Перспективы применения лапатиниба в терапии метастатического рака грудной железы с метастазированием в головной мозг

07.06.2016

Анализ современных исследований

От 25 до 30% случаев рака грудной железы (РГЖ) характеризуются сверхэкспрессией онкогена ErbB2, кодирующего рецептор эпидермального фактора роста (HER2). Гиперэкспрессия HER2 является негативным предиктором общей выживаемости (ОВ) и времени до прогрессирования; амплификация гена HER2, так же, как его коамплификация с другими онкогенами, связана со значительным снижением выживаемости пациентов. Лапатиниб представляет собой низкомолекулярный селективный ингибитор внутриклеточной тирозинкиназы с уникальным механизмом действия, поскольку обладает способностью связываться как с ErbB1-, так и с ErbB2‑рецепторами. В настоящее время активно исследуется эффективность лапатиниба при гормоночувствительном HER2-положительном (HER2+) РГЖ, а также при метастазировании HER‑положительного РГЖ в головной мозг.

Инструкция для медицинского применения

Рандомизированные исследования, посвященные изучению терапии HER2+ гормоночувствительного метастатического РГЖ, указывают на то, что ингибитор тирозинкиназы лапатиниб может улучшить выживаемость без прогрессирования (ВБП) при его добавлении к эндокринной терапии. Клетки РГЖ с коэкспрессией HER2 и рецепторов эстрогена и/или прогестерона, как правило, устойчивы к эндокринной терапии. Гормо­но­чув­стви­тельные клетки РГЖ, которые исходно не имели гиперэкспрессии EGFR или HER2, при повышении экспрессии этих рецепторов приобретают устойчивость к гормональной терапии.

Лапатиниб продемонстрировал активность in vitro в клеточных линиях РГЖ с амплификацией HER2 при применении в монотерапии, а также в комбинации с 5-фторурацилом (активный метаболит капецитабина) и трастузумабом. Исследования показывают, что лапатиниб и трастузумаб имеют комплементарный механизм действия и, возможно, механизмы развития резистентности к этим препаратам отличаются.

Обычно в лечении пациентов с HER2-положительным раком грудной железы (мРГЖ) и метастазами в головном мозге применяется хирургическое лечение в сочетании с облучением всего головного мозга или без радиотерапии, либо стереотаксическая радиохирургия (N. Lin, J. Bellon, E. Winer, 2004). На этапе доклинических исследований лапатиниб продемонстрировал активность в модели ксенотрансплантата клеток HER2+ мРГЖ в головной мозг (B. Gril, D. Palmieri, J. Bronder et al., 2008). Исследование I фазы LAPTEM, а также рет­роспективные анализы и клинические случаи послужили основой для дальнейшего изучения возможностей лапатиниба в этой клинической ситуации.

На основании исследований II фазы руководство Американского общества клинических онкологов рекомендовало лапатиниб в сочетании с капецитабином для лечения пациентов с небольшими асимптоматическими метастазами в головном мозге (при условии, что пациенты ранее не получали лучевую терапию). 

Анализ ключевого исследования фазы III, где сравнивались лапатиниб плюс капецитабин с монотерапией капецитабином при HER2+ мРГЖ, показал, что в группе комбинированной терапии заболевание метастазировало в ЦНС у меньшего количес­тва пациентов, чем в группе монотерапии (D. Cameron, M. Casey, M. Press et al., 2008). Представляем обзор доступных на сегодняшний день результатов исследований II фазы, демонстрирующих возможности лапатиниба у пациентов с метастазами в ЦНС.

  • В открытом исследовании II фазы изучалась эффективность лапатиниба в дозе 1500 мг в день у пациентов с HER2+ РГЖ и метастазами в головной мозг, невосприимчивыми к терапии трастузумабом и лучевой терапии. Частота объективного ответа в ЦНС (ЧОО) составила 6% (15/237). Диарея являлась наиболее распространенным побочным эффектом (ПЭ) (N. Lin, V. Dieras, D. Paul et al., 2009).
  • В исследовании II фазы LANDSCAPE, где оценивалось сочетание лапатиниба с капецитабином у больных HER2+ мРГЖ, ранее не получавших лечения по поводу метастазов в головной мозг, 65,9% пациентов достигли объективного ответа в ЦНС; 49% испытали ПЭ 3-4-й степени, среди которых наиболее частыми были диарея, ладонно-подош­венный синдром и усталость (T. Bachelot, G. Romieu, M. Campone et al., 2013).
  • В когорте пациентов из Великобритании, вошедших в исследование LEAP, общий уровень ответа у пациентов с метастазами в головной мозг составил 21% (7/34). Диарея, тошнота и рвота были наиболее частыми серьезными ПЭ в общей популяции (S. Sutherland, S. Ashley, D. Miles et al., 2010).
  • В настоящее время для изучения эффективнос­ти и безопасности лапатиниба у пациентов с HER2+ мРГЖ и метастатическим поражением головного мозга проводятся три исследования (www clinicaltrials.gov).

