличие от ритуксимаба, не индуцирует комплемент-зависимую клеточную цитотоксичность и апоптоз В-клеток [91]. На фоне лечения эпратузумабом уровень В-клеток в периферической крови снижается на 30%, при этом концентрация иммуноглобулинов не изменяется [91]. Недавно было продемонстрировано, что у пациентов с СКВ на фоне лечения эпратузумабом развивается снижение пролиферации В-клеток и уровня киназ [82]. 

По данным исследования EMBLEM (12-недельное многоцентровое РПКИ фазы IIb), лечение эпратузумабом в дозе 600 мг было более эффективным, чем плацебо, по всем исследованным параметрам (включая индекс BILAG‑2004), но статистически недостоверным; при этом отмечена хорошая переносимость лечения [93]. В настоящее время проводятся два РПКИ фазы III – EMBODY1 и EMBODY2, в которые планируется включить 780 пациентов с умеренно-тяжелой и тяжелой СКВ. Цель этих исследований – оценить эффективность, переносимость и иммуногенность препарата эпратузумаба. Планируется также открытая фаза этих исследований (EMBODY4), в которую будет включено 1400 пациентов.

Блокирование BAFF/BLyS и APRIL

В-лимфоцитарный стимулятор (В-lymphocyte stimulator – BLyS), известный также как В-клеточный активирующий фактор (B-cell activating factor – BAFF) и лиганд суперсемейства фактора некроза опухоли (ФНО)-13β, является важнейшим компонентом цитокиновой регуляции функции, пролиферации и дифференцировки В-клеток. BlyS и APRIL в процессе иммунного ответа синтезируются различными клетками (моноцитами, макрофагами, дендритными клетками и др.). На мембране В-клеток экспрессируются три типа рецепторов для BlyS и APRIL: BLyS-рецептор-3 (BR3); трансмембранный активатор, кальциевый модулятор и циклофилиновый лиганд-интерактор (Transmembrane Activator and Calcium modulator and cyclophylin ligand Interactor – TACI); В-клеточный антиген созревания (B-cell maturation antigen – BCM). При этом BlyS сильнее взаимодействует с BR3, чем с другими рецепторами, а APRIL – только с TACI и BCMA [59]. Сигнализация, индуцированная взаимодействием BLyS–BR3, регулирует гомеостаз преиммунных В-клеток, приводя к увеличению «выживаемости» аутоантителопродуцирующих B-клеток за счет предотвращения их селекции и апоптоза [59].

Сверхэкспрессия BAFF-МАТ, специфичного к В-клеточному активирующему фактору, приводит к появлению СКВ-подобных симптомов на моделях трансгенных мышей, включая продукцию анти-ДНК-аутоантител [60]. Концентрации BAFF значительно повышены у пациентов с СКВ и коррелируют с активностью волчанки [77].

Белимумаб

Белимумаб – полностью человеческое рекомбинантное МАТ (IgG1β), которое предотвращает взаимодействие BlyS с клеточными рецепторами аутореактивных «переходных» (transitional) и наивных В-клеток, что приводит к подавлению характерной для СКВ В-клеточной гиперреактивности, в частности синтеза аутоантител [3, 7, 17]. Кроме того, блокада BLyS может приводить к снижению выживаемости В-клеток в ростковых центрах лимфоидных органов, дифференцировки В-клеток памяти в аутоантитело-продуцирующие клетки и синтеза провоспалительных цитокинов – интерлейкина‑21 (ИЛ‑21), ИЛ‑17 и др., которые играют важную роль в иммунопатогенезе СКВ [17].

Одобрение белимумаба для лечения СКВ было основано на двух исследованиях фазы III: BLISS‑52 и BLISS‑76, которые продемонстрировали безопасность и эффективность терапии у пациентов с активной СКВ без волчаночного нефрита или люпуса центральной нервной системы [34, 38, 73]. В исследованиях был отмечен более выраженный ответ по шкале SLE Responder Index (SRI) на фоне лечения белимумабом по сравнению с плацебо через 52 нед [34, 38, 73]. В настоящее время белимумаб одобрен для лечения взрослых пациентов с аутоантитело-позитивной СКВ, у которых заболевание остается активным несмотря на получение стандартной терапии [15].

Обсервационные когортные исследования, проведенные в США, Канаде и Европе с участием пациентов с СКВ, получающих белимумаб совместно со стандартной терапией, продемонстрировали уменьшение активности заболевания и улучшение лабораторных показателей, а также сокращение использования ГК в течение 24 мес [25, 81, 90]. Не так давно была продемонстрирована эффективность подкожной формы белимумаба при СКВ умеренной и тяжелой степени тяжести [85].

Блисибимод

Наряду с белимумабом разработано еще несколько препаратов, блокирующих активность BAFF или BAFF и APRIL. Блисибимод – рекомбинантный белок, состоящий из Fc-фрагмента IgG и синтетического пептида, который с высокой аффинностью связывается с мембранной и растворимой формами BAFF. Он исследуется в рамках РПКИ II фазы II (PEARL-SC) у пациентов с активной СКВ, а также III фазы III – СHABLIS-SC1 и CHABLIS-SC2 [35]. Предварительные результаты исследования II фазы, в которое вошли 547 пациентов с СКВ, свидетельствуют о его определенной эффективности в отношении снижения активности СКВ [35, 36]. 

Целевые ингибиторы B-клеточного активирующего фактора (BAFF) были оценены в исследованиях III фазы у более чем 4000 пациентов с СКВ. Последующий анализ этих исследований выявил лучший терапевтический эффект у пациентов с более высокой активностью заболевания, высокими дозами ГК, более высокими концентрациями анти-dsDNA и низким уровнем комплемента С3 или С4 [70]. Первичная конечная точка SRI‑6 не была достигнута. Был отмечен статистически значимый стероид-сохраняющий эффект: значительно больше субъектов, получавших блисибимод, достигли минимально низких доз ГК [70]. У субъектов с исходным соотношением белок/креатинин в моче (БКМ) ≥56,5 мг/моль и получавших блисибимод было достигнуто >50% снижение БКМ и/или БКМ <56,5 мг/ммоль [70]. 

