Бевацизумаб при раке шейки матки

09.07.2016

Статья в формате PDF.

Первый за последние десять лет метод лечения, позволяющий увеличить продолжительность жизни женщин [1]

Основанием для включения бевацизумаба в схемы ведения пациенток с распространенным раком шейки матки (РШМ) стали результаты рандомизированного исследования III фазы GOG 240. Окончательный анализ результатов исследования подтвердил увеличение выживаемости пациенток при добавлении бевацизумаба к стандартным режимам химиотерапии (ХТ). В результате он стал первым таргетным препаратом, получившим одобрение регулирующих органов США для лечения распространенного РШМ, и первой за несколько лет новой терапевтической опцией, способной увеличить выживаемость у этой категории пациенток. Сегодня данное показание зарегистрировано также и в Украине.

Наиболее распространенной причиной РШМ является вирус папилломы человека (ВПЧ), который распространяется через сексуальный контакт и провоцирует злокачественное перерождение клеток эпителия шейки матки. ВПЧ обнаруживается в 95% образцов опухолей, удаленных при хирургическом вмешательстве. В настоящее время известно 80 типов ВПЧ, из которых 30 инфицируют аногенитальную область и только пять (HPV 16, 18, 31, 33, 45) считаются вирусами высокого онкогенного риска.
Распространенность РШМ в развитых странах резко сократилась благодаря внедрению цитологического скрининга и ДНК-тестирования на наличие инфицирования онкогенными штаммами ВПЧ. Дальнейшее снижение заболеваемости и смертности от РШМ связывают с проведением вакцинации.
Несмотря на наличие лицензированных вакцин для профилактики заражения онкогенными типами ВПЧ и пропаганду профилактических осмотров, случаи выявления запущенных стадий заболевания все еще распространены. Только в США ежегодно диагностируется около 12  тыс. новых случаев РШМ [2]. Для малообеспеченных групп населения, а также в странах с низким доходом РШМ остается серьезной проблемой.
Ежегодно в мире регистрируют более 600 тыс. первичных пациенток с РШМ [2]. Более 7 тыс. случаев первичного РШМ выявляется среди украинских женщин (данные 2013 г.), около 2,5 тыс. женщин умирают от этого заболевания, причем многие – в трудоспособном возрасте. По обновленным ­данным Национального канцер-регистра за 2014 г., зарегистрирован 4101 случай РШМ [3]. Это заболевание остается одним из наиболее распространенных в онкологической практике, занимая 4-е место в общей структуре смертности онкологических больных и 1-е – в структуре смертности от злокачественных новообразований репродуктивной системы у женщин [3]. С 1997 по 2006 г. рост смертности от РШМ среди женщин в возрасте 20-24 лет составил 70%, а в возрастной группе 30-34 года – почти 30%. В 20% рак шейки матки диагностируется в запущенных стадиях (ІІІ-ІV), что в первую очередь связано с нерегулярными профилактическими осмотрами [3].
Для женщин репродуктивного возраста на начальных этапах заболевания актуален вопрос органосохраняющего лечения. С другой стороны, РШМ характеризуется более агрессивным течением по сравнению с другими гормонозависимыми опухолями, специфические особенности связаны с непосредственным участием вируса в патогенезе заболевания.
На ранней стадии и при местнораспространенном опухолевом процессе РШМ успешно подвергается хирургическому лечению, ХТ и лучевой терапии (ЛТ) либо комбинированному лечению, тогда как пациентки с метастазами или рецидивами, развившимися после ХТ на основе препаратов платины, имеют ограниченные возможности для лечения. Кратковременный ответ на ХТ у больных с распространенным РШМ указывает на относительную химиорефрактерность заболевания. Как самостоятельный метод лечения ХТ используется при рецидивах и первично распространенной опухоли. Одним из важных моментов, лимитирующих использование цитостатиков, является наличие побочных токсических проявлений, связанных с их введением.

