Тегафур как альтернатива 5-фторурацилу в терапии онкологических заболеваний

09.07.2016

Статья в формате PDF.

В последние годы пероральные фторпиримидины вызывают повышенный интерес у онкологов как удобная и более безопасная альтернатива внутривенным инфузиям 5-фторурацила (5-ФУ) – ​цитостатика, широко применяющегося при целом ряде онкологических заболеваний. Благодаря особенностям применения, удобству коррекции дозы и сниженной токсичности пероральные фторпиримидины демонстрируют не только клинические, но и экономические преимущества по сравнению с 5-ФУ. Неслучайно на XIII Съезде онкологов и радиологов Украины применению этой группы препаратов уделялось значительное внимание. В частности, на разных секциях съезда обсуждались результаты исследований зарубежных и украинских ученых, посвященных использованию перорального фторпиримидина тегафура.

Пуркалне_Гунта копияВ рамках секции «Проблемы и достижения абдоминальной онкологии» о перспективах использования перорального фторпиримидина тегафур (Фторафур®, АС «Гриндекс», Латвия) в составе режима TegOX при метастатичес­ком колоректальном раке (мКРР) рассказала профессор Gunta Purkalne, руководитель онкологичес­кой клиники Pauls Stradins Clinical University Hospital (г. Рига, Латвия). Она напомнила, что в странах Центральной и Восточной Европы заболеваемость колоректальным раком (КРР) относительно высока и при этом характеризуется высокой смертностью. Более чем в половине случаев выявляется метастатическая форма заболевания, причем большинство метастазов изначально нерезектабельны. В Латвии заболеваемость раком прямой и ободочной кишки имеет тенденцию к повышению: в стране ежегодно выявляется около 1 тыс. случаев первичного КРР. По данным 2014 г., уровни заболеваемости и смертности от КРР составляют соответственно 57,3 и 34,6 случая на 100 тыс. населения (www.vmnvd.gov.lv). Причем смертность от этого заболевания в Латвии не только не снижается на протяжении последних 10 лет, но даже, наоборот, показывает незначительный рост. В то же время несколько увеличился показатель 5-летней выживаемости больных раком ободочной кишки.
Очевидно, что смертность от КРР зависит не только от стадии заболевания, но и от назначения адекватного лечения. Согласно международным рекомендациям, в 1-й линии химиотерапии мКРР применяется режим FOLFOX (оксалиплатин + 5-ФУ + лейковорин) или CapeOX (оксалиплатин + капецитабин) по возможности в сочетании с бевацизумабом. В случае если клетки опухоли имеют дикий тип гена KRAS/NRAS, возможно сочетание режима FOLFOX с цетуксимабом или панитумумабом.
Профессор G. Purkalne сообщила, что возглавляемая ею клиника обладает опытом лечения мКРР комбинацией тегафура (Фторафур®, АС «Гриндекс», Латвия) с оксалиплатином (TegOX). Основанием для выбора данной комбинации препаратов послужили результаты двух многоцентровых рандомизированных исследований (816 и 380 пациентов с мКРР), в которых было показано, что тегафур/урацил (300 мг/м2/день) в сочетании с лейковорином (75 или 90 мг/день) на протяжении 28 дней каждые 35 дней превышает по эффективности режим Mayo (внутривенный 5-ФУ в дозе 425 мг/м2/день в 1-5-й дни каждые 28 или 35 дней). В ходе этих двух исследований не обнаружено достоверных отличий в уровнях общего ответа между исследуемым режимом (12 и 11% соответственно) и режимом Mayo (15 и 9% соответственно). Показатели выживаемости в сравниваемых группах не отличались. При этом пероральный прием тегафура обеспечивал достоверно лучший профиль переносимости по сравнению с внутривенным 5-ФУ (K. Wellington, K. Goa; Drugs Aging, 2002).
Тщательное исследование перспектив применения пероральных цитостатиков данной категорией пациентов очень актуально. Приблизительно в 40% случаев пациенты с мКРР старше 75 лет имеют многочисленные сопутствующие заболевания, которые зачастую не позволяют в полном объеме реализовать внутривенные режимы химиотерапии. Кроме того, сами пациенты отдают предпочтение пероральной терапии, которая не сопряжена с дополнительными расходами и неудобствами (такими как установка центральных катетеров, продолжительные инфузии и т.д.).
На основании имеющихся научных данных под руководством профессора G. Purkalne латвийскими учеными было проведено собственное исследование по изучению эффективности, безопасности и переносимости режима TegOX. В исследование были включены 27 пациентов преимущественно пожилого возраста (60-70 лет) с цитологически подтвержденным диагнозом мКРР. Никто из пациентов ранее не получал ни хирургического лечения, ни химиотерапии, их состояние было достаточно хорошим (статус по ECOG 0 или 1). У 52% пациентов на момент включения в исследование диагностирована IV стадия заболевания. Более половины (n=14) пациентов имели первично-метастатический КРР, метастазы локализовались в основном в печени (32%), перитонеально (13%), абдоминально (4%), в легких (7%); также были включены пациенты с костными метастазами и с множественным метастатическим поражением, ­охватывающим два или более сайтов.
В рамках данного исследования пациенты получали внутривенно оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 в 1-й день каждого курса и перорально тегафур (Фторафур®, АС «Гриндекс», Латвия) 10 мг/кг дважды в сутки с 1-го по 14-й день с последующим перерывом на 1 неделю. Оценка токсичности проводилась после завершения каждого курса по международной шкале NCI CTC V2.0. Исследование подтвердило, что режим TegOX является эффективным и хорошо переносится пожилыми больными с мКРР. Наблюдавшиеся побочные эффекты были слабыми или средней выраженности и легко поддавались коррекции. Снижение дозы в связи с развитием побочных явлений позволило провести все запланированные курсы лечения в полном объеме без серьезных проблем. Кроме того, режим TegOX показал удобство в применении и экономическую эффективность.