Отмечалось уменьшение уровней аутоантител, характерных для СКВ и В-клеток, а также увеличение количества комплемента С3 и С4 при приеме блисибимода [70]. Отмечалась также хорошая переносимость препарата; наиболее распространенными побочными эффектами были инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, эритема или другая реакция в месте инъекции и диарея [70]. И хотя конечная точка SRI‑6 не была достигнута, применение блисибимода ассоциировалось со значительным снижением дозы ГК, снижением протеинурии и концентрации биомаркеров – аутоантител.

Табалумаб

Табалумаб – человеческое МАТ (IgG4) к мембранной и растворимой формам BAFF, отличительной особенностью которого является возможность подкожного введения. Эффективность и безопасность подкожного введения табалумаба у пациентов с СКВ оценивались в III фазе 52-недельного многоцентрового двойного слепого РПКИ ILLUMINATE‑1 [48]. Одинаковые пропорции пациентов в каждой группе достигли ответа SRI‑5 на 52-й неделе. Вторичные конечные точки не были достигнуты (достижение SRI‑5). Было выявлено значительное снижение уровней антител анти-dsDNA, увеличение содержания С3 и С4 и снижение общего количества В-клеток и иммуноглобулинов в группе приема табалумаба [48]. Не наблюдалось различий между группами лечения в процентах случаев смерти и серьезных нежелательных явлений.

Атацицепт

Атацицепт представляет собой гибридный белок, состоящий из рецептора TACI с модифицированной Fc-частью иммуноглобулина человека, который связывает BAFF и APRIL [47]. В исследовании II/III фазы пациентов с СКВ средней и тяжелой степени не наблюдалось различий в частоте обострений (первичная конечная точка) или времени до первого обострения (вторичная конечная точка) между группами лечения и плацебо [47]. В последующем ретроспективном анализе этого исследования было обнаружено большее снижение количества обострений у пациентов с исходными концентрациями BAFF и APRIL ≥1,6 и ≥2,2 нг/мл соответственно по сравнению с их меньшими исходными концентрациями [40]. Недавние результаты, полученные в ходе 24-недельного исследования фазы IIb, продемонстрировали, что первичная конечная точка (статистически значимое улучшение SRI‑4) при лечении атацицептом по сравнению с плацебо не была достигнута [65]. Тем не менее у пациентов с высокой активностью заболевания действительно наблюдалось значительное улучшение по сравнению с плацебо по шкале SRI (более 6 баллов) и уменьшение количества обострений [65].

Внутриклеточная сигнальная блокада В-клеток – тирозинкиназа Брутона

Тирозинкиназа Брутона (TKБ) является компонентом сигнальных путей, начинающихся с В-клеточного рецептора, участвующая в регуляции пролиферации клеток и их выживании. Ее блокада приводит к апоптозу В-клеток. Сверхэкспрессия В-клетками ТКБ у мышей приводила к выработке антител против dsDNA и поражению органов-мишеней СКВ [46]. Ингибирование TKБ является перспективным и инновационным направлением терапии СКВ, многие ингибиторы ТКБ находятся в разработке, в том числе ибрутиниб и GDC‑0853.

Ибрутиниб

Ибрутиниб является селективным и необратимо действующим ингибитором тирозинкиназы: связываясь с ТКБ, он вызывает апоптоз B-клеток. Доклинические испытания ибрутиниба продемонстрировали снижение уровня аутоантител (к нуклеосомам, гистонам, односпиральной ДНК, но не к двухспиральной) и уменьшение тяжести люпус-нефрита [46]. Тем не менее в настоящее время не проводится никаких клинических испытаний ингибитора ТКБ GDC‑0853 при СКВ. Фаза II испытания (NCT02908100) при СКВ продолжается, чтобы оценить его безопасность и эффективность у пациентов с умеренной и тяжелой активной формой заболевания.

Блокада ко-стимуляции, активации и дифференцировки Т-клеток

Хотя «патогенные» аутоантитела при СКВ синтезируются В-клетками, нарушение функции Т-лимфоцитов также имеет важное значение в иммунопатогенезе СКВ. Иммуностимуляция В-клеток следует за взаимодействием с Т-клетками и АПК посредством ко-стимулирующих сигналов, особенно CD40-лиганда-40, CD28, цитотоксического антигена 4 Т-лимфоцитов и CD80/CD86 [59]. Аутореактивные В-лимфоциты активируются при помощи Т-клеток-зависимого ответа за счет Т-фолликулярных клеток-хелперов (Tfh) [86]. Концентрации клеток с фенотипом Tfh были значительно повышены у пациентов с СКВ [94, 96]. Кроме того, на мышиной модели было обнаружено, что дисрегуляция Tfh-клеток ассоциируется с развитием СКВ [59]. Пациенты с СКВ имеют высокую концентрацию аутореактивных Т-клеток [32], а именно CD4+‑Т-хелперов, CD3+CD4-CD8--Т-лимфоцитов, тем самым провоцируя производство аутоантител [32].

CD4+-Т-клетки имеют фундаментальное значение в регуляции антиген-специфического иммунного ответа. Для оптимальной активации наивных CD4+-Т-клеток необходимо два сигнала, один из которых опосредуется Т-клеточным рецептором (TКR), другой – ко-стимуляторными сигналами [41]. Первый сигнал активации CD4+-Т-лимфоцитов обеспечивается TКR, распознающийся пептидным антигеном, представленным на поверхности АПК в комплексе с молекулами главного комплекса гистосовместимости II класса, которые у человека обозначаются как белки HLA (Human Leukocyte Antigens) II класса (-D, -DR, -DP, -DQ) [32]. Для достижения полной активации наивных CD4+-Т-клеток требуется второй сигнал, который реализуется за счет взаимодействия между ко-стимуляторными лигандами, экспрессируемыми на АПК, и соответствующими рецепторами на поверхности Т-лимфоцитов [32]. 