Предпосылки для применения таргетной терапии при РШМ

Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) представляет собой ключевой медиатор ангиогенеза опухоли, процесс которого в свою очередь непосредственно связан со стадией заболевания и обратно пропорционален выживае­мости. Сосудистые маркеры являются отличительными чертами для инвазивного РШМ, причем увеличение плотности микроскопических сосудов при опухолях шейки матки коррелирует с плохим прогнозом. VEGF участвует в процессах митогенеза, ангиогенеза, обеспечивает выживание эндотелиальных клеток и индукцию гематопоэза. У пациенток с дисплазией шейки матки и инвазивным раком увеличивается экспрессия VEGF и гипоксия-индуцибельного фактора 1α (HIF‑1). При инвазивном фенотипе РШМ отмечается только повышенная регуляция VEGF. Сверхэкспрессия онкогенных подтипов ВПЧ приводит к накоплению белка HIF‑1 и повышенной экспрессии VEGF.
В нативном состоянии ВПЧ существует в виде эписом, состоящих из циркулярной двухцепочечной ДНК. При интеграции генетического материала онкогенного вируса в ДНК клетки-хозяина смещается рамка считывания ДНК, нарушается экспрессия генов и инициируется неопластический процесс в результате деградации или инактивации туморсупрессорного протеина р53 и белка ретинобластомы соответственно. Показано, что стимуляция избыточной выработки VEGF осуществляется благодаря ­прямому воздействию вируса через р53‑независимый механизм.
Бевацизумаб представляет собой гуманизированное VEGF-нейтрализующее ­моноклональное антитело, обладающее ­самостоятельной противоопухолевой активностью. С момента появления этот таргетный препарат исследуется в лечении опухолей разных локализаций, рост и распространение которых тесно связаны с VEGF.
14 августа 2014 г. Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (FDA) одобрило принципиально новое показание к применению бевацизумаба (Авастин®) для лечения пациенток с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим РШМ. Основанием для утверждения послужили результаты исследования, проведенного Гинекологической онкологической группой (GOG), посвященного изучению эффективности ХТ с добавлением бевацизумаба или без него при распространенном РШМ. В этом базовом исследовании III фазы GOG 240 продемонстрировано значительное увеличение выживаемости в группе, получавшей лечение с добавлением бевацизумаба, по сравнению с группой ХТ [4]. Результаты исследования были предварительно представлены в рамках пленарного заседания Американского общества клинической онкологии (ASCO) в 2013 г. и опубликованы в The New England Journal of Medicine за 20 февраля 2014 г. Также в 2014 г. проведен подробный обновленный анализ токсичности на основе протокола, включаю­щего 346 событий. Эти результаты были впервые озвучены доктором Krishnansu Tewari (кафедра акушерства и гинекологии, University of California, Irvine Medical Center, Orange, США) в рамках конгресса ESMO в сентябре 2014 года в г. Мадриде.
В апреле 2015 г. на основании результатов исследования GOG 240 бевацизумаб в сочетании с ХТ был одобрен Европейской комиссией для применения в странах ЕС по аналогичному показанию (у пациенток с персистирующим, рецидиви­рующим или метастатическим РШМ).

Дизайн исследования GOG 240

В рандомизированное исследование III фазы GOG 240 были включены 452 пациентки с рецидивирующим или метастатическим РШМ из 164 медицинских центров США и Испании. После рандомизации пациентки были распределены в две группы, получавшие только ХТ или ХТ с добавлением бевацизумаба. Средний возраст пациенток составил 49 лет, группы были рандомизированы по клиническим показателям (70-73% рецидивирующий РШМ), предварительной химиолучевой терапии (74-75%) и количеству рецидивов в области таза (53-54%) [2].
Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость (ОВ). Снижение риска смерти на 30% считалось клинически значимым. Как вторичные конечные точки рассматривались выживаемость без прогрессирования (ВБП) и ответ на лечение. Кроме того, тщательно исследовалась токсичность.
В исследовании также сравнивались два режима ХТ. Первый состоял из цисплатина в дозе 50 мг на 1 м2 поверхности тела ­и паклитаксела в дозе 135 или 175 мг на 1 м2. Второй режим включал в себя топотекан в дозе 0,75 мг на 1 м2 в дни с 1-го по 3-й плюс паклитаксел в дозе 175 мг на 1 м2 в день 1-й. Каждый из этих режимов был изучен отдельно, а также с добавлением бевацизумаба в дозе 15 мг на 1 кг массы тела на 1-й день каждого цикла). Циклы терапии повторялись через каждые 21 день до прогрессирования заболевания, развития неприемлемых токсических эффектов либо подтвержденного полного ответа на лечение.
Исследование GOG 240 проводилось с использованием 2×2 факторного дизайна, позволяющего определить, способствует ли сочетание ХТ с бевацизумабом и/или комбинация, не содержащая препаратов платины (топотекан + паклитаксел), улучшению ОВ у женщин с рецидивирующим/персистирующим и метастатическим РШМ.
Среднее количество курсов лечения для пациенток, получавших только ХТ, составило 6 (диапазон от 0 до 30); среди получавших ХТ в комбинации с бевацизумабом этот показатель составил 7 (диапазон от 0 до 36). Прекратили лечение в рамках исследования 97% пациенток; наиболее распространенной причиной было прогрессирование заболевания (у 51% больных, получавших ХТ, и у 38%, получавших ХТ в комбинации с бевацизумабом).

