13 листопада, 2016
ESMO-2016: применение вемурафениба при различных видах опухолей с мутацией BRAF V600 обеспечивает положительные клинические результаты
По итогам клинических исследований ІІ фазы, посвященных изучению применения вемурафениба у пациентов с BRAF-положительными опухолями поздних стадий, которые ранее получали лечение, этот препарат эффективен при разных видах опухолей с мутацией BRAF V600, но не демонстрирует эффективности у пациентов без мутации V600.
После лечения, продолжавшегося в среднем 1,9 мес (от 0,2 до 11 мес), противоопухолевая активность вемурафениба была установлена при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), волосатоклеточном лейкозе и прочих опухолях с мутацией BRAF V600, в то время как у пациентов без данной мутации терапевтическая активность не выявлена.
Вемурафениб одобрен для применения у больных с меланомой с мутацией BRAF V600. Кроме того, препарат продемонстрировал свою активность при немеланомных опухолях с мутацией BRAF V600E, частота которых составляет менее 5%.
Результаты второго масштабного исследования ACSE, посвященного применению вемурафениба, на последнем конгрессе ESMO представил Jean-Yves Blay (Centre Leon Berard, Франция). Данное исследование является частью усилий, прилагаемых Национальным институтом рака во Франции (INCa), которые направлены на избежание использования препаратов вне показаний и обеспечение безопасного и контролируемого проведения таргетной терапии.
В исследования II фазы были включены пациенты с различными видами рака поздних стадий, у которых применение стандартной терапии не увенчалось успехом. Все больные имели мутацию BRAF, которая была идентифицирована с использованием молекулярно-генетических платформ INCa. У более чем 1500 пациентов был выполнен скрининг на наличие мутаций в 96 центрах по всей территории Франции. Из них были отобраны 78 больных с BRAF-положительными опухолями с мутацией в положении V600 и без нее; пациенты получали вемурафениб в дозе 960 мг 2 раза в сутки.
Одна группа состояла из больных с различными BRAF V600-положительными опухолями, включая НМРЛ, рак яичников, мочевого пузыря, щитовидной железы, предстательной железы, холангиокарциному, саркому и опухоли стромы желудочно-кишечного тракта, множественную миелому, хронический лимфолейкоз и волосатоклеточный лейкоз. Во вторую группу входили пациенты с различными опухолями без мутации BRAF V600 (экзон 11, 15) и с иными мутациями BRAF.
Конечной точкой эффективности в исследовании препарата служила частота объективного ответа, которую оценивали каждые 8 нед по критериям RECIST для солидных опухолей и по специфическим критериям для меланомы, хронического лимфолейкоза и волосатоклеточного лейкоза. Средний возраст больных, включенных в исследование, – 67 лет (от 18 до 84), из них 51% составили женщины. Анализ данных 56 пациентов предусматривал определение мутационного статуса и типа рака.
В группе больных с BRAF V600-положительным статусом у 31 пациента с НМРЛ частота объективного ответа (ЧОО) составила 43%, из них у 13 пациентов был достигнут частичный ответ (ЧО), у 6 участников отмечалась стабилизация заболевания (СЗ), у 7 – прогрессирование заболевания (ПЗ), 4 пациента умерли, в отношении 1 больного данные отсутствуют. У всех пациентов (n=4) с волосатоклеточным лейкозом ЧОО составила 100%, у 2 больных отмечался ЧО на терапию и у 2 пациентов – СЗ. Один пациент с саркомой умер. Из 2 больных с холангиокарциномой один пациент умер, и у одного зарегистрирована СЗ. Из 3 пациентов с раком щитовидной железы у одного больного наблюдалась СЗ, у 2 – ПЗ.
В группе пациентов с различными BRAF V600-положительными опухолями оценка проводилась у 5 из 6 больных. Так, ЧОО составила 60%, у 3 участников отмечался ЧО, у 2 – СЗ. У всех 6 пациентов с опухолями без мутации в положении V600 наблюдалось прогрессирование заболевания.
Терапия вемурафенибом хорошо переносилась, наиболее частыми побочными эффектами ≥3 степени были проявления, связанные с токсичным воздействием на кожу и желудочно-кишечный тракт.
Во время обсуждения представленных результатов профессор Caroline Dive отметила, что ингибирование RAF у пациентов с колоректальным раком и мутацией BRAF оказалось неэффективным. Большинство мутаций BRAF стимулируют активность B-Raf киназы и МЕК, в то время как некоторые мутации BRAF (D594G, G446E, D287H) уменьшают активность МЕК и могут активировать дикий тип киназы C-Raf сигнального пути ERK на фоне приема вемурафениба. Поскольку результаты лечения пациентов без мутации V600 оказались хуже исходно ожидаемых, важно исследовать у таких больных RAS и другие пути регуляции, влияющие на BRAF. Профессор C. Dive также подчеркнула, что ЧОО при НМРЛ составляет 43%, и это обнадеживает, но ключевым фактором все же является продолжительность ответа. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 3,9 мес, максимально – 8 мес, потому остается открытым вопрос: если все клеточные клоны с мутацией V600 ликвидированы, почему опухоль продолжает расти? Возможно, целесообразно применить комбинированный подход к терапии.
Национальная программа скрининга мутации BRAF позволила ускорить получение доступа к лечению вемурафенибом для многих пациентов. В то время как вемурафениб продемонстрировал выраженную противоопухолевую активность у больных с НМРЛ, волосатоклеточным лейкозом и другими опухолями с мутацией BRAF V600, у пациентов без мутации V600 препарат оказался неэффективным.
www.esmo.org
Перевела с англ. Екатерина Марушко