9 липня, 2016
Эффективные и доступные методы профилактики рака предстательной железы и принципы проведения скрининга
Несмотря на успехи ранней диагностики, частота выявления рака предстательной железы (РПЖ) на поздних стадиях увеличивается. Это приводит к серьезным осложнениям, и, как следствие, пациенты нуждаются в паллиативном лечении. Совершенствование стратегий профилактики и скрининга этого заболевания очень актуально.
О важных и значимых результатах в диагностике и терапии РПЖ, которые были достигнуты в практической медицине, нашему корреспонденту рассказал главный внештатный специалист Министерства здравоохранения Украины по специальности «Урология», руководитель научно-исследовательского отделения пластической и реконструктивной онкоурологии Национального института рака, доктор медицинских наук, профессор Эдуард Александрович Стаховский.
Э.А. Стаховский– Эдуард Александрович, какие существуют проблемы с ранней диагностикой РПЖ?
– При изучении состояния специализированной помощи больным РПЖ были выявлены серьезные недостатки в организации диагностического и лечебного процессов, что свидетельствует как о крайне неудовлетворительной работе урологической службы в Украине в целом, так и о низком уровне онкологической грамотности населения и врачей-урологов в частности. В нашей стране отсутствуют скрининговые программы, позволяющие выявлять РПЖ на ранних стадиях. В связи с этим у многих пациентов заболевание выявляют в запущенной (IV) стадии, что существенно снижает продолжительность их жизни. Отмечу, что показатель 5-летней выживаемости больных РПЖ в Украине составляет 51,9%, в странах Восточной Европы – 72,8%, Центральной – 89,3%, Северной – 84,3%. Эти данные наглядно демонстрируют актуальность и масштаб проблемы РПЖ в Украине и подчеркивают необходимость незамедлительного проведения соответствующих мероприятий по улучшению организации онкологической помощи пациентам этой категории. Также важно повышение профессиональной квалификации врачей-урологов, формирование у них стремления к получению новых знаний и применению их в клинической практике.
– Какие основные методы следует применять для профилактики РПЖ?
– На протяжении последних десятилетий предложены различные вещества для профилактики РПЖ. Среди них – ингибиторы 5α-редуктазы, нестероидные противовоспалительные средства, ингибиторы циклооксигеназы‑2, статины, а также витамины и пищевые добавки. Были проведены многочисленные исследования этих веществ, в ходе которых получены противоречивые результаты. Поэтому в 1994 г. начато большое клиническое исследование по изучению эффективности финастерида в химиопрофилактике РПЖ – Prostate Cancer Prevention Trial (PCPT). Целью этой работы являлась оценка эффективности ингибитора 5α-редуктазы финастерида как онкопротектора РПЖ на основании анализа результатов клинического исследования по профилактике РПЖ, которое было проведено через 7 и 18 лет. Это исследование началось в 1994 г. в США. На протяжении 3 лет в него было включено 24 482 мужчины, из которых 18 882 были рандомизированы. В исследовании принимали участие мужчины в возрасте >55 лет с уровнем простатического специфического антигена (ПСА) >3 нг/мл без патологических изменений со стороны предстательной железы при пальцевом ректальном исследовании (ПРИ). Пациенты принимали финастерид в дозе 5 мг/сут или плацебо. Им ежегодно проводили ПРИ и анализ крови на ПСА. Внеплановую биопсию предстательной железы выполняли в случае, когда показатель ПСА составлял >4 нг/мл или обнаруживались изменения в предстательной железе во время проведения ПРИ. Через 7 лет по окончании исследования всем мужчинам, у которых не диагностировали РПЖ, была проведена биопсия простаты. Отмечу, что окончательному анализу подвергались пациенты группы финастерида – 4847 (59,6%) и группы плацебо – 5142 (63%). Установлено, что в группе больных, принимавших финастерид, препарат способствовал уменьшению объема предстательной железы. Важно, что авторы некоторых исследований указывают на связь между объемом железы и выявлением РПЖ, т.е. чем меньше объем, тем лучше диагностируется РПЖ.