Эффективность лечения

К моменту проведения первичного анализа 62% пациенток были живы, средняя продолжительность периода наблюдения составляла 12,5 мес. По сравнению с комбинацией цисплатин-паклитаксел (с бевацизумабом или без него), применение комбинации топотекана и паклитаксела было связано со значительно более высоким риском прогрессирования (относительный риск – ОР – 1,39; 95% доверительный интервал – ​ДИ – ​1,09-1,77), но не оказывало существенного влияния на ОВ (ОР смерти 1,20; 99% ДИ 0,82-1,76). Кроме того, у пациенток, получавших только ХТ, не наб­людалось значительных различий в смертности между подгруппой, ранее получавшей препараты платины (ОР 1,18; 95% ДИ 0,84‑1,65) и без предшествующего воздействия препаратов платины (ОР 1,35; 95% ДИ 0,68-2,69).
При медиане наблюдения 20,8 мес был зарегистрирован 271 случай смерти (60% от общего объема популяции, включенной в исследование). Добавление бевацизумаба значительно улучшало медиану ОВ как по сравнению с ХТ (17 мес по сравнению с 13,3 мес; ОР смерти 0,71; 98% ДИ 0,54‑0,95) (рис. 1А). Также наблюдалось значительное улучшение ВБП (8,2 против 5,9 мес; ОР прогрессирования заболевания 0,67; 95% ДИ 0,54-0,82) (рис. 1Б).

ris1
Частота ответа на лечение была значительно выше среди пациенток, получавших бевацизумаб, чем в группе, не получавшей таргетную терапию (48 против 36%) (относительная вероятность ответа 1,35; 95% ДИ 1,08-1,68; р=0,008, двухсторонний тест).
Полный ответ на лечение в группе, получавшей бевацизумаб, отмечен у 28 пациенток, в группе ХТ – ​у 14 (р=0,03). Лечение было прекращено у 21 пациентки. Применение схемы цисплатин-паклитаксел-бевацизумаб, по сравнению со схемой цисплатин-паклитаксел, было связано с ОР смерти 0,68 (95% ДИ 0,48-0,97) (рис. 1В). Общий ответ на лечение составил 50% (цисплатин-паклитаксел-бевацизумаб) и 45% (цисплатин-паклитаксел) (р=0,51, двусторонний тест), полный ответ имели 17 и 9 пациенток соответственно.
Режим топотекан-паклитаксел-бевацизумаб, по сравнению с режимом топотекан-паклитаксел, был связан с ОР смерти 0,74 (95% ДИ 0,53-1,05) (рис. 1Г). Уровень ответа составлял 47% (топотекан-­паклитаксел-бевацизумаб) и 27% (топотекан-паклитаксел) (р=0,002, двухсторонний тест), полный ответ отмечен у 11 и 5 пациенток соответственно.
В ходе исследования было выявлено несколько значимых прогностических факторов. Преимущество лечения бевацизумабом также наблюдается при анализе подгрупп в зависимости от возраста, функционального статуса, расы, плоскоклеточного гистологического типа, статуса в отношении предварительного получения препаратов платины, рецидивирующего или распространенного заболевания и тазового расположения опухоли (рис. 1Д).
Следует отметить: дальнейший анализ результатов исследования показал, что преимущества, предоставляемые включением бевацизумаба в схему лечения, оказались устойчивыми и после 50 мес наблюдения, о чем свидетельствует сохраняющееся разделение кривых выживаемости.