Ко-стимулирующий сигнал повышает активацию, пролиферацию и выживаемость Т-клеток, а также увеличивает продукцию ими цитокинов. Существует несколько путей ко-стимуляции и ко-ингибирования, обеспечивающих передачу регуляторных сигналов, усиливающих или подавляющих активацию Т-клеток [86]. Ключевой путь ко-стимуляции CD28-CD80/86 заключается в связывании рецептора CD28, конститутивно экспрессирующегося на мембране наивных CD4+- и CD8+-Т-лимфоцитов, с ко-стимуляторными молекулами В7.1 (CD80) и В7.2 (CD86) на активированных АПК [41]. 

Также обнаружено увеличение числа Т-хелперов, экспрессирующих большие концентрации провоспалительных цитокинов – ИЛ‑17 (клетки Th17) у пациентов с СКВ. Высокие концентрации ИЛ‑17 связаны с развитием волчаночного нефрита в нескольких экспериментальных моделях мышей [86]. Наконец, у пациентов с СКВ была отмечена недостаточная регуляторная функция Т-клеток (Treg), играющих важную роль в модуляции активности Т-клеток и регуляции иммунной системы [86].

Абатацепт
Абатацепт представляет собой димерный рекомбинантный растворимый белок человека, содержащий экстрацеллюлярный домен антигена‑4-цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA‑4), связанного с модифицированным Fc-фрагментом IgG1, модулирующий ключевой ко-стимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов, экспрессирующих кластер дифференцировки 28 (CD28) [35]. При связывании с CD80/86 на АПК абатацепт блокирует взаимодействие CD80/86 с CD28 на Т-клетках и, таким образом, селективно модулирует сигнал CD28-CD80/86, не затрагивая другие пути ко-стимуляции Т-лимфоцитов, играющие важную роль в обеспечении протективного иммунного ответа. 

На сегодняшний день проведено два РПКИ, в которых изучалась эффективность абатацепта при СКВ [33, 66]. По данным РПКИ фазы IIb (n=175), в целом в группах абатацепта не отмечалось более выраженной динамики показателей активности СКВ по сравнению с плацебо [33]. Однако при более детальном анализе полученных данных оказалось, что в группе пациентов, получавших абатацепт, отмечено достоверное улучшение некоторых симптомов СКВ, в первую очередь полиартрита, хотя оно ассоциировалось с нарастанием частоты инфекционных осложнений. Сходные данные об отсутствии достоверных различий в отношении эффективности между абатацептом и плацебо были получены в другом РПКИ (II/III фаза) у пациентов с волчаночным нефритом (n=298), которые получали базовую терапию ММФ и ГК [35]. Тем не менее снижение выраженности протеинурии в группе абатацепта было более выражено, чем в группе плацебо. Кроме того, применение абатацепта позитивно отразилось на концентрациях анти-dsDNA, комплемента С3 и С4 по сравнению с плацебо [35]. Это послужило основанием для проведения РПКИ III фазы (ACCESS), в которое планируется включить пациентов с волчаночным нефритом, получающих базовую терапию абатацептом и низкими дозами циклофосфамида (режим Euro-lupus), а затем поддерживающую терапию азатиоприном. Ранее было показано, что комбинированная терапия абатацептом и циклофосфамидом чрезвычайно эффективна при волчаночноподобном заболевании у мышей [29].

Воклоспорин

Воклоспорин является ингибитором кальциневрина – белка, активирующего Т-клетки [13]. В фазе IIb исследования AURA-LV пациентов с люпус-нефритом воклоспорин назначался 2 раза в день в течение 48 нед в двух схемах дозирования (23,7 и 39,5 мг) [13]. В качестве первичной конечной точки исследования была выбрана полная ремиссия на 24-й неделе лечения, вторичной конечной точки – полная ремиссия на 48-й неделе терапии. Полная ремиссия определялась по показателю суточной протеинурии <0,5 г, нормальной функции почек (определялась по скорости клубочковой фильтрации (СКФ) или снижению СКФ <20% от начального уровня). На 24-й неделе отмечено, что достоверно большее число пациентов, получавших низкую дозу воклоспорина, достигло полной ремиссии по сравнению с контрольной группой (32,6% против 19,3%; р=0,045). 

В группе с высокой дозой препарата полная ремиссия отмечалась у 27,3% пациентов. Частичная ремиссия была достигнута у 70% лиц, получавших низкую дозу воклоспорина, и у 66% – высокую; в контрольной группе этот показатель составил 49%. Частота нежелательных явлений при приеме воклоспорина была сопоставимой с частотой при использовании других иммунодепрессантов. В скором времени планируется начало III фазы исследования AURA-LV, оценивающего эффективность и безопасность воклоспорина у пациентов с активным волчаночным нефритом [83].

Ригеримод (люпузор)

Ригеримод представляет собой 21-мерный линейный пептид, полученный из ядерного рибонуклеопротеида U1-70K, механизм действия которого, по-видимому, обусловлен шаперон-опосредованной аутофагией [61]. Уменьшая стабильность молекул главного комплекса гистосовместимости, которые презентируют антигены Т-клеткам, ригеримод блокирует презентацию антигена аутореактивным Т-клеткам, что, в свою очередь, блокирует созревание В-клеток.

Фаза II исследования включала 20 пациентов с умеренно активной СКВ, которые получали подкожные инъекции ригеримода. О значительном улучшении, согласно шкале активности SLEDAI, сообщалось при дозе ригеримода 200 мг [71]. Фаза IIb исследования показала значительное снижение активности болезни [71]. В другом РПКИ 149 пациентов были рандомизированы для получения ригеримода или плацебо каждые 2 или 4 нед. Пациенты с SLEDAI‑2K56, получавшие ригеримод по 200 мг каждые 4 нед, достигли статистически более высокого показателя ответа СКВ (SRI)-4 на 12-й неделе (67,6% против 41,5%, р<0,025) и на 24-й неделе (84,2% против 45,8%, р<0,025) [98]. В настоящее время проводится исследование III фазы, основным результатом которого является снижение уровня SLEDAI‑2K54 (NCT02504645).