РПЖ выявлен в 18,45% случаев в группе финастерида и в 24,4% – в группе плацебо. Через 18 лет анализ этих показателей указывал на значительное снижение риска развития РПЖ в группе финастерида по сравнению с группой плацебо (10,5 против 14,9%), относительное снижение риска развития РПЖ достигло 30%. Авторы определили, что у пациентов с диагностированным РПЖ частота возникновения низкоагрессивного РПЖ (индекс Глисона ≤6) в группе финастерида значительно ниже по сравнению с группой плацебо. Также авторы отметили интересный парадокс в отношении высокоагрессивного рака с индексом Глисона 7-10. Несмотря на общее снижение заболеваемости РПЖ, его высокоагрессивные формы преобладали в группе финастерида – 6,4 против 5,1% в группе плацебо. Анализ результатов исследования через 18 лет показал у 333 (3,5%) пациентов группы финастерида наличие опухолей высокой степени злокачественности, а в группе плацебо – у 286 (3%).
– Благодаря результатам этого исследования финастерид применяли как препарат химиопрофилактики РПЖ. Как Вы можете объяснить результаты этих испытаний?
– Результаты исследований можно трактовать так, что применение данного препарата провоцирует у пациентов развитие агрессивных форм РПЖ. И это стало сдерживающим фактором против широкого применения финастерида для химиопрофилактики РПЖ в связи с опасениями, что может увеличиться количество случаев рака IV степени, который может повысить смертность. В ходе поиска причин этого парадокса установлены следующие факты:
• финастерид значительно повышает чувствительность ПСА, что улучшает общую диагностику РПЖ, но в то же время ведет к образованию опухолей высокой степени злокачественности;
• финастерид значительно улучшил чувствительность ПРИ предстательной железы для выявления рака;
• финастерид эффективно способствовал выявлению высокоагрессивных форм РПЖ по результатам биопсии. Это обусловлено уменьшением объема предстательной железы и, как следствие, улучшением диагностики;
• в вышеупомянутом исследовании в группе финастерида намного реже встречается интраэпителиальная неоплазия по сравнению с группой плацебо.
Исследования, анализирующие данные факты, показывают эффективность финастерида в сокращении общего риска развития РПЖ и отсутствие связи между возникновением РПЖ высокой степени злокачественности и приемом финастерида.
Таким образом, мы полагаем, что данные клинических исследований могут служить обоснованием для применения финастерида с целью профилактики РПЖ, особенно с учетом таких преимуществ, как предотвращение прогрессирования доброкачественной гиперплазии предстательной железы и осложнений, связанных с этим заболеванием. В контексте профилактики РПЖ наиболее изучен финастерид, и его целесообразно применять при увеличенной предстательной железе, повышенном уровне ПСА и отрицательных результатах биопсии предстательной железы.
– Ситуация в Украине свидетельствует о том, что уровень заболеваемости РПЖ в ближайшие 10 лет возрастет в 2 раза, а смертности от него – в 1,6. Известно, что внедрение скрининга способно внести существенный вклад в решение этой медико-социальной проблемы. Расскажите об этом, пожалуйста.
– На протяжении последних 20 лет клиницисты сконцентрировали свое внимание на использовании ПСА для ранней диагностики РПЖ (до его превращения в инкурабельный). В результате значительно увеличилась выявляемость этого заболевания и снизились показатели смертности. Но внедрение скрининга вызвало много вопросов. Например, повышение частоты диагностики в ряде случаев было обусловлено гипердиагностикой, что приводило к ухудшению качества жизни. Противоречия также связаны с эффективностью снижения смертности: для того чтобы предупредить одну смерть от РПЖ, необходимо неоправданно подвергнуть скринингу большое количество мужчин. В результате многих исследований определены эффективные подходы и рекомендации по оценке показателей ПСА, диагностике и лечению РПЖ. Агрессивность течения РПЖ во многом зависит от степени дифференцировки опухоли при установлении диагноза. У пациентов с индексом Глисона 8-10 локальная опухоль может быстро метастазировать, что приводит к смерти больного. А у пациентов с индексом Глисона <6 могут полностью отсутствовать симптомы заболевания, причем опухоль может и не прогрессировать, но в результате смерть больного наступит от других причин, а не от РПЖ.
