9 липня, 2016
Обинутузумаб в сочетании с бендамустином одобрен в Европейском Союзе для пациентов с фолликулярной лимфомой, получавших лечение ранее
На основании результатов исследования III фазы Европейская комиссия утвердила таргетный препарат обинутузумаб (Газива®) в сочетании с химиотерапией бендамустином и последующей поддерживающей терапией обинутузумабом для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой (ФЛ). Этот режим одобрен для больных, которые не ответили на терапию ритуксимабом (Мабтера®) либо другими ритуксимаб-содержащими препаратами, или у которых заболевание прогрессировало в период до 6 мес после завершения терапии ритуксимабом.
Утверждение обинутузумаба Европейской комиссией базируется на результатах основного исследования III фазы GADOLIN, которое показало, что применение обинутузумаба в сочетании с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией обинутузумабом привело к сокращению риска прогрессирования заболевания или смерти (выживаемость без прогрессирования – ВБП) на 52% (относительный риск – ОР – 0,48; 95% доверительный интервал – ДИ – 0,34-0,68; р<0,0001) по сравнению с монотерапией бендамустином по оценке независимого наблюдательного комитета. По оценке исследователей, медиана ВБП на фоне режима с включением обинутузумаба более чем вдвое превысила таковую по сравнению с монотерапией бендамустином (29,2 мес против 13,7 мес; ОР=0,48; 95% ДИ 0,35-0,67; р<0,0001). Кроме того, у пациентов, получавших режим с включением обинутузумаба, также наблюдалось снижение риска смерти на 38% (ОР=0,62; 95% ДИ 0,39-0,98) по сравнению с теми, кто получал монотерапию бендамустином.
Как заявила доктор медицины, главный медицинский директор и глава глобального подразделения по разработке лекарственных препаратов компании «Рош» Сандра Хорнинг, утверждение обинутузумаба является важной вехой в лечении людей с фолликулярной лимфомой в Европе. Для тех больных, у которых не наблюдается прочного терапевтического эффекта на фоне применения ритуксимаб-содержащих режимов, обинутузумаб в сочетании с бендамустином является важным новым вариантом лечения, снижающим риск прогрессирования заболевания или смерти более чем в 2 раза.
Фолликулярная лимфома – самая распространенная индолентная форма неходжкинских лимфом (НХЛ), составляющая около 1/5 всех случаев НХЛ [1]. Данное заболевание считается неизлечимым и имеет рецидивирующий характер. Ежедневно в странах Европы этот тип НХЛ диагностируется более чем у 50 человек. По приблизительным оценкам, ежегодно во всем мире впервые диагностируется свыше 75 000 случаев ФЛ [2]. Частота ответа на первоначальную ритуксимаб-содержащую терапию ФЛ, которая в настоящее время является стандартом оказания медицинской помощи таким больным, превышает 90%. Однако поскольку заболевание остается некурабельным, со временем развиваются рецидивы [3, 4]. При каждом рецидиве заболевание все тяжелее поддается лечению, а если пациент не отвечает на 1-ю линию терапии либо рецидивы развиваются во время терапии ритуксимабом или в пределах 6 мес после ее завершения, ему необходимо альтернативное лечение. Такие пациенты часто имеют плохой прогноз, и доступные для них терапевтические опции ограниченны [5].
После текущего утверждения обинутузумаб одобрен в Европе для лечения двух распространенных видов онкогематологических заболеваний. Как известно, обинутузумаб был утвержден в сочетании с хлорамбуцилом для пациентов с хронической лимфоцитарной лейкемией (ХЛЛ), ранее не получавших лечение и имеющих сопутствующие заболевания, которые не позволяют им получать терапию на основе полной дозы флударабина. Это утверждение стало возможным благодаря основному исследованию CLL11, в ходе которого сочетание обинутузумаба с хлорамбуцилом показало более высокую эффективность по сравнению с ритуксимабом в сочетании с хлорамбуцилом или монотерапией хлорамбуцилом.
В феврале текущего года обинутузумаб (Газива®) в сочетании с последующей терапией бендамустином получил одобрение Управления по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) для пациентов с ФЛ, которые не реагируют на ритуксимаб-содержащий режим.
О клиническом исследовании GADOLIN
Открытое многоцентровое рандомизированное исследование III фазы GADOLIN посвящено изучению эффективности терапии обинутузумабом в сочетании с бендамустином и последующей поддерживающей терапии обинутузумабом до прогрессирования заболевания или на срок до 2 лет. Группа сравнения в этом исследовании получала монотерапию бендамустином. В исследование GADOLIN были включены 396 пациентов с индолентными НХЛ, в том числе 321 пациент с ФЛ, у которых заболевание прогрессировало на фоне терапии ритуксимабом или в течение 6 мес после нее.
Первичной конечной точкой исследования GADOLIN являлась ВБП по оценке независимого наблюдательного комитета, вторичными конечными точками стали ВБП по оценке исследователей, лучший общий ответ, полный ответ, частичный ответ, продолжительность ответа, общая выживаемость и профиль безопасности терапии.
Оценка результатов исследования в группе пациентов с ФЛ показала следующее.