Безопасность

Безопасность лечения отслеживали в течение каждого цикла. Дозу бевацизумаба в процессе лечения изменяли только в том случае, если масса тела пациентки изменялась более чем на 10%. Если проведение ХТ задерживалось из-за низкого абсолютного количества нейтрофилов или тромбоцитопении, бевацизумаб также не применялся. Терапия бевацизумабом могла быть отложена или прекращена в зависимости от возникновения, продолжительности и тяжести неконтролируемой артериальной гипертензии (систолическое артериальное давление >150 мм рт. ст. или диастолическое >100 мм рт. ст.), протеинурии (соотношение белок-креатинин ≥3,5), артериального или венозного тромбоза, коагулопатии, нарушения кишечной проходимости или непроходимости.
В таблице представлена частота побочных эффектов, которые потенциально могут быть связаны с терапией бевацизумабом. Гипертензия 2-й степени или выше была наиболее распространенным нежелательным эффектом у пациенток, получавших бевацизумабсодержащий режим, по сравнению с пациентками, получавшими только ХТ (25 против 2%, р=0,001), но ни одна пациентка не прервала лечение бевацизумабом из-за гипертензии.
В группе, получавшей бевацизумаб, отмечена достоверно большая частота развития гастроинтестинальных фистул (6% против 0 в группе сравнения) и тромбоэмболических осложнений (8% против 1 в группе сравнения). Не было достоверных различий по частоте развития нейтропении и болевого синдрома между группами. Кровотечения в желудочно-кишечном тракте и мочеполовой системе были редкими, признаков кровотечения в центральной нервной системе не обнаружено. Фатальные побочные эффекты развились у 4 пациенток (1,8%), которые получали ХТ и бевацизумаб (р=0,1). В целом наблюдаемые побочные эффекты были подобны таковым, отмечавшимся в других исследованиях с применением бевацизумаба.

О препарате Авастин®

Ингибирование VEGF с помощью бевацизумаба эффективно в сочетании с широким спектром химиотерапевтических препаратов и других видов противоопухолевого лечения с ограниченным дополнительным воздействием на побочные эффекты. Благодаря этому препарату антиангиогенная терапия стала одной из фундаментальных основ современного лечения рака.
С момента первоначального утверждения в США для лечения распространенного колоректального рака в 2004 г. бевацизумаб стал первым препаратом антиангиогенной терапии, получившим широкое распространение для лечения онкологических пациентов.
Продолжается расширение показаний к его применению на основании новых полученных доказательств его эффективности (увеличение ОВ и/или ВБП) при ряде опухолей. Авастин® одобрен в ЕС при поздних стадиях рака грудной железы, колоректального рака, немелкоклеточного рака легкого, рака почки, яичников, РШМ. Помимо аналогичных показаний, данный препарат одобрен в США и более чем 60 других странах для лечения пациентов с прогрессирующей глиобластомой (после предшествующей терапии). Сегодня исследуются возможности применения бевацизумаба при более чем 50 типах опухолей в рамках около 500 текущих клинических испытаний, и уже свыше 1,5 млн пациентов во всем мире прошли лечение этим препаратом.


В Украине Авастин® утвержден к применению по шести показаниям:
• лечение метастатического колоректального рака в сочетании с ХТ на основе препаратов фторпиримидина;
• лечение метастатического рака грудной железы;
• лечение распространенного нерезектабельного, метастатического или рецидивирующего немелкоклеточного рака легкого, за исключением преимущественно плоскоклеточного рака легкого, в сочетании с ХТ на основе препаратов платины;
• лечение распространенного и/или метастатического почечноклеточного рака, чувствительного к препаратам платины, в качестве 1-й линии терапии в комбинации с интерфероном альфа‑2а;
• лечение распространенного эпителиального рака яичника, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины в качестве 1-й линии терапии в комбинации с карбоплатином и паклитакселом. Лечение рецидивирующего эпителиального рака яичника, фаллопиевой трубы и первичного рака брюшины у взрослых, которые получили не более двух предшествующих режимов ХТ и ранее не получали анти-VEGF терапии;
• лечение персистирующего, рецидивирующего или метастатического РШМ в комбинации с паклитакселом и цисплатином, или паклитакселом и топотеканом в качестве альтернативы – ​для пациентов, которые не могут получать терапию препаратами платины. Это показание утверждено в Украине 18 мая текущего года.

