13 листопада, 2016
Сучасний стан діагностики та лікування медулярного раку щитоподібної залози
Останніми роками особливу увагу онкологів привертає така морфологічна форма злоякісних пухлин, як медулярний рак щитоподібної залози (МРЩЗ). Цьому, безсумнівно, сприяють досягнення, пов’язані з розшифровкою генетичних основ тиреоїдного канцерогенезу, і перш за все з вивченням походження МРЩЗ, зокрема його форм.
МРЩЗ уперше згадувався в літературі як «злоякісний зоб з амілоїдом» у 1906 р. У 1959 р. захворювання було опиcане з гістологічної точки зору. У 1968 р. англійський гістолог Е. Пірс запропонував концепцію існування в організмі APUD-системи – особливої високоорганізованої дифузної системи клітин, специфічною функцією якої є продукція біогенних амінів і пептидних гормонів. Будь-який тип клітин, що належить до APUD-системи, може слугувати джерелом розвитку пухлини.
Причини виникнення пухлин, які виходять із клітин APUD-системи та мають гормональну активність, донині не з’ясовані. Встановлено, що в низці випадків ці пухлини мають сімейно-спадковий характер. Серед усіх апудом МРЩЗ вирізняється своєрідною гістологічною будовою і клінічним перебігом. Відомо, що МРЩЗ розвивається з парафолікулярних С-клітин щитовидної залози (ЩЗ), які є частиною APUD-системи, синтезують кальцитонін і походять з неврального гребінця. У деяких випадках пухлина має здатність секретувати й інші пептидні гормони (простагландини, гістамін, серотонін, адренокортикотропний гормон тощо).
За даними різних авторів, захворюваність на МРЩЗ становить 3-15% від усіх злоякісних новоутворень ЩЗ. Розрізняють спорадичну і спадкову форми МРЩЗ. Спорадична становить 70-80% випадків МРЩЗ, спадкова – 20-30%. Ці форми мають суттєві відмінності за особливостями походження, клінічними проявами тощо. Співвідношення чоловіків і жінок при спорадичному виникненні пухлини становить 1:1,4; у генетично-зумовлених випадках – 1:1.
Спорадична форма МРЩЗ розвивається у хворих віком 40-60 років і характеризується однофокусним ураженням ЩЗ. У третини пацієнтів відзначається стійка діарея, спричинена підсиленою секрецією і роботою шлунково-кишкового тракту внаслідок дії гормона, який виділяє МРЩЗ.
Спадкова форма (МЕН 2) уражає приблизно 1 із 30 000 осіб до 30 років і представлена трьома клінічними варіантами: сімейною формою МРЩЗ (СМРЩЗ) та МРЩЗ у складі синдромів множинних ендокринних неоплазій – МЕН 2А (синдром Сіпла) і МЕН 2Б. Критичним регіоном генетичної схильності для всіх цих форм вважається 10 хромосома. Причому приблизно у 5% уражених виявляється нова мутація. Для МЕН 2Б ця частка складає майже 50%.
МРЩЗ при синдромах МЕН 2 у носіїв специфічних мутацій гена RET розвивається з вірогідністю до 100% і є найчастішою причиною летальності.
СМРЩЗ успадковується за автосомно-домінантним типом і становить 25% від усіх захворювань МРЩЗ. Ця форма найчастіше буває однобічною і має найсприятливіший перебіг. Нині СМРЩЗ розглядається як варіант синдрому МЕН 2А, за якого у багатьох поколінь єдиним проявом є МРЩЗ, але в подальшому не виключається й розвиток феохромоцитоми чи гіперпаратиреозу.
Синдром Сіпла є найпоширенішим серед МЕН 2, характеризується двобічним ураженням ЩЗ або С-клітинною гіперплазією, феохромоцитомою (до 50% хворих) і гіперпаратиреозом (20-30%) і сягає понад 90%. Ця форма МРЩЗ вирізняється агресивністю, пенетрантність якої становить 100%, і найчастіше розвивається в осіб молодше 30 років.
