Руксолитиниб в терапии истинной полицитемии

09.07.2016

Истинная полицитемия (ИП) – ​миелопролиферативная неоплазия, характеризующаяся увеличением эритроцитарной массы. Цель лечения ИП состоит преимущественно в уменьшении риска тромбоза и смертности, связанных с сердечно-сосудистыми событиями. В последние годы доказательная база в лечении ИП существенно расширилась благодаря результатам крупных рандомизированных исследований.

 
Инструкция для медицинского применения (Джакави)
Инструкция для медицинского применения (Тасигина)

Развитие ИП связано с дисрегуляцией и активацией сигнального пути JAK/STAT (приблизительно 95% пациентов имеют мутацию JAK2V617F в 14 экзоне, 4% – ​мутацию JAK2 в 12 экзоне, и только у небольшого количества больных ИП эти мутации отсутствуют). У большинства больных ИП наблюдаются вазомоторные симптомы (в пределах 30% – ​головные боли, нарушение зрения, эритромегалия) или зуд (около 35%), потенциально связанные с избыточной вязкостью крови; в 36% случаев встречается спленомегалия. В момент постановки диагноза ИП или ранее до 16% пациентов перенесли тромбоз артерий, 7% – ​венозный тромбоз, 4% – ​эпизод сильного кровотечения; после установления диагноза эти показатели составляют 12, 9 и 4% соответственно. ИП может трансформироваться в более агрессивные гематологические заболевания, такие как миелофиброз (МФ, 15,2% после 10 лет ИП), острый миелоидный лейкоз (ОМЛ) или миелодиспластический синдром (МДС, 7% в течение 20 лет).

Исследование ECLAP выявило, что низкие дозы аспирина при ИП снижают риск крупных тромботических осложнений или смерти от сердечно-­сосудистых причин, не увеличивая риск развития кровотечений. В исследовании CYTO-PV показано, что низкие дозы аспирина могут применяться для коррекции гематокрита и сердечно-сосудистых факторов риска. Пациентам высокого риска (возраст ≥60 лет и/или тромбоз в анамнезе) помимо низких доз аспирина следует назначать циторедуктивные препараты (гидроксимочевину, интерфероны), необходима коррекция факторов сердечно-сосудистого риска.

Интерферон-α (ИФН-α) продемонстрировал эффективность в контроле уровня гематокрита, а также миелопролиферации, размера селезенки и зуда; однако побочные эффекты часто требуют отмены препарата. Пегилированный ИФН-α (ПЭГ-ИФН) является перспективной альтернативой благодаря более длительному периоду полувыведения, ­лучшей переносимости без отрицательного влияния на контроль заболевания, а также развитию молекулярных ремиссий у части пациентов. Однако влияние ИФН с точки зрения риска тромбозов, сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности, а также общей выживаемости неизвестно. В настоящее время продолжаются исследования III фазы MPD-RC111 и MPD-RC112, которые посвящены изучению эффективности ПЭГ-ИФН в достижении контроля гематокрита; среди конечных точек – ​влияние на риск развития МДС, МФ или ОМЛ, частота основных сердечно-сосудистых событий, токсичность, переносимость и безопасность. Монопегилированный ИФН (ropeg-ИФН-α2b) изучался в исследовании I/II фазы, в том числе у 51 пациента с ИП. На 10-й неделе терапии этот препарат привел к общему гематологическому ответу в 75% случаев (у 26% достигнут полный ответ, ПО). В течение года общий ответ на лечение составил 85% (из них 29% достигли ПО); также отмечено снижение мутантных аллелей JAK2V617F.

Определенные перспективы в лечении ИП связывают с таргетной терапией. Недавно опубликованы результаты первого исследования III фазы RESPONSE, в котором руксолитиниб сравнивали с наилучшей альтернативной терапией (НAT). Все пациенты получали руксолитиниб в дозе 10 мг дважды в день (доза могла быть увеличена максимум до 25 мг 2 р/день). В общей сложности были включены 222 пациента (110 получали руксолитиниб) без существенных различий в исходных характеристиках между группами. Группа НАТ включала 66 (58,9%) пациентов, получавших гидроксимочевину, 13 (11,6%) – ​ИФН, 8 (7,1%) – ​анагрелид, 2 (1,8%) – ​пипоброман, 5 (4,5%) – ​иммуномодулирующие агенты, и 17 (15,2%) больных, не получавших терапии.