МАТ анти-CD40L

Как уже отмечалось, важную роль в активации Т-клеток играет взаимодействие CD40-лиганда (CD152) и CD40, которое может иметь особое значение при СКВ. Установлено, что на мембране CD4+- и CD8+-лимфоцитов, полученных от пациентов с СКВ, наблюдается гиперэкспрессия CD40-лиганда [31]. Однако данные, касающиеся эффективности МАТ к CD40 при СКВ, противоречивы. Лиганд CD40 (CD40L) представляет собой белок, экспрессируемый на активированных Т-клетках, и член семейства ФНО. Его связывание с CD40 на АПК и В-клетках индуцирует ко-стимуляцию и способствует созреванию последних. МАТ анти-CD40L блокируют ко-стимуляцию в экспериментальных моделях [32]. 

Фаза II исследования у 28 пациентов с пролиферативным люпус-нефритом показала значительное снижение уровня циркулирующих антител к dsDNA, уменьшение протеинурии и повышение уровня С3 на фоне лечения BG9588 (анти-CD40L антитела), но были ассоциированы с тромбоэмболическими событиями [18]. Исследование II фазы другого МАТ анти-CD40L не имело серьезных побочных эффектов, однако его эффективность не была доказана [50]. Тромбоэмболические явления, очевидно, были вызваны функциональной Fc-областью анти-CD40L, которая запускает агрегацию тромбоцитов при взаимодействии с их рецептором FcgRIIA.

Дапиролизумаб

В дапиролизумабе Fc-фрагмент был заменен на высокомолекулярный полиэтиленгликоль без потери эффективности [89]. Тридцатидвухнедельное исследование фазы Ib продемонстрировало безопасность и хорошую переносимость внутривенного введения дапиролизумаба у пациентов с СКВ [22]. Клинический ответ был очевиден как при помощи SRI-шкалы, так и при BILAG комбинированной оценке волчанки – BICLA [22]. В данное время осуществляется набор пациентов в 24-недельное исследование фазы II (NCT02804763) с последующим наблюдательным периодом для оценки эффективности и безопасности при умеренной и тяжелой активной СКВ. Первичным результатом определен уровень ответа по шкале BICLA через 24 нед.

Ингибиторы и блокаторы интерферонов

Интерфероны (ИФН) представляют собой семейство гликопротеинов, которые состоят из ИФН I типа (ИФН-I), включающих 12 изоформ ИФН-α и одну ИФН-β, и ИФН II типа, включающих только ИФН-γ. Все типы ИФН опосредуют биологические эффекты путем связывания с общим гетеродимерным рецептором – INFAR. Имеются многочисленные данные о важной патогенетической роли ИФН-I при волчаночноподобном синдроме у мышей [32].

ИФН активирует множество сигнальных путей, особенно янус-киназы. Сегодня доказано, что нарушение активности и передачи сигналов ИФН ассоциировано с развитием аутоиммунных заболеваний [75]. ИФН-I представляют собой класс цитокинов, играющих защитную роль против вирусных инфекций [75]. ИФН-α, член семейства ИФН-I, стимулирует дифференцировку различных иммунных клеток, включая дифференцировку аутореактивных B-лимфоцитов в иммуноглобулин-секретирующие плазматические клетки, созревание миелоидных дендритных клеток и индуцирование их экспрессии в BAFF и APRIL, повышение экспрессии Т-клеточных ко-стимулирующих молекул и инактивацию Т-регуляторных клеток (Tregs) [14, 28, 75]. Экспериментальные модели на мышах показали, что дефицит рецептора ИФН-I уменьшает симптомы волчанки [10, 58], и наоборот, ИФН-α усиливает симптомы СКВ у экспериментальной модели [58]. 

Концентрация ИФН-I положительно коррелирует с индексной оценкой активности СКВ (SLEDAI) и концентрациями анти-dsDNA [30]. Гиперэкспрессия генов, индуцируемых ИФН-I (так называемая ИФН signature), коррелирует с активностью СКВ, поражением почек и индексом повреждения [54, 76]. Есть данные использования ИФН-α при некоторых аутоиммунных состояниях, например, при гепатите С и криоглобулинемическом васкулите [44, 74].

Ронтализумаб

Ронтализумаб – гуманизированное МАТ IgG1 против ИФН-α. Фаза I испытания продемонстрировала безопасность препарата, но не показала клинических преимуществ [64]. В фазе II исследования оценивали эффективность и безопасность ронтализумаба у 159 пациентов со среднетяжелой и тяжелой СКВ. Пациенты были рандомизированы для получения ронтализумаба 750 мг или плацебо каждые 4 нед плюс стандартная терапия (часть 1) и впоследствии 300 мг ронтализумаба или плацебо каждые 2 нед (часть 2) [51]. Результаты не подтвердили превосходства ронтализумаба, однако, как это ни парадоксально, в группе с низким базальным уровнем экспрессии ИФН-зависимых генов лечение ронтализумабом снижало частоту обострений и зависимость от ГК в большей степени, чем плацебо. Тем не менее дальнейшие исследования приостановлены.

Сифалимумаб

Сифалимумаб является полностью человеческим МАТ IgG1k, который связывается с большинством подтипов ИФН-α и нейтрализует их. Два исследования I и II фазы показали безопасность и снижение показателей ИФН в зависимости от дозы [53]. Пятидесятидвухнедельное исследование фазы IIb с последующим 22-недельным наблюдением за безопасностью включало 431 пациента, рандомизированного для получения плацебо или сифалимумаба (200, 600 или 1200 мг) каждые 28 дней в дополнение к стандартной терапии. Во всех группах сифалимумаба уровень положительного клинического ответа был значительно выше, чем в группе плацебо, однако только в группе пациентов с высоким базальным уровнем экспрессии ИФН-зависимых генов было достигнуто значительное улучшение течения заболевания согласно индексной оценке тяжести волчанки SRI‑4 и распространенности кожной формы СКВ CLASI (Cutaneous Lupus Erythematosus Disease Area and Severity Index), а также снижение количества вовлеченных суставов [53]. Не наблюдалось различий в снижении концентрации анти-dsDNA или нормализации уровней С3/С4. Опоясывающий лишай был основным побочным эффектом, как и ожидалось, при подавлении ИФН [53]. В настоящее время испытания III фазы не проводятся.