Монотерапия лапатинибом

В открытом многоцентровом клиническом исследовании II фазы оценивалась активность лапатиниба в дозе 750 мг перорально два раза в день у больных с HER2+ РГЖ и прогрессирующими метастазами в головном мозге, рефрактерных к предшествующей терапии трастузумабом и облучению всего мозга (N. Lin, V. Dieras, D. Paul et al., 2009). Протокол исследования был изменен, позволяя вступить в фазу расширения, где пациен­ты с рентгенологически подтвержденной прогрес­сией очагов в ЦНС могут выбрать терапию лапатинибом 1250 мг в сутки в сочетании с капецитабином 1000 мг/м2 два раза в день в течение 14 дней через каждые 21 день. Первичной конечной точкой был объективный ответ со стороны ЦНС, который определялся как ≥50%-ное снижение объемного поражения ЦНС без увеличения дозы стероидов, ухудшения неврологических симптомов или прогрессирования опухолевого поражения за пределами ЦНС. Вторичные конечные точки включали безопасность и переносимость препарата, неврологические признаки и симптомы, ВБП и OВ.
В общей сложности 242 пациента были разделены на две когорты: А (n=95), у участников которой общий функциональный статус по индексу ECOG колебался 0 до 1, и которые получали 1 или 2 предшествующие линии терапии трастузумабом; и когорту В (n=147) – функциональный статус по ECOG составлял 2, и/или которые получали больше 2 режимов с включением трастузумаба.
В целом ЧОО со стороны ЦНС была 6%. Медиана ВБП составила 2,4 мес. При предварительном анализе у 19 (8%) больных наблюдалось снижение объемного поражения ЦНС на ≥50% и у 50 (21%) отмечалось уменьшение объема опухоли на ≥20%. Наблюдалась прямая связь между уменьшением объема очагов (≥20%) и улучшением ВБП и неврологической симптоматики (табл. 1).

ta1Пятьдесят пациентов вступили в фазу расширения исследования; из них 20% получили объективный ответ со стороны ЦНС и у 40% отмечалось снижение объема поражения ЦНС на ≥20%. Медиана ВБП составила 3,65 мес (95% ДИ 2,43-4,37).

Терапия лапатинибом в целом хорошо переносилась; 17 пациентов (7%) отказались от лечения из-за ПЭ; понос был единственным ПЭ, приведшим к отказу от лечения более чем одного пациента (n=2). Наиболее частыми ПЭ у больных, проходивших терапию лапатинибом в сочетании с капецитабином в фазе расширения, были ладонно-подошвенный синдром (45%), диарея (37%) и тошнота.

Авторы исследования пришли к выводу, что терапия лапатинибом способствовала регрессии метастазов в ЦНС у пациентов, у которых заболевание прогрессировало, несмотря на терапию трастузумабом и облучение. Дополнительная эффективность была замечена, когда к лапатинибу был добавлен капецитабин.

В другом исследовании II фазы (N. Lin, L. Carey, M. Liu et al., 2008) оценивали безопасность и эффективность лапатиниба у пациентов с HER2+ РГЖ, у которых метастазы в ЦНС развились во время или после лечения трастузумабом. Пациенты перенесли предшествующее облучение всего головного мозга и/или стереотаксическую радиохирургию. Первичной конечной точкой в исследовании был объективный ответ (ПО плюс ЧО со стороны ЦНС), оценивавшийся с помощью критериев RECIST. Пациенты получали лапатиниб 750 мг перорально два раза в день непрерывными 4-недельными циклами.

В исследование были включены 39 пациентов; 72% получили ≥3 предшествующих режимов химиотерапии и 28% ранее перенесли ≥3 схем лечения, включавших трастузумаб и химиотерапию. Большинство получили предварительное облучение, причем 28% из них – ​как облучение всего головного мозга, так и стереотаксическую радиохирургию.

Один пациент достиг ЧО, в итоге общий уровень ответа со стороны ЦНС составил 2,6% (95% ДИ условное значение, 0,21-26); медиана ВБП для этого пациента составила 11,3 мес. Медиана времени до прогрессии составила 3,0 мес (95% ДИ, 2,3-3,7). У семи пациентов (18%) в течение 16 недель отсутствовало прогрессирование заболевания как в головном мозге, так и в очагах за пределами ЦНС. По результатам поискового анализа у трех пациентов достигнуто объемное сокращение поражения ЦНС по меньшей мере на 30% и у семи – ​в пределах от 10 до 30%.

