13 листопада, 2016
Долгосрочные результаты терапии вемурафенибом у больных меланомой
Сигнальный путь BRAF участвует примерно в 50% случаев развития меланомы, что делает его ключевой терапевтической мишенью. Терапия BRAF-ингибитором вемурафенибом вызывает быструю регрессию опухоли у большинства больных меланомой с мутацией BRAF V600E, однако у многих из них со временем наблюдается прогрессирование заболевания (ПЗ). В 2015 г. были опубликованы результаты длительного наблюдения за пациентами, получавшими терапию вемурафенибом*. Под наблюдением находились пациенты, начавшие терапию еще в рамках исследования I фазы.
В период с августа 2008 по август 2009 года 48 пациентов с метастатической меланомой и подтвержденной мутацией V600E, резистентные к стандартным на тот момент методам лечения, начали получать терапию вемурафенибом. Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 1.
Данное исследование было разделено на два этапа. На первом этапе (группа повышения дозы) проводилось определение максимально переносимой пациентами дозы вемурафениба для дальнейшего использования в исследовании II фазы. После оценки уровня ответа лечение вемурафенибом было продолжено в максимально переносимой дозе 960 мг дважды в день до появления неприемлемых побочных эффектов или ПЗ (группа продления терапии). Оценка безопасности терапии осуществлялась каждые 4 нед.
Ответ на лечение вемурафенибом оценивали каждые 8 нед в соответствии с критериями оценки ответа для солидных опухолей (RECIST). Пациентам с ПЗ, которым была показана локальная терапия (хирургическая операция или лучевая терапия), было разрешено продолжить прием вемурафениба после прогрессирования. В рамках исследования оценивался показатель общей выживаемости (ОВ) от начала лечения, а также от ПЗ; учитывались особенности прогрессии на разных участках метастазирования.
В общей сложности 48 пациентов получили терапевтические дозы вемурафениба (≥240 мг 2 р/день), из них за период наблюдения (1,2-56,1 мес) у 44 больных заболевание прогрессировало, у 4 прогрессирования не было. Частичный ответ (ЧО) по оценке исследователей имел место у 24 из 32 пациентов в группе продления терапии, полный ответ (ПО) наблюдался у 2 пациентов; медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) у всех пациентов, включенных в исследование, составляла 7,2 мес. Медиана ОВ от начала терапии вемурафенибом составила 14 мес; 3- и 4-летняя меланомоспецифическая выживаемость в двух группах была 26 и 19% соответственно (рис. 1). У 20 пациентов, которые продолжали терапию вемурафенибом после локальной терапии, медиана ОВ составила 26 мес (от 7,7 до 56,1); у 3 из них был достигнут ПО, у 6 – ЧО.
Рис. 1. Кривая Каплана‑Мейера. Оценка меланомоспецифической выживаемостиВ момент анализа ПЗ определялось у 44 пациентов на следующих участках: кожа / мягкие ткани (38%), ЦНС (27%), легкие (21%), лимфоузлы (15%), печень (13%), желудочно-кишечный тракт (10%) и кости (4%) (табл. 2). Прогрессирование более чем в одном участке, включая исходную область поражения, имели 20 пациентов (45%), у 19 (43%) метастазы развивались на новых участках без прогрессирования на предшествующих. У 5 пациентов наблюдалось только симптоматическое ПЗ.
Двадцать пациентов (45,5%) получали вемурафениб на протяжении более 30 дней после ПЗ из-за явной общей клинической пользы от лечения; большинство из этих решений были приняты изолированно исследователем, остальные – под контролем (при локальном ПЗ). Медиана продолжительности лечения вемурафенибом после ПЗ составила 3,8 мес (от 1,1 до 26,6). Результаты лечения представлены в таблице 2.
В ходе исследования были проанализированы такие показатели, как время до появления ответа на лечение и начала прогрессирования заболевания, а также индивидуальный статус пациентов, у которых заболевание прогрессировало после начала терапии вемурафенибом (рис. 2). Побочные эффекты, требующие снижения дозы вемурафениба, наблюдались у 22 (45,8%) пациентов, только у 3 (6,3%) пациентов лечение было прекращено по причине неблагоприятных событий.
Рис. 2. Время до ответа на лечение и прогрессирования, общая выживаемость и индивидуальный статус (выживание/смерть) для пациентов с прогрессированием заболевания во время получения терапии вемурафенибом в дозах ≥240 мг два раза в день. Кривая Каплана‑Мейера отражает количество выживших пациентов во времениА. Пациенты с диссеминированным ПЗ, получавшие терапию вемурафенибом на протяжении 30 дней после прогрессирования.
В марте 2014 г. 3 из 9 пациентов были живы без ПЗ (>49,3, 54,3> и >54,5 мес от начала терапии соответственно). Средняя продолжительность терапии вемурафенибом с момента ПЗ у 5 пациентов из этой группы составила 14,7 мес (от 3,6 до 16,8). Один пациент умер от лимфомы. Шесть из 8 пациентов, оставшихся в живых после более чем 3 лет терапии, получали только вемурафениб; среди этих пациентов 5 продолжали жить после 4 лет наблюдения и по-прежнему получали монотерапию вемурафенибом.
В эксплораторном анализе определялись характеристики пациентов, получивших долгосрочные преимущества от терапии вемурафенибом. Исходными характеристиками, связанными с выживаемостью, были уровень лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, стадия меланомы, общий уровень и локализация поражения по данным компьютерной томографии, а также функциональный статус (ФС) по ECOG. В общей группе пациентов с показателем ВБП >12 мес исходно была более низкая опухолевая нагрузка и ECOG ФС 0. У пациентов, продолжительность жизни которых от начала лечения вемурафенибом превысила 3 года, отсутствовало поражение ЦНС и они имели исходный ECOG ФС 0.
Ограничения данного исследования таковы: дизайн изначально не был разработан для изучения долгосрочной ОВ; в исследование включено небольшое количество пациентов; группы не были определены проспективно; критерии отбора могут приводить к смещению данных по выживаемости; отсутствовала контрольная популяция.
Анализируя результаты последних клинических исследований в лечении метастатической меланомы, авторы данного исследования полагают, что использование комбинации ингибитора BRAF и ингибитора MEK, превосходящей по эффективности монотерапию BRAF-ингибитором, позволяет достичь значительных преимуществ в отношении долгосрочной выживаемости у пациентов с метастатической меланомой и мутацией BRAF V600.
Таким образом, у некоторых пациентов с метастатической меланомой и мутацией BRAF V600E монотерапия вемурафенибом позволила достичь значительной продолжительности жизни. В обсуждаемом исследовании показано, что продление терапии вемурафенибом после ПЗ может быть эффективным у определенной категории пациентов. Заболевание продолжало реагировать на ингибирование сигнального пути BRAF даже после локального прогрессирования, поддающегося хирургическому удалению или лучевой терапии.
* Puzanov I., Amaravadi R., McArthur G. et al. Long-term outcome in BRAF V600E melanoma patients treated with vemurafenib: Patterns of disease progression and clinical management of limited progression. European Journal of Cancer (2015) 51, 1435-1443.
Подготовила Катерина Котенко