tabl
Профессор G. Purkalne отметила, что, в соответствии с рекомендациями Национального института здоровья и качества медицинской помощи Великобритании (NICE), выбор режима терапии мКРР – ​внутривенный 5-ФУ либо пероральный фторпиримидин – ​должен осуществляться совместно пациентом и врачом, ответственным за лечение. Подчеркивается, что решение должно быть принято после информативной дискуссии между клиницистом и пациентом с учетом противопоказаний и профиля побочных эффектов, функционального состояния больного и его личных предпочтений.

ivankova_v_s копияНа секции «Лучевая диагностика, лучевая терапия и ядерная медицина в онкологии» президент Украинского общества радиационных онкологов, руководитель научно-исследовательского отделения радиационной онкологии Национального института рака, доктор медицинских наук, профессор Валентина Степановна Иванкова рассказала о современных возможностях химиорадиотерапии рака шейки матки (РШМ). Она напомнила, что РШМ представляет собой одну из наиболее острых проблем онкогинекологии. В Украине РШМ занимает 5-е место в структуре онкологической заболеваемости среди ­женщин, ежегодно регистрируется около 5 тыс. первичных случаев этого заболевания, заболеваемость колеблется от 18,7 до 20 случаев на 100 тыс. населения. Более чем в 70% случаев диагностируются инвазивные формы рака, из них свыше 20% – ​запущенные. При этом 46,7% всех заболевших – ​молодые женщины в возрасте от 15 до 49 лет. Все эти данные говорят об актуальности проблемы и необходимости поиска оптимальных путей терапии местнорас­пространенных форм заболевания.
В качестве основных методов лечения нерезектабельных, метастатических и диссеминированных форм РШМ используются лучевая и химиолучевая терапия. Лучевая терапия (ЛТ) в большинстве случаев является единственно возможным методом лечения пациенток с местнорас­пространенным заболеванием. Под руководством профессора В.С. Иванковой в течение многих лет исследуются возможности повышения эффективности ЛТ путем применения химиорадиомодификаторов при разных онкологических заболеваниях, в том числе при РШМ. Важное место среди радиомодификаторов занимают препараты фторпиримидинового ряда: 5-ФУ, капецитабин, а в последние годы – ​тегафур. В экспериментальных и клинических исследованиях установлено увеличение темпа и объема регрессии опухоли при использовании пролонгированных форм внутривенных инфузий 5-ФУ в процессе ЛТ. В то же время существенными недостатками пролонгированных инфузий 5-ФУ являются необходимость использования портативных внутривенных дозаторов и установки центрального венозного катетера, потребность пациента в постоянном наблюдении медицинского персонала, нарушение режима лечения в результате токсических проявлений, а при развитии серьезных осложнений – ​ухудшение качества жизни больных.
Для устранения перечисленных недостатков были созданы препараты фторпиримидинового ряда, обладающие принципиально новым механизмом действия. По своему эффекту они имитируют пролонгированные инфузии 5-ФУ, но обладают сниженным уровнем токсичности и применяются перорально. После приема они постепенно метаболизируются в 5-ФУ двумя различными механизмами: первый реализуется в печени за счет окисления при участии цитохрома р450, второй метаболический путь потенцируется растворимыми энзимами тимидин- и уридинфосфорилазой. Кон­цен­тра­ция этих ферментов в тканях некоторых опухолей намного выше, чем в здоровых тканях организма, в результате преобразование препарата в 5-ФУ происходит преимущественно в опухоли. Более высокая концентрация 5-ФУ в опухолевой ткани снижает токсические эффекты лечения.
