7 червня, 2016
Обобщение опыта и поиск совместных решений в развитии украинской гематологии
По материалам научно-практической конференции
14-15 апреля в г. Киеве прошла Научно-практическая конференция «Перспективы диагностики и лечения гематологических заболеваний», в которой приняли участие украинские и зарубежные эксперты. Конференция была посвящена 30-летию аварии на Чернобыльской АЭС, поэтому в числе прочих тем рассматривалось радиационное облучение как фактор, влияющий на заболеваемость и течение миело- и лимфопролиферативных заболеваний.
В ходе конференции рассматривались актуальные вопросы диагностики и лечения онкогематологических заболеваний: хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ), хронических Ph-негативных миелопролиферативных неоплазий, множественной миеломы, хронического лимфолейкоза. Значительное внимание было уделено орфанным заболеваниям, в частности, организационным моментам, касающимся диагностики и лечения наследственных заболеваний в Украине, современным подходам к ведению пациентов с болезнью Гоше в Украине и в мире, актуальным вопросам диагностики и лечения апластической анемии. Отдельное заседание было посвящено внедрению протоколов лечения гематологических больных, в том числе обсуждались некоторые аспекты сотрудничества гематологической службы, профильных ассоциаций и фармацевтической индустрии, рассматривались современные подходы к диагностике и лечению гемофилии, включая заместительную терапию. Также речь шла о новейших технологиях в терапии генетических болезней накопления. Уделялось внимание и терапии сопровождения, в частности, эмпирической терапии грибковых инфекций, анемии у пациентов онкогематологического профиля. Были представлены новые подходы к лечению аутоиммунной гемолитической анемии.
Результатам лечения хронической миелоидной лейкемии (ХМЛ) в Украине посвятила свое выступление доктор медицинских наук, профессор Ирина Сергеевна Дягиль (ГУ «Национальный научный центр радиационной медицины НАМН Украины»). Она отметила, что своевременное назначение ингибитора тирозинкиназ (ИТК) обычно приводит к получению адекватного ответа на лечение в соответствующие сроки, увеличению бессобытийной и общей выживаемости пациентов. Серьезной проблемой, когда речь идет о терапии ИТК, является резистентность. Выделяют первичную и вторичную резистентность. Вторичная, или приобретенная, резистентность определяется как потеря уже достигнутого гематологического, цитогенетического или большого молекулярного ответа, а также прогрессирование заболевания с переходом в фазу акселерации или бластного криза.
Причинами развития резистентности к ИТК являются клональная эволюция, мутации гена BCR-ABL, наличие покоящихся клеток, а также снижение концентрации препарата в клетке за счет активного транспорта препарата за ее пределы либо предотвращения попадания препарата внутрь клетки. Причинами развития нечувствительности к терапии могут быть снижение дозы препарата, безосновательная отмена лечения пациентом (например, в связи с хорошим самочувствием), ухудшение общего состояния здоровья в связи с другими заболеваниями, длительная предлеченность. Серьезную проблему представляют значительные (до 3 мес) задержки в поставках препаратов и несоблюдение пациентами графика обследований, что не позволяет врачу адекватно оценить эффективность лечения, а также недостаточное количество препарата первой линии для 100%-го покрытия потребности пациентов в лечении. В целом любые перерывы в лечении значительно ухудшают эффективность терапии ИТК и приводят к развитию рефрактерности, рецидивам заболевания.
По мнению И.С. Дягиль, значительно улучшить качество оказания помощи больным ХМЛ позволит появление нормативных документов, регламентирующих перераспределение препаратов в случае их неэффективности или нерационального приема пациентом с целью предоставления доступа к терапии новым больным, а также разработка региональных целевых программ, включение пациентов в клинические исследования. Значительную роль в обеспечении доступа к лечению ИТК сегодня играет программа «Право жить».
Об эффективности терапии ингибиторами тирозинкиназ у пациентов с ХМЛ, которые в свое время пострадали от аварии на Чернобыльской АЭС, рассказала кандидат биологических наук Ирина Витальевна Дмитренко (ГУ «Национальный научный центр радиационной медицины НАМН Украины»). Она отметила, что предпосылками для проведения специального исследования радиационно-индуцированных случаев ХМЛ послужил целый ряд факторов. Известно, что клетки гемопоэза являются критическими популяциями при воздействии ионизирующего облучения. Облучение ликвидаторов аварии на ЧАЭС в наиболее характерных для нее дозах ассоциируется с существенным риском роста лейкемий лимфоидной и нелимфоидной природы; показаны особенности патогенеза и течения онкогематологических заболеваний у лиц данной когорты, доказано повышение риска развития ХМЛ при воздействии ионизирующего облучения. Целью исследования, проведенного при участии докладчика, было изучение эффективности терапии ИТК пациентов с ХМЛ, ранее пострадавших от аварии на ЧАЭС, на основании данных цитогенетического и молекулярного мониторинга. В исследование были включены 29 пациентов с ХМЛ и радиационным анамнезом (ликвидаторы, эвакуированные из зоны облучения, жители зоны усиленного радиационного контроля) и 103 пациента без радиационного анамнеза.