Найагресивніший перебіг МРЩЗ при синдромі МЕН 2Б спостерігається майже у 5% випадків та зазвичай виникає в пацієнтів віком до 5-10 років. Особливості фенотипу – виникнення в дітей до 1-річного віку. При цьому особи чоловічої і жіночої статі уражаються з однаковою частотою. На момент діагнозу ранні регіонарні метастази виявляють у 80% пацієнтів, а віддалені – у 20%. Характерною ознакою цього синдрому є множинні слизові гангліоневроми й деформація скелета, як і при синдромі Марфана.
Завдяки різноманітності форм та особливостям фенотипу МРЩЗ характеризуються швидкою маніфестацією – ростом первинної пухлини, раннім метастазуванням, швидкою генералізацією захворювання.
Виходячи з аналізу літературних даних, для клініцистів украй важливою є своєчасна диференціація спорадичних та спадково-генетичних форм МРЩЗ для більш ретельного скринінгу родини хворого. Враховуючи високу смертність від СМРЩЗ, вважаємо, що існує необхідність більш радикального лікування хворого (більший об’єм втручання, ніж рекомендовано у протоколах) та виконання в разі генетичного підтвердження навіть профілактичного хірургічного лікування родини. Лікування спорадичних форм, на нашу думку, може бути менш агресивним та спиратися на клінічну стадію, пухлинні маркери й перебіг хвороби, що і стало метою цієї роботи.
Діагностика МРЩЗ, метастазів та виявлення резидуальної пухлини або рецидиву захворювання
Діагностика МРЩЗ й оцінка поширеності пухлинного процесу здійснюються на доопераційному етапі і доповнюються в процесі хірургічного лікування при експрес-гістологічному дослідженні пухлини і регіонарних лімфатичних колекторів, а також імуногістохімічному дослідженні видаленого препарату в післяопераційному періоді.
Клінічна діагностика (особливо при МЕН 2) базується на даних анамнезу, скаргах, виявленні специфічних симптомів. Низка авторів підкреслюють важливість ретельного обстеження ЩЗ (змін контурів ЩЗ, щільності пухлини, темпів росту), зокрема під час профоглядів та поліклінічних прийомів ендокринологом.
Наразі основними методами діагностики МРЩЗ є ультразвукове дослідження (УЗД), тонкоголкова аспіраційна пункційна біопсія (ТАПБ), визначення кальцитоніну в сироватці крові, молекулярно-генетичні дослідження.
Важливим діагностичним етапом є доопераційне виявлення метастазів, оскільки, за даними деяких авторів, метастази в лімфатичних вузлах при МРЩЗ спостерігаються більш ніж у 75% пацієнтів. Крім того, згідно з останніми клінічними рекомендаціями, саме виявлення регіонарного метастазування є показанням для розширення оперативного прийому. Також досі не досліджено вплив профілактичних втручань на регіонарних колекторах лімфовідтоку на частоту рецидивування та виживаність хворих залежно від клінічної стадії захворювання.
Ультразвукова діагностика
При УЗД МРЩЗ виявляються гіпоехогенні ділянки неоднорідної структури з чіткими контурами, у 75-90% – з дрібними крапковими гіперехогенними включеннями. Ці включення корелюють з відкладенням кальцію, який оточений амілоїдом, що є наслідком підвищеної секреторної активності С-клітин. Збільшення інтенсивності ехосигналів, відбитих від ділянки тканини МРЩЗ, пов’язують з реактивним фіброзом, наявністю осередків окостеніння, відкладенням мікро-/макрокальцифікатів тощо. При УЗД осередків медулярного раку в основному візуалізуються ознаки, характерні для інших типів раку ЩЗ: гіпоехогенні зони різного розміру й форм з осередками підвищеної акустичної щільності та нерівними контурами з характерною особливістю – солідна будова.
За даними S. Lee та співавт. (2010), для МРЩЗ характерними є часті кістозні зміни та їх значний розмір. Проте низька специфічність УЗД МРЩЗ унеможливлює диференційну діагностику його видів, а також виявлення найменших лімфатичних метастазів.
Деякі дослідники вважають, що на підставі вивчення співвідношень гіпоехогенних зон і ділянок з різко підвищеною інтенсивністю ехосигналів можна визначити стадію розвитку МРЩЗ.