J. Johansson и соавт. в 1989-2013 гг. опубликовали серию статей по результатам наблюдений когорты 223 больных РПЖ в Швеции, которые не получали лечения. Были проанализированы тенденции в прогрессировании заболевания и показатели выживаемости без признаков заболевания и смертности от РПЖ у этих больных. К моменту набора участников в когорту для исследования ПСА у них не определялся. Данные этого испытания следует рассматривать как репрезентативные для популяции, в которой не проводился скрининг ПСА. Данные исследований, проведенных через 5 и 10 лет после начала наблюдения, показали низкий уровень смертности от РПЖ, а выживаемость составила 94 и 87% соответственно. Становится понятно, что для больных с ожидаемой продолжительностью жизни 10 лет не следует использовать агрессивные методы терапии. Однако при последующем наблюдении было выявлено, что смертность от РПЖ среди пациентов, выживших на протяжении 15-20 лет после установления диагноза РПЖ, увеличилась. Через 30 лет после начала наблюдения у больных отмечены следующие показатели: частота местной прогрессии – 41%, частота прогрессии с развитием отдаленных метастазов – 18%, смертность от РПЖ – 17%. Средний показатель времени появления метастазов составил 9,2 года, а смерть по причине РПЖ наступала через 9,5 года. Таким образом, чем выше была исходная степень злокачественности опухоли, тем выше был показатель смертности. В исследовании, проведенном P. Albertsen и соавт., рассматриваются наблюдения когорты 767 нелеченных пациентов с РПЖ (по данным канцер-регистра штата Коннектикут, США), у которых диагноз РПЖ был установлен еще до того, как метод скрининга с использованием ПСА активно внедрялся в практику. Через 15 лет от начала наблюдения показатель смертности у этих больных с первоначальным низким показателем Глисона (2-4 или 5 баллов) был следующий: 4-7 и 6-11% соответственно. Смертность пациентов с изначальной суммой Глисона 6 баллов составила 18‑30%. Авторы исследования отмечали высокую смертность от РПЖ у больных, независимо от возраста, с изначальным показателем Глисона 7 или 8-10 баллов при установлении диагноза (42-70 и 60-87% соответственно). Эти тенденции сохранялись и через 20 лет наблюдения.
Анализ этих двух исследований выявил высокий показатель смертности у пациентов, у которых изначально сумма Глисона определялась в >7 баллов. В связи с этим можно предположить, что пациенты с ожидаемой продолжительностью жизни >10 лет, у которых первоначальная сумма Глисона составила >7 баллов, нуждаются в применении протокола скрининга и радикальных методах лечения.
Многие исследования были посвящены поиску маркера ранней диагностики РПЖ, так как это является актуальной проблемой в онкоурологии. Активное внедрение скрининга существенно повлияло на показатели заболеваемости РПЖ и смертности от него. С началом использования метода определения ПСА также значительно улучшились показатели 5-летней выживаемости больных. Помимо существенных изменений в показателях заболеваемости и смертности, тестирование на ПСА привело еще и к выявлению большего количества больных с РПЖ, у которых злокачественный процесс не распространился за пределы предстательной железы.
– Безусловно, ПСА как маркер РПЖ и его применение для скрининга считаются весьма эффективными, но при этом существуют определенные ограничения и сложности. В чем они заключаются?
– Дело в том, что ПСА не является специфичным для РПЖ, и фактически содержание ПСА в сыворотке крови может повышаться при доброкачественных процессах (например, доброкачественная гиперплазия предстательной железы, острая задержка мочи, простатит, воспалительные процессы, травма предстательной железы).