Известно, что ЛТ повышает содержание тимидин- и уридинфосфорилазы в опухоли, но не в здоровых тканях. По данным J. Shuller и соавт. (2000), облучение повышает концентрацию этих ферментов в опухоли более чем в 20 раз, тогда как в здоровой облученной ткани – ​примерно в 3 раза. Это явление служит основанием для применения пероральных фторпиримидинов в качестве радиомодификаторов.
Профессор В.С. Иванкова представила результаты собственного исследования эффективности перорального фторпиримидина тегафур (Фторафур®, АС «Гриндекс», Латвия) в качестве радиомодификатора у пациенток с РШМ. Участницы исследования были разделены на 4 группы, из них в 3 исследуемые группы вошли 220 и в контрольную – ​78 пациенток. Всем больным проводили облучение до суммарной очаговой дозы 77-86 Гр и 54-60 Гр. Пациентки 1-й группы (n=70) получали ЛТ на фоне радиомодификатора цисплатина (30 мг/м2 1 р/неделю в/в капельно). Пациенткам 2-й группы (n=82) ЛТ проводилась на фоне тегафура (250 мг/м2 каждые 12 ч перорально). Пациенткам 3-й группы (n=68) ЛТ проводилась в сочетании с гидроксимочевиной в радиомодифицирующей дозе (40 мг/м2 внутрь 1 раз в 3 сут). Контрольная группа (n=78) получала ЛТ по радикальной программе в стандартном режиме без использования радиомодификаторов. Всем больным выполняли комплексное обследование до начала и на различных этапах лечения с оценкой функциональной способности мочеточников и почек и эффективности лечения. В качестве дополнительного метода оценки эффективности консервативного лечения РШМ использовали динамику молекулярно-генетических параметров опухоли, полученных с помощью проточной цитофлуориметрии, сопоставляя полученные данные с клиническими и морфологическими. Не­сба­лан­си­ро­ван­ный состав ДНК в ядрах опухолевых клеток и степень их плоидности характеризуют пролиферативную активность и агрессивность злокачественного новообразования. Реакцию опухоли на цитостатическую терапию определяли с помощью ПЦР по данным биопсийного материала отдельно для анеуплоидных и диплоидных клеток. Все обследования проводили до лечения, после 1-го этапа химио­лучевой терапии и после полного курса лечения.
По завершении лечения частота достижения полных регрессий была выше во всех исследуемых группах (39,1% на фоне цисплатина, 38,5% на фоне тегафура, 30% на фоне гидроксимочевины) по сравнению с контрольной (22,2%). Динамика показателей ДНК-статуса опухолевых клонов, по данным проточной цитофлуориметрии, коррелировала с клиническими данными в ответ на цитотоксическую терапию. У больных из исследуемых групп химиолучевые проявления общей и местной токсичности, превышающие 2-ю степень по выраженности, не наблюдались. Учитывая вероятность увеличения местной и общей токсичности в ходе химиолучевой терапии у больных местнораспространенным РШМ, были разработаны технологии комплексной профилактики и лечения побочных эффектов цитостатической терапии.
Подводя итоги, профессор В.С. Иван­кова подчеркнула, что применение радиомодификаторов у больных РШМ позволяет увеличивать темпы и объем регрессии карцином шейки матки в 2,7 раза при проведении ЛТ на фоне тегафура и в 2,5 раза – ​на фоне цисплатина. При печеночной, сердечной и особенно почечной недостаточности применение цисплатина приходится ограничивать. Применение пероральных фторпиримидинов в радиомодифицирующих дозах продлевает безпрогрессивное течение заболевания, уменьшает возникновение регионарных метастазов и местных рецидивов, тем самым улучшая результаты лечения больных и значительно повышая качество жизни.