Зростання акустичної щільності ЩЗ, а також поява гіперехогенних локусів без чітких меж у шийних лімфатичних вузлах свідчать про наявність метастазів МРЩЗ. Враховуючи, що ультразвукові критерії ураження лімфатичних вузлів не досить специфічні, лікар-сонографіст повинен мати високу кваліфікацію.
Саме через неспецифічність низки УЗ-критеріїв для визначення стадії процесу існує нагальна потреба в комплексній оцінці поширення пухлини, перш за все за допомогою онкологічних маркерів (кальцитоніну, раково-ембріонального антигена – РЕА).
Тонкоголкова аспіраційна пункційна біопсія
Основним методом, що дозволяє верифікувати діагноз, вважають прицільну ТАПБ вузла ЩЗ або ж змінених лімфатичних вузлів під контролем УЗД з подальшим цитологічним дослідженням. За умов виконання імуногістохімічних досліджень це дозволяє виявити наявність МРЩЗ до операції.
T. Chang та співавт. (2005), порівнюючи результати цитологічного й гістологічного досліджень 34 пацієнтів з доведеним МРЩЗ, відзначили 82,4% чутливість цього дослідження. Аналогічні дані отримані й іншими авторами. Проте деякі дослідники вважають, що МРЩЗ за допомогою ТАПБ з подальшим цитологічним дослідженням можна встановити лише у 32%. Таку різницю в показниках пояснюють тим, що при дослідженні вузлового зоба виникають складнощі у виборі вузлів для ТАПБ; неточності в діагностиці нетипових форм; при новоутвореннях розміром <5 мм не можна адекватно ані візуалізувати, ані точно відібрати біоптат. Підвищує точність діагностики визначення кальцитоніну в матеріалі, взятому з лімфатичного вузла або ж вузла ЩЗ. Таким чином, ТАПБ дозволяє верифікувати діагноз МРЩЗ, але для ретельного дослідження поширеності пухлини та оцінки можливості застосування адекватного лікування потрібно розробити комплексний алгоритм з використанням топічних і лабораторних показників.
Визначення рівня кальцитоніну в сироватці крові
Оскільки патогномонічним симптомом МРЩЗ є різке зростання кальцитоніну в сироватці крові, для достовірності встановлення діагнозу використовують визначення його рівня.
Значну діагностичну і прогностичну цінність має визначення кальцитоніну у хворих, в яких МРЩЗ верифіковано цитологічно.
Низка авторів вважають, що чутливість цього методу для діагностики МРЩЗ становить 98%. Рутинне дослідження кальцитоніну дає змогу значно поліпшити прогноз хворих на медулярний рак, виявлений на ранній стадії.
Доопераційний рівень кальцитоніну <50 пг/мл є предиктором його нормалізації в післяопераційному періоді, а отже – курабельності захворювання (у 98% випадків). При доопераційному вмісті кальцитоніну >50 пг/мл його нормалізація після операції спостерігається тільки в 41,7% випадків.
Референтні значення концентрації кальцитоніну коливаються залежно від статі, маси тіла пацієнта, рівня кальцію в крові, шкідливих звичок (куріння тощо).
Норма кальцитоніну в чоловіків порівняно з жінками вища. Machens та співавт. (2009), враховуючи наявність більшого пулу С-клітин у чоловіків, запропонували різні критерії діагностики МРЩЗ залежно від статі. Виявлено, що в жінок концентрація стимульованого кальцитоніну при пробі з пентагастрином >250 пг/мл, що означає 89% чутливість і 100% специфічність. У чоловіків 100% специфічність спостерігається при рівні стимульованого кальцитоніну 500 пг/мл, при концентрації 100 пг/мл чутливість найвища, а специфічність становить 53%.
Датськими вченими при аналізі даних 959 пацієнтів з реєстру захворювань ЩЗ при МРЩЗ було виявлено 100% чутливість кальцитонінового тесту сироватки крові та 95,3% специфічність, що підтверджує його важливу роль разом з іншими клінічними дослідженнями.
Під час діагностики МРЩЗ потрібно враховувати, що гіперкальцитонінемія може спостерігатися і при інших захворюваннях –нейроендокринних пухлинах легень та підшлункової залози, нирковій недостатності, аутоімунних захворюваннях ЩЗ, гіпергастринемії; в осіб, які застосовують інгібітори протонної помпи, зловживають алкоголем, курять; при септичних станах, а також за наявності антитіл до кальцитоніну.