Анифролумаб

В отличие от других блокаторов ИФН, направленных непосредственно на ИФН, анифролумаб является полностью человеческим МАТ IgG1k, который блокирует субъединицу 1 ИФН-R и, следовательно, ИФН-α и ИФН-β. Анифролумаб связывает и нейтрализует рецепторы ИФН-α, фактически блокируя передачу сигналов ИФН-зависимыми клетками I типа [37]. В 52-недельном исследовании фазы IIb 305 пациентов с СКВ были рандомизированы для получения плацебо и препарата (300 мг или 1000 мг анифролумаба) каждые 4 нед до 48-й недели, а также стандартную терапию [37]. Пациенты с активным люпус-нефритом или психоневрологическими проявлениями СКВ не включались в исследование. 

Первичной конечной точкой эффективности была комбинация снижения активности по шкале SRI‑4 на 24-й и 52-й неделях с устойчивым снижением дозы пероральных ГК с 12-й до 24-й недели. На обеих неделях – 24‑й и 52‑й – ответ был достигнут у значительного числа пациентов, получавших обе дозы анифролумаба (300 мг, р=0,014; и 1000 мг, р=0,063). При оценке подгрупп по уровням ИФН группа с более высокой сигнатурой ИФН, получавшая препарат, достигла значительно лучших результатов по сравнению с плацебо как через 24, так и через 52 нед. Значительное улучшение было также достигнуто по данным шкал BICLA, BILAG 2004; CLASI; суставному счету и при использовании других индексов [37]. Кроме того, через 1 год лечения у пациентов, принимавших анифролумаб, отмечалось значительное улучшение кожных симптомов волчанки, алопеции и суставных проявлений по сравнению с пациентами группы плацебо [69]. 

Наиболее частыми побочными эффектами были респираторные вирусные инфекции (грипп) и опоясывающий лишай. В настоящее время проходят два исследования фазы III, в которых предполагается оценить эффективность и безопасность анифролумаба с различными схемами дозирования у пациентов с СКВ средней и тяжелой степени. Продолжаются также исследования этого препарата у пациентов с активной СКВ, в том числе у пациентов с люпус-нефритом (NCT02547922).

ИФН-α-киноид (ИФН-К) является еще одним вариантом блокирования ИФН-α. ИФН-K представляет собой конъюгат ИФН-α2β и иммуногенного белка – гемоцианина. Он действует, индуцируя выработку антител против всех подтипов ИФН-α. Фаза I/II исследования 28 пациентов с СКВ от легкой до умеренной степени тяжести показала дозозависимый ответ анти-ИФН-α и увеличения уровня С3 [56]. Продолжается фаза II исследования ИФН-К для оценки и выявления снижения концентраций ИФН и оценки эффективности при СКВ (NCT02665364).Еще один лечебный подход связан с блокированием рецепторов ИФН – IFNAR. Имеются данные о том, что деплеция IFNAR1 предотвращает развитие волчаночноподобного заболевания у мышей [10]. Сегодня разработано полностью человеческое МАТ к IFNAR человека, эффективность которого планируется испытать в РПКИ при СКВ у людей.

Блокирование иммунных комплексов

Fcg-рецепторы (FcgR) представляют собой трансмембранные белки, которые распознают Fc-область IgG. Связывание иммунных комплексов (ИК) и FcgR инициирует внутриклеточную передачу сигналов, приводя к аутоиммунному ответу. Большинство молекул FcgR действуют как активирующие рецепторы, и только FcgRIIB является ингибирующим рецептором. Оба типа рецепторов экспрессируются на одних и тех же клетках. Ингибирующая передача сигналов при помощи FcgRIIB в основном важна для регуляции активированных В-клеток. У пациентов с СКВ экспрессия FcgRIIB существенно снижена [32].

SM101 является внеклеточным человеческим FcgRIIB. Он связывается с ИК при СКВ и блокирует Fcg-опосредованный сигнал [88]. FcgRIIB был выбран в качестве терапевтической мишени из-за его ограниченного полиморфизма у человека и отсутствия иммуногенности. В 24-недельном исследовании фазы IIa 51 пациент с СКВ был рандомизирован для получения SM101 или плацебо еженедельно в течение 4 нед. Первичным результатом была безопасность, а вторичные точки включали индексную оценку с использованием SLEDAI, BILAG, шкалу общей оценки заболевания, глобальный ответ и почечные параметры [88]. О серьезных побочных эффектах не сообщалось. Ответ по шкале SRI‑4 был в два раза выше в группе SM101, особенно у пациентов с люпус-нефритом [88]. Результаты проведенного исследования кажутся многообещающими, однако необходимы испытания фазы III.

SM201 представляет собой МАТ anti-FcgRIIB, связывающийся непосредственно с FcgRIIB и обеспечивающий связывание между ИК и FcgRIIB. Доклиническое исследование показало, что SM201 обладает синергическим действием с ИК, что приводит к лучшему ингибированию В-клеток [79]. Будущие клинические испытания определят, является ли это направление перспективной терапевтической стратегией при СКВ.

Блокада ФНО

Данные, касающиеся роли ФНО при СКВ, противоречивы. По результатам экспериментальных исследований у новозеландских мышей со спонтанно развивающимся волчаночноподобным заболеванием (BWF1), введение рекомбинантного ФНО замедляет прогрессирование болезни и увеличивает продолжительность жизни [39]. В других исследованиях было показано, что у NZB мышей с гетерозиготным дефицитом ФНО развиваются аутоиммунные нарушения и тяжелый волчаночноподобный нефрит [55]. Отмена ФНО-сигнализации у NZM2328 мышей ассоциируется с быстрым прогрессированием заболевания [49]. В то же время при СКВ у человека увеличение концентрации ФНО ассоциируется с активностью болезни [97]. 