Процент пациентов, у которых через 32 недели был достигнут контроль гематокрита и размеры селезенки уменьшились на ≥35%, был выше в группе руксолитиниба (60 и 38,2% соответственно) по сравнению с группой НАТ (19,6 и 0,9% соответственно). Был достигнут ПО у 23,6% пациентов в группе руксолитиниба и 8,9% в группе НАТ (р=0,003). Количество пациентов, нуждавшихся во флеботомии в период с 8-й по 32-ю неделю терапии, было ниже на фоне руксолитиниба (19,8%) по сравнению с НАТ (62,4%). Снижение симптомов по крайней мере на 50% по МPN-SAF наблюдалось у 49% больных в группе руксолитиниба и у 5% в группе НАТ (табл. 1). Несмотря на то что дизайн исследования RESPONSE не предполагал оценки риска тромбоэмболических осложнений как конечной точки, отмечена тенденция к снижению тромбоэмболических событий в группе руксолитиниба.

В исследование IIIb фазы RELIEF были включены пациенты, у которых симптомы сохранялись на фоне терапии гидроксимочевиной, хотя препарат хорошо переносился. Первичной конечной точкой было уменьшение симптомов на >50% на 16-й неделе. Несмотря на тенденцию к большей эффективности руксолитиниба, не наблюдалось статистически значимых различий между группами: первичная конечная точка была достигнута у 43,4% пациентов в группе руксолитиниба в сравнении с 29,6% в группе гидроксимочевины (р=0,139). У пациентов группы гидроксимочевины (лечение той же дозой препарата, что и перед включением в исследование) отмечали снижение выраженности симптомов, что, возможно, объясняется эффектом плацебо. Фиксированная доза руксолитиниба была относительно низкой; можно предположить, что при более высокой дозе или большем количестве включенных в исследование пациентов разница в исходах была бы более существенной.

Несколько других исследований III фазы продолжаются в настоящее время. В их числе исследование RESPONSE‑2, посвященное сравнению руксолитиниба с НАТ у больных ИП с резистентностью/непереносимостью гидроксимочевины ­и потребностью во флеботомиях. В отличие от ис­следования RESPONSE, критериям включения в это исследование соответствовали пациенты без спленомегалии. Еще одно открытое рандомизированное исследование MAJIC посвящено сравнению эффективности и безопасности при­менения руксолитиниба у больных ИП и эссенциальной тромбоцитопенией с непереносимостью или резистентностью к гидроксимочевине. Основным ожидаемым результатом является количество пациентов, достигших ПО (в соответствии с критериями ELN) в течение 1 года лечения. Кроме того, MAJIC исследует такие вторичные конечные точки, как частота геморрагических и тромбоэмболических событий, общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования заболевания, качество жизни и выраженность симптомов. Результаты, вероятно, подтвердят выводы исследования RESPONSE с точки зрения ответа на терапию. Результаты долгосрочного лечения (снижение риска геморрагических и тромбоэмболических событий, трансформация в МФ или ОМЛ, смерть), достигнутые в ходе этого исследования, имеют большое значение для подтверждения долгосрочной эффективности руксолитиниба.

Терапия руксолитинибом у пациентов с ИП относительно хорошо переносится, частота прекращения терапии в связи с побочными эффектами незначительна. В исследовании II фазы (S. Verstovsek et al., 2014) только два пациента (5,9%) прекратили лечение в связи с побочными эффектами; частота отмены в исследовании RESPONSE была сходной и составила 3,6% (A. Vanucchi et al., 2015).

Наиболее распространенными гематологическими побочными эффектами руксолитиниба являются анемия и тромбоцитопения. В исследовании RESPONSE анемия развивалась у 43,6% пациентов на фоне руксолитиниба и у 30,6% в группе НАТ, но редко достигала 3-4 степени (1,8% в группе руксолитиниба против 0% в группе НАТ). Тромбоцитопения на фоне руксолитиниба возникала в 24,5% случаев против 18,9% при НАТ, но частота тромбоцитопении 3-4 степени составила 5,4% в сравнении с 3,6% соответственно.

Косвенное сравнение этих результатов с результатами изучения руксолитиниба при МФ (исследование COMFORT‑2: руксолитиниб против НAT) показывает, что гематологические побочные эффекты руксолитиниба намного чаще возникают у пациентов с МФ, чем с ИП (C. Harrison et al., 2012). Подобная разница в частоте гематологичес­ких побочных эффектов объясняется фенотипом этих заболеваний (в исследовании RESPONSE исходно не было анемий, а в исследовании COMFORT‑2 анемия наблюдалась у всех пациентов). Наиболее распространенными негематологическими побочными эффектами в исследовании RESPONSE были диарея (14,5% на фоне руксолитиниба против 8,1% на фоне НАТ), мышечные спазмы (12,7 против 4,5%) и одышка (12,7 против 1,8%). Немеланомные формы рака кожи были зарегистрированы у четырех (3,6%) пациентов в группе руксолитиниба против двух (1,8%) в группе НАТ. Гематологические и негематологические побочные эффекты лечения обобщены в таблице 2.