Виявлено закономірність кореляції між доопераційним рівнем кальцитоніну та розміром пухлини, причому ця залежність більш виражена для сімейної форми медулярного раку, аніж для спорадичного. Так, рівень кальцитоніну >1000 пг/мл відповідає середньому розміру пухлини 25 мм. Рівень кальцитоніну <1000 пг/мл є характерним для пухлин середнього розміру (7 мм), а <100 пг/мл – для пухлин розміром 3 мм. Тобто підвищений рівень кальцитоніну (як базальний, так і після стимуляції пентагастрином) корелює з розмірами пухлини та кількістю метастазів.
G. Chambon та співавт. (2011) досліджували кальцитонін у сироватці крові 2733 пацієнтів, яким було показане хірургічне лікування з приводу вузлового зоба. У 12 пацієнтів з розміром пухлини <1 см базальний рівень кальцитоніну був >10 пг/мл, у 5 з них після ТАПБ медулярний рак не виявлено. Завдяки експрес-гістологічному дослідженню під час оперативного втручання було виявлено МРЩЗ. Причому в одного з них спостерігалося метастатичне ураження лімфатичних вузлів центральної зони, а у 3 – мікрофокуси МРЩЗ у контралатеральній долі. Дослідження підтвердило необхідність проведення цього аналізу, оскільки відсутність настороженості може призвести до неадекватного оперативного втручання з негативними наслідками.
За даними Американської асоціації клінічних ендокринологів (ААСЕ), Італійської асоціації клінічних ендокринологів (АСЕ) та Європейської асоціації тиреоїдології (ЕТА), оцінка рівня кальцитоніну має проводитись у всіх пацієнтів з вузловим зобом, яким показане хірургічне лікування. Проте показання та необхідність обстеження всіх пацієнтів з вузловим зобом не визначені, оскільки поширеність МРЩЗ серед таких пацієнтів низька і становить від 0,4 до 1,4%.
A. Machens та співавт. відзначають, що віддалені метастази з’являються при передопераційних базальних рівнях кальцитоніну в сироватці крові >150 пг/мл.
Після первинного хірургічного втручання рівень кальцитоніну залишається найчутливішим тестом на виявлення пролонгації захворювання. Приховані осередки захворювання можуть не давати про себе знати протягом багатьох років, однак вірогідність проявлення пов’язана безпосередньо з поступовим підвищенням кальцитоніну.
Отже, визначати кальцитонін необхідно після хірургічного лікування хворих з метою виявлення рецидиву захворювання й метастазів.
Н.І. Бойко та співавт. у своїх дослідженнях наголошують на ефективності цього методу при обстеженні членів сім’ї з множинною ендокринною неоплазією – синдромом МЕН 2: він дозволяє діагностувати метастази в лімфовузлах середостіння, які не визначаються при ультрасонографічному обстеженні. Згідно з дослідженнями цих авторів, при множинних регіонарних і віддалених метастазах в 11 хворих був виявлений рівень кальцитоніну >100 пг/мл. Такий високий рівень гормона прогностично несприятливий для пацієнтів.
Більш вірогідним вважається визначення рівня стимульованого кальцитоніну. У здорових людей рівень базального гормона кальцитоніну <10 пг/мл. Після введення пентагастрину, який є стимулятором секреції кальцитоніну, рівень кальцитоніну <30 пг/мл відзначають у 96% здорових людей, від 30 до 50 пг/мл – у 4%.
Тест вважається позитивним, якщо рівень кальцитоніну після введення стимулятора становить у чоловіків >110 пг/мл, у жінок >30 пг/мл. Отже показник кальцитоніну 30-100 пг/мл є сумнівним і може свідчити про С-клітинну гіперплазію та МРЩЗ, а рівень стимульованого кальцитоніну >100 пг/мл констатує МРЩЗ.
Все більшого значення набуває кальцієвий тест: внутрішньовенно вводять 2 мг глюконату кальцію на кілограм маси тіла і визначають кальцитонін через 5 і 10 хв. Тест вважають позитивним, якщо рівень кальцитоніну після введення стимулятора у чоловіків >190 пг/мл; у жінок >130 пг/мл.
