9 липня, 2016
Иммунотерапия – путь к персонализации лечения онкологических пациентов
Актуальным на сегодняшний день является поиск персонализированных методов лечения, среди которых достойное место может занять иммунотерапия. О различных направлениях иммунотерапии, а также о проблемах иммунологии как науки в Украине рассказал ведущий онкоиммунолог Национального института рака (НИР), заслуженный деятель науки и техники Украины, доктор медицинских наук, профессор Юрий Акимович Гриневич. По мнению Юрия Акимовича, стандартное лечение онкологических пациентов должно быть персонализированным и направленным не только против опухоли, но и на восстановление противоопухолевой устойчивости организма больного с целью профилактики рецидивов и метастазов.
Ю.А. Гриневич– Проблема онкологии в Украине в настоящее время стоит очень остро. Онкологические заболевания занимают 2-е место среди причин смертности и составляют около 15%. По данным Национального канцер-регистра за 2015 г., соотношение заболеваемость/смертность – показатель, опосредованно отображающий эффективность предоставления онкологической помощи населению, – составляет у мужчин 58,4% (на 10 новых случаев злокачественных новообразований (ЗН) регистрируется 6 случаев смерти), у женщин 43,4%, что в 2-3 раза больше, чем в европейских регионах. Одной из возможных причин такой ситуации является отсутствие в национальных стандартах лечения персонального подхода к лечению пациента с онкологической патологией. То есть, применяя стандартные методы лечения (хирургический, лучевая и химиотерапия), невозможно улучшить уже существующие показатели эффективности.
Учитывая вышесказанное, актуальной задачей сегодня является изменение подходов к лечению в нашей стране, поиск и внедрение методов терапии, направленных на повышение противоопухолевой резистентности организма больного. Один из таких методов – иммунотерапия.
При онкологических заболеваниях наблюдается недостаточность клеточно-опосредованного иммунитета, который контролирует нормальное размножение клеток, распознает и ликвидирует аберрантно измененные клетки, несущие генетически чужеродную для организма информацию. За последние десятилетия сделаны выдающиеся открытия в иммунологии опухолевого процесса: доказана иммуногенность ЗН, выявлены цитокины, ответственные за противоопухолевую защиту, раскрыты механизмы «ускользания» опухоли от иммунного надзора.
По мнению ведущих мировых экспертов, развитие этого направления позволяет влиять на первопричину опухолевого процесса, повысить чувствительность раковых клеток к стандартным методам лечения и противоопухолевую резистентность организма с целью нейтрализации оставшихся после основного лечения и вновь возникающих опухолевых клеток.
Среди иммунологических методов лечения онкологической патологии различают иммуномодулирующую, иммуностимулирующую и иммунодепрессивную терапию.
Неспецифические иммуностимуляторы позволяют восстановить или усилить иммунный ответ организма. Их назначают с целью улучшения кроветворения, преодоления иммунодефицита, повышения фагоцитарной активности макрофагов и, тем самым, профилактики послеоперационных инфекционных осложнений. В качестве иммуностимуляторов используют препараты тимического происхождения, растительные и лекарственные препараты, некоторые биологические добавки, адъюванты и другие общеукрепляющие средства.
Использование иммунодепрессантов позволяет подавлять пролиферацию клеток, что находит свое применение при системных опухолевых процессах, особенно в лимфоидной ткани. К иммунодепрессантам относятся противоопухолевые химические препараты, кортикостероидные гормоны и облучение.
Иммуномодуляторы нормализуют показатели иммунной системы и обладают высокой иммунотропной активностью, особенно препараты тимического происхождения. Любой иммуномодулятор, избирательно действующий на соответствующий компонент иммунитета (фагоцитоз, Т- или В-клеточный иммунитет), будет в той или иной степени оказывать воздействие и на все факторы иммунной системы. Наибольший эффект достигается при применении иммуномодулирующих препаратов в послеоперационный период, когда удалены все опухолевые клетки или их количество остается минимальным, и при сохраненных функциях иммунной системы. Тогда эффективность основного лечения потенцируется защитными силами организма пациента.
Ключевыми направлениями в иммунотерапии являются: пассивная таргетная иммунотерапия, специфическая активная и адоптивная иммунотерапия.