Следует также обратить внимание на то, что при РА, несмотря на высокую эффективность ингибиторов ФНО, в некоторых случаях их применение ассоциируется с развитием СКВ или волчаночноподобного синдрома [84]. Одновременно, по данным клинических исследований, ингибиторы ФНО могут оказывать положительный эффект на течение СКВ, в первую очередь в отношении поражения суставов и почек [12, 63]. Однако, несмотря на определенную эффективность ингибиторов ФНО, их применение при СКВ имеет серьезные ограничения, связанные в первую очередь с развитием тяжелых реакций. Проведение РПКИ ингибиторов ФНО при СКВ приостановлено, хотя имеются отдельные клинические наблюдения об их применении при СКВ по особым показаниям.

Резюме текущих испытаний, относящихся к подходам, обсуждаемым в этом обзоре, суммировано в таблице.

Выводы

Таким образом, более детальная расшифровка патогенетических механизмов СКВ создала предпосылки для разработки подходов к персонифицированной терапии этого заболевания. Успешное применение ритуксимаба и регистрация белимумаба для лечения СКВ стимулировали разработку новых подходов к терапии данного заболевания и проведение многочисленных РПКИ различных биологических препаратов (см. таблицу). 

Развитие СКВ характеризуется широким спектром иммунологических нарушений, лежащих в основе чрезвычайной клинической гетерогенности этой патологии, что привело к поиску потенциально новых подходов к лечению, включающих деплецию и модуляцию функции В-клеток, индукцию Т-клеточной толерантности, подавление активации Т-клеток, ингибирование синтеза и биологической активности широкого спектра цитокинов. Ряд новых агентов, включая полностью гуманизированные анти-CD20, пегилированные анти-CD40L, ингибиторы ИФН-α, дают новую надежду на то, что в скором времени у нас будет целый ряд вариантов биологической терапии, чтобы предложить нашим пациентам с СКВ такой же выбор лечения, который существует для пациентов с ревматоидным и псориатическим артритами.