Спорным остается вопрос, каким же должен быть в норме верхний предельный уровень содержания ПСА. Исторически в качестве такого уровня было принято значение 4 нг/мл, при превышении которого рекомендовалось проведение биопсии. Однако, изучив ряд исследований по этому вопросу, мы пришли к выводу, что скрининг РПЖ с использованием ПСА улучшает раннее диагностирование заболевания и снижает смертность от него. При этом гипердиагностика и гиперлечение не позволяют внедрить в практику программу скрининга на государственном уровне. Необходимо искать пути решения этой проблемы. В настоящее время наметились определенные тенденции к снижению процента случаев гипердиагностики и гиперлечения благодаря профилактике РПЖ, активному наблюдению за больными с низкой агрессивностью опухоли и внедрению прогностических методов, позволяющих оценить индивидуальные риски возникновения РПЖ. Одним из наиболее распространенных методов такого рода является калькулятор риска1, учитывающий уровень ПСА в сыворотке, семейный анамнез, данные пальцевого ректального исследования и предыдущих биопсий. Еще один способ рассчитать риск – метод Европейской исследовательской группы2, базирующийся на 6 различных моделях логистической регрессии с оценкой риска положительной биопсии на основе уровня ПСА в сыворотке, объема предстательной железы, пальцевого ректального исследования, результатов трансректального ультразвукового исследования и предыдущих биопсий.
Сравнительный анализ этих двух калькуляторов риска показал, что калькулятор, разработанный Европейской исследовательской группой, более эффективен и может использоваться как урологами, семейными врачами, узкими специалистами, так и самими пациентами.
Следует отметить, что факторы риска имеют большое значение для прогнозирования. Возраст, отягощенный семейный анамнез являются достоверными факторами риска развития РПЖ. РПЖ поражает преимущественно лиц пожилого возраста (средний возраст на момент постановки диагноза – 67 лет). Фактор наследственной предрасположенности также играет определенную роль. Так, при наличии РПЖ у родственника 1-й степени родства вероятность развития РПЖ на протяжении жизни повышается в два раза, а при наличии двух таких родственников этот риск становится четырехкратным.
Все вышеизложенное указывает на то, что отсутствие скрининга РПЖ или отказ от него могут негативно сказаться на здоровье мужчин, поскольку им необходима тщательная диагностика и выявление этого заболевания на ранних стадиях для предотвращения связанных с РПЖ смертельных случаев. Американские ученые пришли к выводу, что в случае прекращения скрининга РПЖ увеличится количество больных с поздними стадиями заболевания. Так, до 2025 г. потери от РПЖ в США составят 36-57 тыс. мужчин, которых можно было бы спасти, проведя своевременное обследование в рамках скрининговых программ.
– Что бы Вы порекомендовали нашим читателям и своим коллегам?
– Я считаю, что в нашей стране, несмотря на некоторые сложности, существуют все необходимые возможности для эффективной и результативной работы. Отсутствие в Украине финансовых средств для проведения обширных эпидемиологических исследований диктует необходимость глубокого анализа мирового научного опыта и поиска эффективных путей решения проблемы. Главное – постоянно двигаться вперед: получать новые знания, совершенствовать собственные умения и навыки, добросовестно и ответственно относиться к своей профессии. Результатом такого подхода к профессиональной деятельности станет улучшение результатов лечения, а в итоге – увеличение выживаемости пациентов. Хочу еще раз подчеркнуть: вовремя диагностированный РПЖ дает возможность вылечить пациента при небольших экономических затратах. И наоборот, позднее выявление этого заболевания резко ухудшает прогноз – при запущенных стадиях РПЖ можно только сдерживать прогрессирование заболевания или облегчать состояние пациента за счет дорогостоящего лечения.
Более подробно результаты вышеупомянутых и многих других значимых исследований описаны в моей статье, опубликованной в журнале «Клиническая онкология», № 1, 2016.
Подготовила Снежана Галустова
1 http://deb.uthscsa.edu/URORiskCalc/Pages/uroriskcalc.jsp
2 www.prostatecancer-riskcalculator.com