Отличительной чертой таргетной иммунотерапии служит воздействие препаратов на основе гуманизированных моноклональных антител исключительно на детерминированные мишени, такие как онкогенные белки, которые отвечают за ангиогенез, дифференцировку клеток и процессы апоптоза. Такая терапия является высокоэффективной только при наличии мишени к моноклональному антителу.
Перспективно применение противоопухолевых аутовакцин, генерирующих специфический адоптивный иммунный ответ против антигенов опухолевых клеток. В НИР разработаны аутовакцины, применяемые после хирургического лечения у пациентов с раком легкого и раком яичника. По результатам рандомизированных исследований, 5-летняя выживаемость после их использования возрастает на 25-30%. В структуре этих вакцин в качестве адъюванта выступают дендритные клетки (ДК). ДК представляют собой антигенпрезентирующие клетки и играют ключевую роль в запуске противоопухолевого иммунного ответа. Также ДК осуществляют некоторый контроль над дифференцировкой Т-лимфоцитов, регулируют активацию и супрессию иммунного ответа. Методика производства аутовакцины заключается в следующем: ДК выращивают из моноцитов периферической крови пациента и нагружают гетерогенизированным механохимическим способом антигеном из опухолевых клеток. Такой метод позволяет активировать развитие специфических реакций иммунной системы против опухоли. Важным преимуществом метода можно считать и относительную дешевизну изготовления персонализированной вакцины, что немаловажно для пациентов, нуждающихся в длительном лечении, в том числе после проведения противорецидивных курсов химиотерапии.
Механизм адоптивной клеточной терапии подразумевает перенос противоопухолевого иммунитета при помощи живых лимфоидных клеток или их фракций, активированных в присутствии опухолевых клеток in vitrо. В ходе испытаний, проведенных в научно-исследовательской лаборатории клинической иммунологии НИР, выявлено, что при использовании адоптивной иммунотерапии в комплексном лечении по разработанному протоколу у больных раком легкого ІІІА стадии 5-летняя выживаемость возрастает на 25-30% и достигает европейского уровня.
Одним из перспективных, но все еще недостаточно разработанных направлений является получение веществ из клеток лимфоидной ткани антигеннаправленного действия на основе препаратов с активностью, подобной фактору переноса (ФП) – вещества, секретируемого сенсибилизированными Т-лимфоцитами при взаимодействии их с опухолеассоциированными антигенами. ФП – это низкомолекулярные трансферфакторные полипептиды Т-клеточного происхождения, которые могут аффинно связываться с антигеном. ФП способен в нанодозах переносить клеточно-опосредованный иммунитет от особей одного вида особям другого, запуская развитие реакции гиперчувствительности замедленного типа и повышая показатели некоторых звеньев иммунной системы; индуцирует продукцию Т-цитокинов; регулирует продукцию провоспалительных факторов и тем самым предотвращает развитие патологической реакции. При достижении определенной специфичности ФП в экспериментах способен индуцировать у реципиента формирование клеточно-опосредованных противоопухолевых иммунных реакций, в результате чего достигается высокий, длительно сохраняющийся антиметастатический эффект.