Найбільш ефективною є стимуляція кальцитоніну з одночасним введенням пентагастрину та іонів кальцію 0,5 і 2 мг/кг відповідно. Кальцитонін визначають через 1, 2 і 5 хв. Тест вважають позитивним, якщо рівень кальцитоніну після введення стимулятора становить у чоловіків >350 пг/мл через 1 або 2 хв і >244 пг/мл через 5 хв, у жінок >94 пг/мл через 1 або 2 хв і >76 пг/мл через 5 хв. Ці методи нині широко використовують для скринінгу з метою виявлення сімейного МРЩЗ.
Дані досліджень, проведених низкою авторів з виявлення інформативності визначення кальцитоніну в матеріалі, отриманому при ТАПБ, суперечливі. Одні автори заявляють про 100% чутливість та специфічність цього методу в діагностиці МРЩЗ, інші не бачать переваг.
У всіх пацієнтів з діагнозом МРЩЗ необхідно визначати рівень не лише кальцитоніну, а й РЕА. Проте слід враховувати, що цей показник підвищений не тільки при МРЩЗ, а й при багатьох інших захворюваннях, до яких належать рак товстого кишечнику, доброякісні і злоякісні пухлини шлунку, легені, грудної залози, яєчника. На його величину впливають шкідливі звички (куріння тощо), наявність інфекційного процесу, панкреатит і цироз печінки. Швидкість наростання рівня пухлинних маркерів як кальцитоніну, так і РЕА може бути додатковим прогностичним параметром щодо поширеності пухлинного процесу. Є твердження, що за показниками РЕА та результатами комп’ютерної томографії (КТ) вірогідність виявлення МРЩЗ становить >95%.
Таким чином, за зниженням рівня кальцитоніну в післяопераційному періоді роблять висновки про радикальність проведеного лікування; його підвищення свідчить про наявність рецидиву або метастазування. Але донині залишається недостатньо вивченим значення рівня кальцитоніну в діагностиці післяопераційного локального рецидиву та дисемінації процесу.
Молекулярно-генетичне дослідження гена RET та його мутації
Роль спадкового компонента в розвитку МРЩЗ стала безсумнівною з відкриттям гермінальної мутації в протоонкогені RET.
На сьогодні розроблений алгоритм діагностики МРЩЗ, молекулярно-генетичні методи якого дозволяють не тільки встановити характер мутаційних змін та підтвердити діагноз, а і, зважаючи на спадковий характер МРЩЗ, простежити можливу трансмісію мутацій у сім’ї хворого і вчасно виконати тиреоїдектомію як превентивний захід.
Цьому обстеженню підлягають усі хворі на МРЩЗ, оскільки у 4-10% пацієнтів, навіть з негативним сімейним анамнезом, можна виявити RET-мутацію.
Скринінгові обстеження передбачають збір анамнезу, генетичний аналіз RET-протоонкогена за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) або ж прямого секвенування ДНК лімфоцитів крові у всіх хворих на МРЩЗ. Якщо не виявлена RET-мутація, негативний сімейний анамнез і відсутні фенотипічні ознаки, характерні для МЕН 2Б, обстеження родичів пацієнта не здійснюють. Проте майже в 3% випадків спадкового МРЩЗ при генетичному обстеженні не вдається виявити мутацію в гені RET.
На сьогоднішній день у світовій літературі описано більше 50 гермінальних мутацій гена RET, що виявляються у 97% пацієнтів з МЕН 2А, 95% з МЕН 2Б і 86% з СМРЩЗ. Клінічною агресивністю і ранніми строками маніфестації вирізняється спадковий МРЩЗ, близько 90% усіх мутацій розташовані в 609, 611, 618, 620, 630, 634 і 918 кодонах, причому в усіх випадках мова йде про заміну цистеїну на серин. У 60% пацієнтів мутації локалізуються у 618 і 620 кодоні екзона 10 і у 30% – у 634 кодоні екзона 11. У носіїв мутації в кодоні 634 необхідно ретельно відстежувати пухлини паращитоподібних залоз та/або наднирників. До 10% мутацій розташовані в екзонах 13 (768, 790, 791 кодони), 14 (кодони 804, 844) і 15 (кодон 891), що кодують структуру внутрішньоклітинного домену рецептора. Є повідомлення щодо рідкісних мутацій – дуплікація 9 пар основ в екзоні 8 і заміна гліцину на цистеїн в домені кодона 533, екзон 8 при СМРЩЗ.