Литература

  1. Асеева Е.А., Соловьев С.К., Насонов Е.Л. Генно-инженерные биологические препараты в терапии системной красной волчанки. Современная ревматология. 2013. Vol.3. C. 33-40.
  2. Головач И.Ю. Люпус-нефрит: современная парадигма лечения. Почки. 2018. № 7(2).
  3. Коваленко В.М., Головач I.Ю., Борткевич О.П. Досягнення терапii cистемного червоного вовчака. Украинский ревматологический журнал. 2012. № 50(4). С. 16-22.
  4. Коваленко В.Н., Головач И.Ю., Борткевич О.П. Современные мишени для целевой терапии ревматоидного артрита: от моноклональных антител до блокаторов сигнальных молекул. Украинский ревматологический журнал. 2012. № 49(3). С. 5-14.
  5. Мазуров В.И., Трофимов Е.Л. Инновационные методы лечения системных аутоиммунных заболеваний. Вестник РАМН. 2015. № 70(2). C.165-168.
  6. Насонов Е.Л., Соловьев С.К. Перспективы фармакотерапии системной красной волчанки. Научно-практическая ревматология. 2014. № 52(3). С. 311-321.
  7. Проценко Г.А. Перспективы применения ритуксимаба в ревматологии. Украинский ревматологический журнал. 2009. № 35(1). С. 44-47.
  8. Синдром эндогенной интоксикации при системной красной волчанке / О.В. Синяченко, К.С. Фомичева, П.О. Синяченко, Е.Г. Игнатенко. Український терапевтичний журнал. 2013. № 3. С. 26-30.
  9. Триполка С.А., Головач И.Ю., Дядык Е.А. Волчаночный гломерулонефрит: на пересечении клинического и гистологического диагнозов. Практикующий врач. 2018. № 4. С. 17-24.
  10. Deficiency of type I IFN receptor in lupus-prone New Zealand mixed 2328 mice decreases dendritic cell numbers and activation and protects from disease / H. Agrawal, N. Jacob, E. Carreras, et al. J Immunol. 2009. № 183. P. 6021-9.
  11. Development of autoantibodies before the clinical onset of systemic lupus erythematosus / M.R. Arbuckle, M.T. McClain, M.V. Rubertone, et al. N Engl J Med. 2003. № 349. P. 1526-33.
  12. Safety and efficacy of tumor necrosis factor α blockade in systemic lupus erythematosus: an open-label study / Aringer M., W.B. Graninger, G. Steiner, J.S. Smolen. Arthritis Rheum. 2004. Vol. 50, № 10. P. 3161-9.
  13. Aurinia Pharmaceuticals Inc. Aurinia announces voclosporin meets 48-week remission endpoints, achieving highest complete remission rate of any global lupus nephritis study. http:// ir. auriniapharma. com/ press- releases/ detail/ 73 (accessed 13 Sep 2017)].
  14. Interferon-α suppresses cAMP to disarm human regulatory T cells / N. Bacher, V. Raker, C. Hofmann, et al. Cancer Res. 2013. № 73. P. 5647-56.
  15. Benlysta (belimumab) prescribing information. 2017 https://www. gsksource. com/ pharma/ content/ dam/ GlaxoSmithKline/ US/ en/ Prescribing_ Information/ Benlysta/ pdf/ BENLYSTA- PI-MG. PDF (accessed 26 Oct 2017).
  16. Joint European League Against Rheumatism and European Renal Association- European Dialysis and Transplant Association (EULAR/ERA-EDTA) recommendations for the management of adult and paediatric lupus nephritis / G.K. Bertsias, M. Tektonidou, Z. Amoura, et al. Ann Rheum Dis. 2012. № 71. P. 1771-82.
  17. Blair H.A., Duggan S.T. Belimumab: A Review in Systemic Lupus Erythematosus. Drugs. 2018. Vol. 78, № 3. P. 355–366.
  18. A short course of BG9588 (anti-CD40 ligand antibody) improves serologic activity and decreases hematuria in patients with proliferative lupus glomerulonephritis / D.T. Boumpas, R. Furie, S. Manzi et al. Arthritis Rheum. 2003. Vol. 48. P. 719-27.
  19. Bultink IE. Osteoporosis and fractures in systemic lupus erythematosus. Arthritis Care Res. 2012. Vol. 64. P. 2.
  20. Germinal center exclusion of autoreactive B cells is defective in human systemic lupus erythematosus / A. Cappione, J.H. Anolik, A. Pugh-Bernard, et al. J Clin Invest. 2005. Vol. 115. P. 3205–16.
  21. Epratuzumab, a CD22-targeting recombinant humanized antibody with a different mode of action from rituximab. / J. Carnahan R., Stein, Z. Qu, et al. // Mol Immunol. –2007. – Vol.44, № 6. – P. 1331-41.
  22. Repeated administration of dapirolizumab pegol (DZP) appears safe and well tolerated in patients with systemic lupus erythematosus (SLE) and is accompanied by an improvement in disease activity: results from a phase 1 study. / C.U. Chamberlain, J. Soranson, M. Watling et al. // Arthritis Rheumatol. – 2015. – Vol. 67, № 10. – P. 3864-3865.
  23. Low-dose rituximab therapy for refractory thrombocytopenia in patients with systemic lupus erythematosus – a prospective pilot study. / H. Chen, W. Zheng, J. Su, et al. // Rheumatology (Oxford). – 2011. – Vol. 50, № 9. – P. 1640-4.
  24. ClinicalTrials. gov. ClinicalTrials. gov is a database of privately and publicly funded clinical studies conducted around the world. https://www. clinicaltrials. gov/ (accessed 26 Oct 2017)
  25. Response to belimumab among patients with systemic lupus erythematosus in clinical practice settings: 24-month results from the OBSErve study in the USA. / C.E. Collins, M. Dall’Era, H. Kan, et al. // Lupus Sci Med. – 2016. – Vol. 3. – P. 000118.
  26. Prospective observational single-centre cohort study to evaluate the effectiveness of treating lupus nephritis with rituximab and mycophenolate mofetil but no oral steroids. / M.B. Condon, D. Ashby, R.J. Pepper, et al. // Ann Rheum Dis. – 2013. – Vol.72. – P. 1280-6.
  27. Croca S.C. Assessment of a lupus nephritis cohort over a 30-year period. / S.C. Croca, T. Rodrigues, D.A. Isenberg // Rheumatology. – 2011. – Vol. 50. – P. 1424-30.
  28. Type I interferon signaling in dendritic cells stimulates the development of lymph-node-resident T follicular helper cells. / H. Cucak, U. Yrlid, B. Reizis, et al. // Immunity. – 2009. – Vol. 31, № 491. – P. 501-23.
  29. Daikh D.I. Cutting edge: reversal of murine lupus nephritis with CTLA‑4Ig and cyclophosphamide. / D.I. Daikh, D. Wofsy // J Immunol. – 2001. – Vol. 166, № 5. – P. 2913-6.
  30. Type I interferon correlates with serological and clinical manifestations of SLE. / M.C. Dall’era, P.M. Cardarelli, B.T. Preston, et al. // Ann Rheum Dis. – 2005. – Vol. 64. – P. 1692-7.
  31. Hyperexpression of CD40 ligand by B and T cells in human lupus and its role in pathogenic autoantibody production. / A. Desai-Mehta, L. Lu, R. Ramsey-Goldman, K. Datta // J Clin Invest. – 1996. – Vol. 97, № 9. – P. 2063-73.
  32. Dema B. Advances in mechanisms of systemic lupus erythematosus. / B. Dema, N. Charles // Discov Med. – 2014. – Vol. 17. – P. 247-55.
Furie R. Efficacy and safety of abatacept over 12 months in patients with lupus nephritis: results from a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled phase II/III study. / R. Furie // Arthritis Rheum. – 2011. – Vol. 63. – P. 962-3.
  33. A phase III, randomized, placebocontrolled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. / R. Furie, M. Petri, O. Zamani, et al. // Arthritis Rheum. – 2011. – Vol. 63. – P. 3918-30.
  34. Efficacy and safety of abatacept in lupus nephritis: a twelve-month, randomized, double-blind study. / R. Furie, K. Nicholls, T.T. Cheng, et al. // Arthritis Rheumatol. – 2014. – Vol. 66. – P. 379-89.
  35. A phase 2, randomised, placebo-controlled clinical trial of blisibimod, an inhibitor of B cell activating factor, in patients with moderate-to-severe systemic lupus erythematosus, the PEARL-SC study. / R.A. Furie, G. Leon, M. Thomas, et al. // Arthritis Rheum. – 2015. – Vol.74, № 9. – P. 1667-75.
  36. Anifrolumab, an Anti-Interferon-α Receptor Monoclonal Antibody, in Moderate-to-Severe Systemic Lupus Erythematosus. / R. Furie, M. Khamashta, J.T. Merrill, et al. // Arthritis Rheumatol. – 2017. – Vol. 69. – P. 376-86.
  37. Long-Term Safety and Efficacy of Belimumab in Patients With Systemic Lupus Erythematosus: A Continuation of a Seventy-Six-Week Phase III Parent Study in the United States. / R.A. Furie, D.J. Wallas, C. Aranow, et al. // Arthritis Rheumatol. – 2018. – Vol. 70(6). – P. 868-877.
  38. Chronic therapy with recombinant tumor necrosis factor-α in autoimmune NZB/NZW F1 mice. / C. Gordon, G.E. Ranges, J.S. Greenspan, D. Wofsy // Clin Immunol Immunopathol. – 1989. – Vol. 52(3). – P. 421-34.
  39. Post hoc analysis of the phase II/III april-sle study: association between response to atacicept and serum biomarkers including BLyS and april. / C. Gordon, D. Wofsy, S. Wax, et al. // Arthritis Rheumatol. – 2017. – Vol.69. – P. 122-30.
  40. Goronzy J.J. T-cell co-stimulatory pathways in autoimmunity. / J.J. Goronzy, C.M. Weyand // Arthritis Res Ther. – 2008. Vol. 10. – P. 3.
  41. Haarhaus M.L. Ofatumumab treatment in lupus nephritis patients. / M.L. Haarhaus, E. Svenungsson, I. Gunnarsson // Clin Kidney J. – 2016. – Vol. 9. – P. 552-5.
  42. American college of rheumatology guidelines for screening, treatment, and management of lupus nephritis. / B.H. Hahn, M.A. McMahon, A. Wilkinson, et al. // Arthritis Care Res. – 2012. – Vol. 64. – P. 797-808.
  43. Interferon-a is the primary plasma type-I IFN in HIV‑1 infection and correlates with immune activation and disease markers. / G.A. Hardy, S. Sieg, B. Rodriguez et al. // PLoS One. – 2013. – Vol.8. – P. 56527.
  44. B-cell depletion in vitro and in vivo with an afucosylated anti-CD19 antibody. / R. Herbst, Y. Wang, S. Gallagher, et al. // J Pharmacol Exp Ther. – 2010. – Vol. 335(1). – P. 213-22.
  45. Modulating proximal cell signaling by targeting Btk ameliorates humoral autoimmunity and end-organ disease in murine lupus. / J. Hutcheson, K. Vanarsa, A. Bashmakov et al. // Arthritis Res Ther. – 2012. – Vol. 14. – P. 243.
  46. Efficacy and safety of atacicept for prevention of flares in patients with moderate-to-severe systemic lupus erythematosus (SLE): 52-week data (APRIL-SLE randomised trial). / D. Isenberg, C. Gordon, D. Licu et al. // Ann Rheum Dis. – 2015. – Vol. 74. – P. 2006-15.
  47. Efficacy and safety of subcutaneous tabalumab in patients with systemic lupus erythematosus: results from ILLUMINATE‑1, a 52-week, phase III, multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled study. / D.A. Isenberg, M. Petri, K. Kalunian, et al. // Ann Rheum Dis. – 2016. – Vol. 75(2). – P. 323-31.
  48. Accelerated pathological and clinical nephritis in systemic lupus erythematosus-prone New Zealand Mixed 2328 mice doubly deficient in TNF receptor 1 and TNF receptor 2 via a Th17-associated pathway. / N. Jacob, H. Yang, L. Pricop, et al. // J Immunol. – 2009. – Vol. 182(4). – P. 2532-41.
  49. Treatment of systemic lupus erythematosus by inhibition of T cell costimulation with anti-CD154: a randomized, doubleblind, placebo-controlled trial. / K.C. Kalunian, J.C. Davis, J.T. Merrill et al. // Arthritis Rheum. – 2002. – Vol. 46. – P. 3251-8.
  50. A Phase II study of the efficacy and safety of rontalizumab (rhuMAb interferona) in patients with systemic lupus erythematosus (ROSE). / K.C. Kalunian, J.T. Merrill, R. Maciuca et al. // Ann Rheum Dis. – 2016. – Vol. 75. – P. 196-202.
  51. Successful treatment of life-threatening autoimmune haemolytic anaemia with ofatumumab in a patient with systemic lupus erythematosus. / T. Karageorgas, A. Zomas, P. Kazakou et al. // Rheumatology. – 2016. – Vol. 55. – P. 2085-7.