ris2


Распространенность злокачественной опухоли является главным фактором, определяющим прогноз, интенсивность и продолжительность лечения РШМ. Авторы ключевого исследования GOG 240, основываясь на полученных результатах, говорят о том, что добавление бевацизумаба к ХТ снижает риск смерти пациенток с распространенным или рецидивирующим РШМ даже в тех случаях, когда они ранее получали препараты платины или ЛТ. Достигаемые благодаря назначению бевацизумаба преимущества (рис. 2) не сопровождаются существенным снижением качества жизни. Также показано, что сочетание топотекана и паклитаксела не превышало по эффективности комбинацию цисплатина и паклитаксела даже у тех пациенток, которые получали цисплатин прежде. В настоящее время бевацизумаб входит в международные руководства по ведению пациенток с РМЖ – ​рекомендуется его применение вместе с ХТ при рецидивирующих и первично-распространенных формах заболевания. Так, в обновленном руководстве Национальной онкологической сети США (NCCN) 2016 г. рекомендовано использование бевацизумаба в сочетании с двумя режимами химиотерапии: комбинацией паклитаксела и цисплатина либо паклитаксела и топотекана [5]. Отмечено, что цисплатин является наиболее эффективным химиопрепаратом при метастатическом РШМ. Большинство пациенток с метастатическим или рецидивирующим заболеванием получают в качестве первичного лечения цисплатин/ЛТ и впоследствии могут терять чувствительность к препаратам платины. Поэтому во второй линии терапии комбинация топотекана с паклитакселом (хотя в исследованиях и показала меньшую эффективность) рассматривается в качестве альтернативного режима для пациенток, теряющих чувствительность к цисплатину. При назначении таргетной терапии бевацизумабом необходимо учитывать соотношение пользы и риска у конкретной пациентки.


 Литература

1. http://www.roche.com/media/store/releases/med-cor-2015-04-08.htm
2. Tewari K.S., Sill M.W., Long H.J. et al. Improved Survival with Bevacizumab in Advanced Cervical Cancer. New England Journal of Medicine, 2014; 370: 734-43. DOI: 10.1056/NEJMoa1309748.
3. Бюлетень Національного канцер-реєстру № 17 – «Рак в Україні, 2014-2015».
4. www.fda.gov.
5. NSSN Guidelines Version 1.2016, Cervical Cancer.

Подготовила Катерина Котенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

25.07.2021 Онкологія та гематологія Якість життя онкологічного хворого як важливий критерій прийняття клінічних рішень

Нирковоклітинний рак (НКР) є найпоширенішою формою злоякісних новоутворень цього органа у всьому світі, він становить майже 4% усіх солідних пухлин. Щороку у світі виявляють близько 300 тис. нових випадків НКР, а 160 тис. осіб помирають від нього (R.L. Siegel et al., 2020; U. Capitanio et al., 2016). ...

25.07.2021 Онкологія та гематологія Патофізіологія системи гемостазу

За підтримки компанії NovoNordisk цієї весни стартував освітній проєкт для лікарів-гематологів «Сучасні алгоритми діагностики та лікування кровотеч в лікарський практиці». ...

25.07.2021 Дерматологія Онкологія та гематологія Таргетна терапія меланоми шкіри: можливості, перспективи та практичний досвід

28-29 травня відбулася ІІ науково-практична конференція з міжнародною участю «Актуальні питання дерматоонкології». У рамках сателітного симпозіуму компанії Novartis було розглянуто сучасні можливості, перспективи та практичний досвід застосування таргетної терапії при меланомі шкіри....

25.07.2021 Онкологія та гематологія Стратегія вибору антимікотичних засобів для профілактики та лікування грибкових інфекцій у пацієнтів онкогематологічного профілю

За відсутності інноваційних препаратів для лікування пацієнтів онкогематологічного профілю одним із способів підвищення його ефективності є інтенсифікація режимів хіміотерапії. Це призводить до підвищення частоти токсичних ускладнень і приєднання інвазивних грибкових інфекцій (ІГІ)....