Голотюк копияРезультаты фундаментальных исследований в их взаимосвязи с практической медициной обсуждались на секции «Концеп­ту­аль­ные вопросы экспериментальной и фундаментальной онкологии. Экспериментальная онкология в решении проблем трансляционной медицины». В частности, были озвучены результаты интересного исследования украинских ученых, демонстрирующие особенности воздействия пероральных фторпиримидинов на уровне опухолевой клетки. В докладе «Возможности коррекции уровней внутриклеточного генерирования NO при лечении больных раком прямой кишки» доцент кафедры онкологии Ивано-Франковского национального медицинского университета, кандидат медицинских наук Владимир Владимирович Голотюк отметил, что ЛТ как самостоятельный метод лечения или в сочетании с химиотерапией достоверно влия­ет на эффективность лечения рака прямой кишки. Наибольшую эффективность ЛТ проявляет в неоадъювантном режиме, при этом у 18‑47% больных опухоль малочувствительна к облучению. Повысить чувствительность опухоли к ЛТ позволяет полирадиомодификация. К настоящему времени накоплен положительный опыт проведения ЛТ в сочетании с локальной сверхвысокочастотной гипертермией, гипергликемией, криодеструкцией, гипербарической оксигенацией, синглетно-кислородной терапией, местным использованием электронакцепторных соединений. Среди разнообразных методов, повышающих эффективность ЛТ, в качестве ра­дио­сенсибилизаторов авторами исследовался тегафур (Фторафур®, АС «Гриндекс», Латвия).
Докладчик напомнил, что при пероральном применении тегафура достигается концентрация действующего вещества в плазме крови, аналогичная таковой при внут­ривенных пролонгированных 24-часовых инфузиях 5-ФУ. Наличие липофильной тетрагидрофурановой группы в составе действующего вещества 5-фтор‑1-(тетрагидро‑2-фурил)урацила обеспечивает быстрое прохождение через биологические мембраны, распространение в тканях и проникновение через гематоэнцефалический барьер, поскольку липофильность тегафура в 250 раз превышает таковую у 5-ФУ. Тегафур может рассматриваться не только как транспортная форма флуороурацила. Благодаря влиянию тимидин- и уридинфосфорилазы образование активного метаболита 5-ФУ происходит в значительно больших концентрациях именно в опухолевой ткани; содержание этих ферментов дополнительно повышается под воздействием облучения. Механизм цитотоксического или противо­опухолевого действия тегафура обусловлен нарушением синтеза ДНК и РНК. Наиболее чувствительными к облучению являются опухолевые клетки в фазе митоза (М) и премитоза (G2), тогда как тегафур воздействует в фазах G1 и S – ​таким образом обеспечивается взаимодополняющее действие химио- и лучевой терапии.
В настоящее время доказано, что оксид азота (NO) проявляет цитотоксическое действие за счет стимуляции некроза и апоптоза. Известна способность NO стимулировать образование активных форм азота и кислорода, усиливая оксидативный стресс. Кроме того, повышение концентрации NO приводит к усилению экспрессии р53, р21 и рецепторов TNF-α, активации митохондриального сигнального пути, апоптоза путем блокирования цитохром-С-оксидазы митохондрий и окисления тиолов митохондриальных мембран. Под воздействием NO снижается экспрессия белков семейства Bcl‑2, ингибирование NFκB, активация каспаз, а также происходит прямое повреждение молекул ДНК. Стимуляция продукции NO в опухолевых клетках создает условия для радиосенсибилизации.
Докладчик представил результаты исследования, в котором 45 мужчин и женщин с раком прямой кишки (возраст 62±1,8 года) были разделены на три группы и соответственно получали предоперационный курс ЛТ в дозе 40 Гр как самостоятельный метод лечения, в сочетании с тегафуром (Фторафур®, АС «Гриндекс», Латвия) либо комбинацией тегафура с L-аргинина гидрохлоридом. Через 4-5 недель после завершения терапии пациентам с аденокарциномой прямой кишки II-III стадий ­проводилось хирургическое лечение. При внутривенном введении L-аргинин обеспечивает непосредственное повреждение макромолекулярных структур опухоли пероксинитритом и путем индукции апоптоза в опухолевых клетках, а также увеличивает радиочувствительность гипоксических участков опухоли за счет вазодилатирующего свойства NO, повышая оксигенацию в зоне ­облучения. В итоге показано, что под воздействием комбинации тегафура с L-аргинина гидрохлоридом повышалась продукция NO нейтрофилами крови, более эффективно по сравнению с другими группами в опухолевой ткани усиливалась экспрессия проапоптотического маркера Bax, уменьшались уровни экспрессии маркера неоангио­генеза и маркера пролиферации Ki‑67. В целом результаты лечения в группе больных, получавших ЛТ в сочетании с полирадиомодификацией тегафуром и L-аргинина гидрохлоридом, были наиболее многообещающими.