• Режим с включением обинутузумаба улучшал ВБП по сравнению с монотерапией бендамустином по оценке независимого комитета. Медиана ВБП не была достигнута у тех пациентов, которые получают обинутузумаб, тогда как на фоне бендамустина этот показатель составил 13,8 мес.
• Показатель ВБП по оценке исследователей согласуется с таковым по оценке независимого комитета и более чем в 2 раза превышает таковой при монотерапии бендамустином (29,2 мес против 13,7 мес; ОР=0,48; 95% ДИ 0,35-0,67; р<0,0001). Режим с включением обинутузумаба также уменьшил риск смерти (увеличил общую выживаемость) на 38% по сравнению с монотерапией бендамустином на основе анализа, проведенного спустя 8 мес после первичного анализа (ОР=0,62; 95% ДИ 0,39-0,98). Медиана общей выживаемости не была достигнута в обеих группах сравнения.
• Наиболее распространенными неблагоприятными событиями 3-4 степени, которые наблюдались по крайней мере у ≥2% пациентов в исследуемой группе по сравнению с группой сравнения, были: снижение количества лейкоцитов (33 против 26%), реакции, связанные с инфузией (11 против 6%), и инфекции мочевых путей (3 против 0%).
Обинутузумаб в онкогематологии
Обинутузумаб представляет собой моноклональное гликоинжиниринговое антитело, взаимодействующее с рецептором CD20, который экспрессируется на некоторых В-лимфоцитах, но не на стволовых клетках или клетках плазмы. Обинутузумаб обладает способностью уничтожать целевые B-лимфоциты как непосредственно, так и вместе с иммунной системой организма. В Европейском Союзе и Швейцарии препарат обинутузумаб присутствует под торговой маркой Газиваро (Gazyvaro®), в других странах, включая США, – как Газива (Gazyva®).
В настоящее время обинутузумаб в сочетании с хлорамбуцилом утвержден более чем в 70 странах мира для применения при ХЛЛ. Утверждение было основано на исследовании CLL11, которое показало значительное улучшение ряда клинических исходов ХЛЛ, в том числе ВБП, частоты общего ответа, полного ответа и минимальной остаточной болезни на фоне обинутузумаб-содержащего режима по сравнению с ритуксимаб-содержащим режимом.
Кроме того, недавно было объявлено, что исследование III фазы III GALLIUM, в которое вошли лица, ранее не получавшие лечения ФЛ, достигло своей первичной конечной точки. В исследовании GALLIUM лечение обинутузумабом в сочетании с режимом CHOP, CVP или бендамустином и последующей монотерапией обинутузумабом сравнивалось с комбинацией ритуксимаба и химиотерапией с последующим поддерживающим лечением ритуксимабом. Оценивалась эффективность и безопасность этих режимов. Промежуточный анализ результатов этого исследования показал, что лечение на основе обинутузумаба обеспечивает преимущество в отношении ВБП по сравнению с ритуксимаб-содержащим режимом. Профиль неблагоприятных событий, развивающихся на фоне лечения обинутузумабом или ритуксимабом, согласуется с таковым, наблюдавшимся в предыдущих клинических исследованиях, когда каждый из указанных таргетных препаратов применялся в комбинации с различными химиопрепаратами. Результаты исследования GALLIUM будут вскоре представлены широкой медицинской общественности, а также переданы на рассмотрение в регуляторные органы на предмет утверждения.
Сегодня обинутузумаб изучается в рамках большой клинической программы, к которой относится много исследований, в том числе клиническое исследование III фазы GOYA. В последнем сравнивается обинутузумаб или ритуксимаб в сочетании с режимом CHOP в 1-й линии терапии диффузной B-крупноклеточной лимфомы. Кроме того, в настоящее время планируются или проводятся многочисленные исследования эффективности применения обинутузумаба в сочетании с другими уже утвержденными или исследуемыми препаратами, в том числе с иммунотерапией и ингибиторами тирозинкиназ, при целом ряде онкологических заболеваний крови.
Литература
1. Shankland K.R., Armitage J.O., Hancock B.W.: Non-Hodgkin lymphoma. Lancet 380 (9844): 848-57, 2012.
2. Ferlay J. et al. GLOBOCAN2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International. Agency for Research on Cancer; 2013.
3. Dotan E., Aggarwal M.D. et al. Impact of Rituximab (Rituxan) on the Treatment of B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma. Pharmacy & Therapeutics. 2010; 35(3): 148-157.
4. Salles G.A., Morschhauser F. et al. Obinutuzumab (GA101) in Patients With Relapsed/Refractory Indolent Non-Hodgkin Lymphoma: Results From the Phase II GAUGUIN Study. Journal of Clinical Oncology. 2013. 31(23): 2920-2926.
5. Sehn L., Chua N.S. et al. GADOLIN: Primary results from a phase III study of obinutuzumab plus bendamustine compared with bendamustine alone in patients with rituximab-refractory indolent non-Hodgkin lymphoma. ASCO 2015 Chicago Abstract LBA8502.
Перевод с англ. и адаптация Катерины Котенко