Три пациента прекратили лечение из-за токсичности; у одного пациента наблюдалось повышение уровня трансаминаз 3-й степени, у одного развились понос и анорексия и один пациент перенес эндокардит (связь которого с терапией лапатинибом считается маловероятной). Один пациент умер во время терапии (причина смерти неизвестна). Четверо пациентов испытали бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка менее 50% (диапазон 44-49%).

Авторы отмечают, что дальнейшие исследования эффективности лапатиниба у больных с HER2+ РГЖ и метастазами в головном мозге и высоким уровнем резистентнос­ти к предшествующей терапии должны проводиться с использованием в качестве первичной конечной точки объемных изменений очагов в ЦНС.

Лапатиниб в сочетании с капецитабином

В открытом многоцентровом клиническом исследовании II фазы LANDSCAPE изучалась эффективность комбинированной терапии лапатинибом и капецитабином у пациентов с ранее не леченными метастазами HER2+ РГЖ в головной мозг (то есть ранее не получали радиотерапии, капецитабина и лапатиниба). В рамках исследования пациентам назначался лапатиниб 1250 мг перорально ежедневно непрерывно в течение 21 дня вместе с капецитабином 2000 мг/м2 перорально ежедневно в дни с 1-го по 14‑й.

Первичная конечная точка – ​объективный ответ со стороны ЦНС, определяемый как объемное уменьшение поражения ЦНС на 50% или более (при отсутствии использования стероидов), отсутствие прогрессирования неврологических симптомов и заболевания за пределами ЦНС. Ответы были подтверждены через 4 недели после первоначального ответа.

ta2В общей сложности 45 пациентов были включены в исследование, из них 44 (98%) доступны для анализа эффективности; медиана наблюдения составила 21,2 мес (диапазон 2,2-27,6 мес). Двадцать девять пациентов достигли объективного ответа со стороны ЦНС (65,9%, 95% ДИ, 50,1-79,5). Данные относительно объемного сокращения очагов ЦНС приведены в таблице 2.

При оценке 42 из 45 пациентов по критериям RECIST 2 пациента (5%) имели ПО и 22 пациента (52%) – ​ЧО, что соответствует объективному ответу в ЦНС на уровне 57%. Стабилизация заболевания отмечена у 15 пациентов (36%), у 3 пациентов (7%) заболевание прогрессировало на фоне лечения. Медиана ВБП составила 5,5 мес. Медиана ОВ составила 17 мес (95% ДИ, 13,7-24,9) (T. Bachelot, G. Romieu, M. Campone et al. 2013).

ПЭ класса 3 или 4 выявлены у 22 пациентов (49%), у 31% из них наблюдался только один тяжелый ПЭ. У четырех пациентов лечение было прекращено из-за токсичности; не зарегистрировано ни одного случая смерти, связанного с токсичностью.

Программа LEAP

Открытое многоцентровое международное исследование Lapatinib Expanded Access Program (LEAP) было посвящено оценке эффективности лапатиниба в сочетании с капецитабином у пациентов с HER2 + РГЖ и метастазами в головной мозг. Пациенты имели HER2+ местнораспространенный или мРГЖ, устойчивый к терапии антрациклинами, таксанами и трастузумабом. Пациенты получали лапатиниб в дозе 1250 мг перорально один раз в день непрерывно в течение 21 дня и капецитабин 2000 мг/м2 перорально ежедневно в двух разделенных дозах (в дни с 1-го по 14-й каждые 21 день). Отдельно были представлены результаты лечения популяции пациентов из Кореи (J. Ro, S. Park, S. Kim et al., 2012) и Великобритании (S. Sutherland, S. Ashley, D. Miles et al., 2010).

Из 186 пациентов, включенных в исследование в шести медицинских центрах Кореи, у 58 исходно наблюдались признаки метастазирования в головной мозг, у 28 пациентов (48,3%) опухоли имели экспрессию гормональных рецепторов. Группа пациентов с метастазами в головной мозг, по сравнению с остальными, характеризовалась значительной средней продолжительностью предварительной терапии трастузумабом (35,4 против 20,6 недели, р=0,02). Предшествующее лечение метастазов в головной мозг включало облучение всего головного мозга (n=35), стереотаксическую радиохирургию или гамма-нож (n=10), хирургическое иссечение (n=3), а также 1 пациент перенес интратекальную терапию лептоменингиальной болезни (J. Ro, S. Park, S. Kim et al., 2012).