СМРЩЗ діагностують лише в тому випадку, коли в родині налічується більше 10 носіїв RET-мутацій (хворих і клінічно здорових), причому декілька носіїв старші 50 років і в жодного з них немає інших компонентів синдрому МЕН, крім МРЩЗ.
Більшість мутацій, обумовлених розвитком МЕН 2А, локалізуються в 634 кодоні екзона 11 – про це свідчить 70-87% усіх спостережень. Крім цього, при МЕН 2А мутації можуть мати місце у 609, 611, 618 і 620 кодонах екзона 10. У поодиноких випадках при цьому синдромі описані мутації у 768, 790 і 791 кодонах екзона 13 і у 624 кодоні екзона 10.
У 95% пацієнтів з МЕН 2Б ідентифіковані мутації в 918 кодоні. Предиктором розвитку метастазів у лімфатичних вузлах є носії мутації кодону 918 екзона 16: при позитивному показнику 80-100%, а в пацієнтів віком >20 років – 50%.
Нечасті мутації призводять до зміни структури внутрішньоклітинного домену в 883 кодоні екзона 15, 912, 918 і 922 кодонах екзона 16, у 768 кодоні екзона 13 і у 804, 806 кодонах екзона 14.
Перебудова у 609, 618 або 620 кодонах спостерігається при поєднанні синдрому МЕН 2А і СМРЩЗ з хворобою Гіршпрунга.
ЕТА розробила класифікацію мутації гена RET, що враховує кореляцію генотипу і фенотипу. Найнесприятливіший прогноз з маніфестацією захворювання на першому році життя спостерігається в пацієнтів з мутаціями 918, 883 та мутаціями біля 804 кодона, що лежать в основі синдрому МЕН 2Б (група ризику D). Мутацію у 634 кодоні синдрому МЕН 2А відносять до групи ризику С. Ця мутація також характеризується раннім початком і агресивним перебігом МРЩЗ. Решта мутацій вирізняються більш сприятливим прогнозом з маніфестацією через 20 років.
Т.П. Казубська та співавт. проаналізували взаємозв’язок між агресивністю захворювання (фенотипом) і позицією мутації в гені RET. Серед родичів хворих з МЕН 2А пряме тестування гена RET виявило 8 безсимптомних носіїв гермінальних мутацій цього гена в пацієнтів віком від 3,5 до 42 років. Виявленим носіям мутації гена RET було запропоноване і 6 з них виконане профілактичне хірургічне втручання. Післяопераційне спостереження від 1,5 до 8 років (у середньому 4,8 року) показало, що тиреоїдектомія, виконана на доклінічному рівні захворювання, дозволяє уникнути метастазування, що свідчить про більш сприятливий перебіг захворювання. Проведений клініко-генетичний аналіз хворих з 18 родин з діагнозом МРЩЗ дозволив диференціювати у 4 з них синдром МЕН 2А, у 6 – синдром МЕН 2Б і у 3 – сімейний МРЩЗ. Вік клінічної діагностики МРЩЗ при цих синдромах коливався і в середньому становив при МЕН 2А – 25 років, при МЕН 2Б – 8,6 року, а при сімейному МРЩЗ – 30 років.
У.В. Румянцева та співавт. обстежили 56 хворих на МРЩЗ і 45 їхніх родичів. Усім пацієнтам з метою виключення спадкової природи захворювання виконане молекулярно-генетичне дослідження на наявність гермінальних точкових мутацій в екзонах 10, 11, 13, 14, 15, 16 RET-онкогена. Мутації гена RET виявлені у 33 осіб: у 16 хворих на МРЩЗ, у 3 із них з клінічно діагностованим спорадичним раком і у 17 родичів. Виявлені RET-мутації локалізовані в кодоні 634 у 21 випадку, у кодоні 620 – у 7, у кодоні 791 – у 2, у кодонах 611, 804 і 918 – по 1 випадку. У результаті порівняльного аналізу простежена залежність клініко-морфологічних особливостей медулярної карциноми від локалізації RET-мутації.