Сегодня рекомендации по ведению больных ИП остаются неизменными и включают:

– флеботомию, контроль факторов сердечно-сосудистого риска, низкие дозы аспирина для пациентов с низким уровнем риска;
– циторедуктивные препараты, контроль факторов сердечно-сосудистого риска, низкие дозы аспирина для пациентов с высоким риском; гидроксимочевина и ИФН продолжают оставаться основой циторедуктивной терапии для пациентов с высоким риском.

Тем не менее последние научные данные показывают, что пациенты, проявляющие резистентность к гидроксимочевине, имеют худшие результаты лечения и, возможно, требуют более агрессивных подходов к терапии. Исследование RESPONSE показало, что на фоне руксолитиниба значительное количество пациентов достигают комплексной первичной конечной точки (включая контроль гематокрита без флеботомии и уменьшение объема селезенки на >35%), а также уменьшения ­потребности в флеботомиях и снижения выраженности симптомов.

В исследовании RESPONSE руксолитиниб получали пациенты с непереносимостью/устойчивостью к гидроксимочевине, тогда как 58,9% пациентов в группе сравнения получали лечение гидроксимочевиной. Это может быть существенным фактором, объясняющим большие различия в реакции на руксолитиниб и НAT. Актуальность комбинированной первичной конечной точки также дискуссионна: в частности, неизвестно, приведет ли ее достижение к сокращению тромбообразования как основного фактора, определяющего заболеваемость и смертность при ИП, либо к трансформации этого заболевания в лейкоз. Дизайн исследования, предполагавший переключение на НАТ всех пациентов, не достигших первичной конечной точки на фоне терапии руксолитинибом, делает невозможным сравнение обеих групп с точки зрения долгосрочных результатов. Предполагается, что некоторые из этих моментов будут выяснены в других исследованиях III фазы, таких как MAJIC и RESPONSE‑2.

Сегодня назначение руксолитиниба при ИП может рассматриваться для пациентов, демонстрирующих устойчивость к гидроксимочевине или непереносимость этого препарата, с учетом того, что целью лечения является контроль гематокрита на уровне <45% (независимо от того, нуждаются ли пациенты во флеботомии). Важно учитывать, что в настоящее время нет данных о достижении контроля тромбозов, сердечно-сосудистых событий или смерти на фоне терапии руксолитинибом. Специалисты также должны быть осведомлены о потенциальных отдаленных побочных эффектах терапии, таких как повышенный риск атипичных инфекций и вирусной реактивации, а также вероятность развития вторичных новообразований.

По материалам: Y. Beauverd, D.P. McLornan, D.H. Radia, C.N. Harrison, Ruxolitinib: evolution or revolution in treatment of patients with polycythemia vera?// Future Oncology (2016) 12(6), 739-749.

Статья в формате PDF.

Подготовила Катерина Котенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

25.07.2021 Онкологія та гематологія Якість життя онкологічного хворого як важливий критерій прийняття клінічних рішень

Нирковоклітинний рак (НКР) є найпоширенішою формою злоякісних новоутворень цього органа у всьому світі, він становить майже 4% усіх солідних пухлин. Щороку у світі виявляють близько 300 тис. нових випадків НКР, а 160 тис. осіб помирають від нього (R.L. Siegel et al., 2020; U. Capitanio et al., 2016). ...

25.07.2021 Онкологія та гематологія Патофізіологія системи гемостазу

За підтримки компанії NovoNordisk цієї весни стартував освітній проєкт для лікарів-гематологів «Сучасні алгоритми діагностики та лікування кровотеч в лікарський практиці». ...

25.07.2021 Дерматологія Онкологія та гематологія Таргетна терапія меланоми шкіри: можливості, перспективи та практичний досвід

28-29 травня відбулася ІІ науково-практична конференція з міжнародною участю «Актуальні питання дерматоонкології». У рамках сателітного симпозіуму компанії Novartis було розглянуто сучасні можливості, перспективи та практичний досвід застосування таргетної терапії при меланомі шкіри....

25.07.2021 Онкологія та гематологія Стратегія вибору антимікотичних засобів для профілактики та лікування грибкових інфекцій у пацієнтів онкогематологічного профілю

За відсутності інноваційних препаратів для лікування пацієнтів онкогематологічного профілю одним із способів підвищення його ефективності є інтенсифікація режимів хіміотерапії. Це призводить до підвищення частоти токсичних ускладнень і приєднання інвазивних грибкових інфекцій (ІГІ)....