Ответ со стороны ЦНС определялся у 47 пациентов независимыми экспертами с использованием последовательных отчетов магнитно-резонансной томографии. У 2 пациентов отмечался полный ответ, у 6 пациентов – ​частичный, еще 20 пациентов имели признаки радиологического улучшения разной степени. В общей сложности у 28 из 54 пациентов (51,9%; 95% ДИ, 38,5‑65,2) наблюдалась ремиссия заболевания или уменьшение опухоли. 

У 8 пациентов произошла стабилизация заболевания продолжительностью ≥6 мес и 4 пациента имели стабилизацию заболевания продолжительностью <6 мес. У 7 пациентов заболевание прогрессировало. В популяции пациентов с метастазами в мозг существовала значимая связь между ответом на лечение в ЦНС и системным ответом (р=0,0001). ВБП составляла 18,7 недели у пациентов с метастазами в головном мозге и 19,4 недели у пациентов без таковых (р=0,88). ОВ составила 48,9 недели у пациентов с метастазами в головном мозге и 64,6 недели у пациентов без таковых (р=0,23). В этом анализе авторы не учитывали развитие побочных реакций на лечение.

ta3S. Sutherland и соавт. сообщили о результатах лечения когорты из 162 пациентов, включенных в программу LEAP в пяти медицинских центрах Великобритании. У 34 больных с метастазами в ЦНС, включенных в этот анализ, ЧОО составила 21% (95% ДИ, 9-39). ЧОО со стороны ЦНС была ниже у пациентов, ранее принимавших капецитабин, чем у тех, кто никогда не получал этот препарат (16,7 против 30%, p=0,2). Медиана ВБП составила 22 недели (95% ДИ, 15-28); среднее время до прогрессирования заболевания у пациентов, ранее принимавших капецитабин, по сравнению с пациентами, не получавшими этот препарат, составляло 17 недель против 30 (р=0,06).

Наилучший ответ на лечение показан в таблице 3 (S. Sutherland, S. Ashley, D. Miles et al., 2010).

Наибольшая частота сообщений о ПЭ, связанных с лечением, отмечена именно в общей популяции исследования LEAP в Великобритании (всего 356 случаев). В полный список ПЭ вошли: диарея, рвота, тошнота, дегидратация, боль в груди, лихорадка, нейтропения, одышка, легочная эмболия, усталость, целлюлит, воспаление слизистых оболочек, ладонно-подошвенный синдром. Два пациента испытали значительное снижение фракции выброса левого желудочка по сравнению с исходным (снижение на 35 и 38,5% на 120 и 48 дней соответственно). Также сообщалось о 10 случаях серьезных гепатобилиарных ПЭ, один из которых считается связанным с лечением. Не наблюдалось ПЭ со стороны легких.

Анализ существующих исследований показывает, что лапатиниб в сочетании с капецитабином может обеспечить клинические преимущества у тяжелых, ранее леченных пациентов с HER2+ РГЖ и метастазами в головном мозге. В настоящее время проводится несколько исследований, посвященных дальнейшему изучению возможностей лапатиниба, информация о которых доступна на сайте www.clinicaltrials.gov. 

Список литературы находится в редакции.

Подготовила Катерина Котенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

25.07.2021 Онкологія та гематологія Якість життя онкологічного хворого як важливий критерій прийняття клінічних рішень

Нирковоклітинний рак (НКР) є найпоширенішою формою злоякісних новоутворень цього органа у всьому світі, він становить майже 4% усіх солідних пухлин. Щороку у світі виявляють близько 300 тис. нових випадків НКР, а 160 тис. осіб помирають від нього (R.L. Siegel et al., 2020; U. Capitanio et al., 2016). ...

25.07.2021 Онкологія та гематологія Патофізіологія системи гемостазу

За підтримки компанії NovoNordisk цієї весни стартував освітній проєкт для лікарів-гематологів «Сучасні алгоритми діагностики та лікування кровотеч в лікарський практиці». ...

25.07.2021 Дерматологія Онкологія та гематологія Таргетна терапія меланоми шкіри: можливості, перспективи та практичний досвід

28-29 травня відбулася ІІ науково-практична конференція з міжнародною участю «Актуальні питання дерматоонкології». У рамках сателітного симпозіуму компанії Novartis було розглянуто сучасні можливості, перспективи та практичний досвід застосування таргетної терапії при меланомі шкіри....

25.07.2021 Онкологія та гематологія Стратегія вибору антимікотичних засобів для профілактики та лікування грибкових інфекцій у пацієнтів онкогематологічного профілю

За відсутності інноваційних препаратів для лікування пацієнтів онкогематологічного профілю одним із способів підвищення його ефективності є інтенсифікація режимів хіміотерапії. Це призводить до підвищення частоти токсичних ускладнень і приєднання інвазивних грибкових інфекцій (ІГІ)....