Одним из новейших направлений исследований в области иммунологии является изучение роли опухолевых стволовых клеток (ОСК) в патогенезе развития опухоли и метастазов. Три независимые группы исследователей во главе с Jian Chen, Gregory Driessens и Arnout G. Schepers, а также профессор Н. Лысяный (Институт нейрохирургии им. А.П. Ромоданова Национальной академии медицинских наук Украины) в лабораторных условиях смогли доказать, что опухоль – это гетерогенная популяция клеток с различными биологическими свойствами. Существует ограниченный пул особых ОСК – предшественников других клеток, именно они ответственны за образование, рост и метастазирование опухоли. Предполагается, что ОСК под влиянием онкогенных факторов развиваются из нормальных стволовых клеток, подверженных мутациям. Асимметричное деление ОСК приводит к образованию двух дочерних клеток, одна из которых является точной копией ОСК и инициирует развитие опухоли, а другая обладает высокой скоростью пролиферации и формирует основной объем опухоли. ОСК демонстрируют ряд свойств, которые играют ключевую роль в понимании механизмов канцерогенеза: высокая способность к инвазии и клональной эволюции, стимуляция ангиогенеза служат инициирующим фактором подвижности клеток. Благодаря своим особенностям ОСК формируют резистентность ЗН к лучевой и химиотерапии. Резистентность ОСК связана с наличием ферментов, метаболизирующих химиопрепараты, экспрессией транспортеров, кодирующих гены множественной лекарственной устойчивости, гиперактивностью альдегид-дегидрогеназы, наличием антиапоптических белков и множеством других факторов. Кроме того, в ответ на ДНК-повреждения в ОСК запускается каскад реакций, приводящих в итоге к остановке клеточного цикла, которая препятствует гибели клетки и позволяет ей успешно репарировать поврежденную ДНК, что сопровождается появлением новых мутаций и усилением злокачественности опухоли. Таким образом, каким бы ни было радикальное лечение, в организме остаются ОСК, ответственные за рецидивы и метастазирование. Поэтому радикальные хирургические операции приходится признавать условно-радикальными. Активно разрабатывается лечение, направленное на ОСК, существуют потенциально перспективные методы терапии: воздействие на поверхностные маркеры ОСК, блокирование антиапоптических белков, блокирование миграции опухолевых стволовых клеток, ингибирование Notch-пути (Notch-рецепторы 1 и 4 после завязывания с лигандом активируют гены, участвующие в клеточной пролиферации). Результаты исследований в этой области позволят внедрить совершенно новый подход – дифференцированную терапию рака. Поэтому разработка таргетных препаратов, направленных против ОСК, способна совершить революцию в повышении эффективности основного лечения онкологических больных.
Несмотря на то что иммунотерапия является персонализированным методом борьбы, повышающим эффективность лечения онкологических пациентов, и наилучшим образом вписывается в концепцию проходившего в Киеве 26-28 мая XIII Съезда онкологов – «От мультидисциплинарного подхода к индивидуальной диагностике и лечению», вопросам иммунотерапии в онкологии на съезде было уделено незаслуженно мало внимания. Вместе с тем ведущие мировые специалисты в области онкологии активно занимаются разработкой, изучением и внедрением иммунологических методов профилактики и терапии ЗН. Разработка и внедрение таких направлений, как таргетная иммунотерапия, направленная на ОСК, опухолеспецифический фактор переноса, активная специфическая иммунотерапия, позволят терапии больных ЗН выйти на новый, более высокий уровень, вследствие чего снизится смертность пациентов и повысится их 5-летняя выживаемость. При использовании иммунотерапии в комплексном лечении следует учитывать особенности взаимодействия организма пациента и опухоли, осуществлять прицельное воздействие на нарушенные звенья иммунной системы, тем самым достигая наилучшего результата. Включение иммунотерапии в стандарты и протоколы лечения позволит увеличить чувствительность раковых клеток к стандартным методам лечения, повысить эффективность терапии и сформировать противоопухолевую резистентность. Не следует забывать, что необоснованное воздействие на иммунную систему может привести к активации роста опухоли. Поэтому, назначая и применяя иммунотерапию, необходимо учитывать состояние иммунной системы до начала лечения, на различных его этапах и при всех стадиях опухолевого роста. Из этого следует, что профессиональный уровень врача-онколога не может считаться высоким без знания иммунологии, а внедрение новых методов иммунотерапии на доказательной основе, использование современных иммунодиагностических методов, оценка состояния иммунной системы больного обеспечивают квалифицированный персонализированный подход к терапии – это неотъемлемые составляющие эффективного патогенетически-адекватного лечения.
Исходя из вышесказанного, иммунотерапия является многообещающим направлением в профилактике и лечении больных ЗН. Совершенно новые данные о механизмах взаимодействия опухоли и организма пациента, открытие опухолевых стволовых клеток, разработка вакцин нового поколения, изучение фактора переноса с противоопухолевой специфичностью позволят внедрить иные, направленные именно на патогенетические звенья возникновения и развития ЗН методы терапии, и тем самым существенно улучшить результаты лечения онкологических больных в Украине и достичь показателей 5-летней выживаемости, регистрируемых в странах Европы.
Подготовила Екатерина Марушко