Навіть за неможливості виконання генетичного скринінгу медулярної карциноми і синдрому МЕН 2 застосування клініко-генеалогічного методу, ретельний збір загального й сімейного анамнезу пацієнтів, використання лабораторного контролю кальцитоніну, паратгормона, кальцію, катехоламінів крові, підвищення точності морфологічної діагностики за допомогою імуноцитологічної реакції на кальцитонін дозволяють суттєво поліпшити ефективність діагностики МРЩЗ, верифікувати до операції спадкову і спорадичну форми захворювання, активно виявляти хворих родичів, своєчасно виконувати радикальні втручання при МРЩЗ і синдромі МЕН 2.
Генетичне тестування мутацій гена RET відкриває можливості допологової діагностики синдрому МЕН 2 у сім’ях з високим ризиком народження хворої дитини.
Отже, генетичний скринінг має стати невід’ємною складовою рутинного алгоритму обстеження при підозрі на спадковий характер захворювання, а виявлення взаємозв’язку генотипу й фенотипу при цій патології повинно враховуватися при виборі клінічної тактики ведення пацієнтів.
Інші методи діагностики
У виявлені МРЩЗ можуть допомогти дані оглядової рентгенографії та КТ шиї, оскільки як первинна, так і вторинна метастатична пухлини мають схильність до розвитку кальцифікатів.
Як стверджує більшість авторів, доопераційний рівень кальцитоніну >400 пг/мл потребує візуалізації шиї і грудної клітки за допомогою КТ з контрастуванням, а також магнітно-резонансної томографії (МРТ) черевної порожнини. Від виявлення кальцифікатів залежать тактика й необхідність хірургічного втручання, оскільки пацієнтів з віддаленими метастазами розглядають як некурабельних.
При базальному рівні кальцитоніну в сироватці крові 15 000 пг/мл та діаметрі первинної пухлини 50 мм імовірність виявлення віддалених метастазів радіографічним методом перевищує 50% і зі збільшенням його рівня >100 000 пг/мл сягає 100%.
КТ належить до чутливих методів променевої діагностики метастатичного ураження легені, лімфатичних вузлів і середостіння.
Оскільки віддалені метастази уражають кістки / кістковий мозок і печінку, МРТ з контрастуванням є найчутливішим методом для їх виявлення.
Протонна емісійна томографія (ПЕТ) із фтордезоксиглюкозою є більш чутливою, ніж КТ, при виявленні метастазів лімфовузлів шиї та середостіння і може бути включена до діагностичного алгоритму.
Для первинної діагностики пухлини, а також для спостереження за перебігом МРЩЗ застосовують поєднання метаболічних (99МTc(V)-DMSA) і рецепторних (111In-DTPA-[D-Phel-I-pentreotiole]) радіофармпрепаратів (РФП), які є чутливими при візуалізації.
Для виявлення метастатичних уражень лімфатичних вузлів шиї і середостіння, що характеризуються більш повільним темпом прогресування, найінформативнішими є зображення з 111Іn-октретидом, а також 131I мета-йодо-бензилгуанідом (131I-MIBG), які мають здатність зв’язуватись із рецепторами соматостатину С-клітин.
ПЕТ або ПЕТ/КТ з РФП – 18F-фтордопаміном є більш чутливою при швидко прогресуючому процесі, що відповідає 100% чутливості у пацієнтів з базальним кальцитоніном >150 пг/мл. Найефективнішими для ПЕТ є РФП 18F-фтордопамін та 68Gа-DOTA NOC.
Проте невеликі за розміром метастази в печінці чи легені не можуть бути виявлені, і, на жаль, жоден окремо взятий метод не забезпечує оптимальної візуалізації.
Незважаючи на значний арсенал наявних діагностичних методів і засобів, які використовуються з метою диференційної діагностики новоутворень ЩЗ, проблема діагностики МРЩЗ і донині остаточно не вирішена. Саме тому, на нашу думку, важливою є розробка критеріїв рецидивування та післяопераційного поширення пухлини з використанням рівня кальцитоніну.
Тести, рекомендовані «Сінево»
Кальцитонін/2068
Тиреотропний гормон (ТТГ)/1004
Раково-ембріональний антиген (РЕА, СЕА)/1032
Продовження в наступному номері.