Полный список литературы находится в редакции.


* ЗУ, «Клінічна імунологія. Алергологія. Інфектологія», № 4 (117), 2019.

Тематичний номер «Урологія. Нефрологія. Андрологія» № 1 (22), 2021 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Дерматологія

24.07.2021 Дерматологія Онкологія та гематологія Імунотерапія пацієнтів з меланомою: розширення лікувальної стратегії

28-29 травня відбулася ІІ науково-практична конференція з міжнародною участю «Актуальні питання дерматоонкології». У рамках сателітного симпозіуму компанії MSD вітчизняні й іноземні експерти розповіли про сучасні погляди на лікування меланоми....

24.07.2021 Дерматологія Онкологія та гематологія Сучасний погляд на проблемні питання дерматоонкології в Україні

Влітку пляжі озер, річок і морів наповнюються людьми, які ніжаться на сонці та засмагають. Але не слід забувати, що надмірний вплив сонячного випромінювання може мати негативні наслідки для здоров’я. Тому весна є ідеальним часом для того, щоб нагадати лікарям і їхнім пацієнтам про злоякісні новоутворення шкіри та їх профілактику. Ці та інші питання детально обговорювалися на II науково-практичній конференції з міжнародною участю «Актуальні питання дерматоонкології», яка відбулася 28-29 травня в онлайн-форматі. ...

03.07.2021 Ревматологія Терапія та сімейна медицина Вітамін D у практиці дитячого ревматолога

Підвищена увага до вітаміну D у медичному світі загалом і дитячій ревматології зокрема пов’язана з тим, що до кінця XX століття було накопичено наукові дані, які доводять: вітамін D уже не може розглядатися тільки як один із головних регуляторів мінерального обміну в організмі. Він контролює багато видів обміну речовин, процеси проліферації та диференціювання клітин різних тканин, впливає на функціональний стан життєво важливих органів і систем, зокрема кістково-м’язової, серцево-судинної та ін. Вітамін D украй потрібний для нормального зростання й розвитку дитини та здоров’я людини в усі періоди життя....

25.06.2021 Інфекційні захворювання Неврологія Ревматологія Мелоксикам як препарат вибору в пацієнтів з остеоартритом та загостренням суглобового синдрому при COVID‑19

У березні 2021 р. відбувся ІІ Міжнародний конгрес «Від народження до зрілості: міждисциплінарний підхід у збереженні здоров’я людини». Захід був присвячений обговоренню сучасних підходів до діагностики та лікування найпоширеніших захворювань. Основні стратегії у менеджменті пацієнтів з остеоартритом (ОА) в умовах пандемії COVID‑19 висвітлила Мар’яна Миколаївна Селюк, к. мед. н., професорка кафедри терапії Української військово-медичної академії (м. Київ)....