Таким образом, зарубежные и украинские исследо­вания демонстрируют, что тегафур (Фторафур®, АС «Гриндекс», Латвия) может быть удобной, эффективной и экономически выгодной альтернативой внутривенному 5-ФУ, а также с успехом использоваться в качестве радиомодификатора при проведении ЛТ онкологическим больным с опухолями разной локализации.

Подготовила Катерина Котенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

25.07.2021 Онкологія та гематологія Якість життя онкологічного хворого як важливий критерій прийняття клінічних рішень

Нирковоклітинний рак (НКР) є найпоширенішою формою злоякісних новоутворень цього органа у всьому світі, він становить майже 4% усіх солідних пухлин. Щороку у світі виявляють близько 300 тис. нових випадків НКР, а 160 тис. осіб помирають від нього (R.L. Siegel et al., 2020; U. Capitanio et al., 2016). ...

25.07.2021 Онкологія та гематологія Патофізіологія системи гемостазу

За підтримки компанії NovoNordisk цієї весни стартував освітній проєкт для лікарів-гематологів «Сучасні алгоритми діагностики та лікування кровотеч в лікарський практиці». ...

25.07.2021 Дерматологія Онкологія та гематологія Таргетна терапія меланоми шкіри: можливості, перспективи та практичний досвід

28-29 травня відбулася ІІ науково-практична конференція з міжнародною участю «Актуальні питання дерматоонкології». У рамках сателітного симпозіуму компанії Novartis було розглянуто сучасні можливості, перспективи та практичний досвід застосування таргетної терапії при меланомі шкіри....

25.07.2021 Онкологія та гематологія Стратегія вибору антимікотичних засобів для профілактики та лікування грибкових інфекцій у пацієнтів онкогематологічного профілю

За відсутності інноваційних препаратів для лікування пацієнтів онкогематологічного профілю одним із способів підвищення його ефективності є інтенсифікація режимів хіміотерапії. Це призводить до підвищення частоти токсичних ускладнень і приєднання інвазивних грибкових інфекцій (ІГІ)....