В результате исследования было установлено, что у пациентов с ХМЛ, подвергавшихся воздействию ионизирующего излучения, в дебюте заболевания не выявлено специфических радиационно-ассоциированных диагностических маркеров. Анализ результатов лечения ИТК, по данным цитогенетического и молекулярного мониторинга, показал одинаковые закономерности в исследуемой и контрольной группах. Наилучшие результаты лечения были у пациентов со сроком предлеченности до 6 мес, что позволяет заключить: эффективная терапия ИТК возможна лишь при сокращенных сроках между диагностикой и назначением препарата.
В то же время исследование выявило, что пациенты с ХМЛ, подвергшиеся воздействию ионизирующего облучения, отличаются нестабильным ответом на терапию ИТК. В этой популяции отмечена повышенная частота развития вторичной резистентности, которая достигает 25% в группе лиц, выступавших ликвидаторами аварии на Чернобыльской АЭС.
Один из ведущих мировых экспертов в области изучения ХМЛ, профессор Juan Luis Steegmann Olmedillas (отдел гематологии больницы Universitario de La Princesa, г. Мадрид, Испания) посвятил свое выступление ведению пациентов с ХМЛ, получающих терапию нилотинибом. Он назвал ХМЛ «бомбой замедленного действия» в организме человека, а основной целью лечения – достижение полной ремиссии, которую можно сравнить с «остановкой часового механизма» этого заболевания. Чем раньше достигается элиминация опухолевых клеток из организма, тем лучший прогноз у пациента. «Идеальная» скорость ответа – в течение первых 3 мес после начала лечения с применением ИТК. По мнению докладчика, сегодня нет абсолютных противопоказаний к применению терапии ИТК в связи с коморбидностью – хотя от возраста пациента и зависит ожидаемая продолжительность его жизни, возраст не оказывает влияния на эффективность лечения (скорость достижения и глубину ответа). Каждый пациент с подтвержденным диагнозом ХМЛ должен рассматриваться как кандидат на терапию ИТК, которая по возможности должна быть начата как можно раньше. Что касается выбора препарата, профессор J. L. Steegmann Olmedillas отметил, что ИТК второго поколения (ИТК2, нилотиниб) дают явные преимущества по сравнению с ИТК первого поколения (ИТК1, иматиниб). Это высокая эффективность (быстрое достижение более глубокого ответа), в том числе более выраженный эффект в отношении достижения полного молекулярного ответа. ИТК2 также показывают лучший результат в группе риска и среди лиц ≥65 лет. Данные многочисленных исследований подтверждают, что оптимальный вариант для пациента – это назначение ИТК2 в первой линии терапии. Несмотря на то что до сих пор не показаны преимущества ИТК2 с точки зрения выживаемости пациентов, случаи трансформации ХМЛ в острое заболевание встречаются реже при терапии этими препаратами, по сравнению с ИТК1. В исследовании ENEST нилотиниб в первой линии терапии приводил к оптимальному ответу в 3 и 6 мес у 97 и 87% пациентов соответственно. Частота достижения полного молекулярного ответа (MR4 и MR4,5) в течение 18 мес составила 42 и 30% соответственно. Более ранний ответ является предиктором достижения MR4 в течение 18 мес от начала лечения. Эти и другие данные убедительно говорят о том, что следует стремиться назначать ИТК2 в первой линии терапии с началом лечения как можно раньше.
У пациентов, получающих терапию ИТК, рекомендуется тщательно контролировать уровень глюкозы и липидов в крови, это значимо для снижения сердечно-сосудистого риска. Кроме того, пациентам с ХМЛ важно отказаться от табакокурения, которое ускоряет наступление бластного криза.
Директор по исследованиям Papa Giovanni XXVVVI Hospital and Research Center, профессор Tiziano Barbui (г. Бергамо, Италия) рассказал о новейших представлениях в лечении классических миелопролиферативных заболеваний.
Он рассмотрел вопросы, связанные с распределением мутаций у пациентов с миелопролиферативными заболеваниями, которые четко проявляются фенотипически. Мутантный фенотип в гене JAK2 имеют от 96 до 100% пациентов, у которых есть истинная полицитемия (ИП), и только 60% пациентов с эссенциальной тромбоцитемией (ЭТ). Есть подгруппа пациентов (10-15%) которые не имеют мутаций: их называют негативными по трем показателям.
Профессор T. Barbui отметил, что классификация Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) 2008 г. уже не в состоянии адекватно описывать пациентов с миелопролиферативными неоплазиями – сегодня представлены новые критерии. Они, в частности, позволяют более четко определять ИП – заболевание, для которого до настоящего времени характерна гиподиагностика. T. Barbui рассказал об особенностях диагностики разных миелопролиферативных заболеваний и новых критериях, которые предлагаются в дополнение к критериям ВОЗ 2008 года.
Докладчик рассмотрел результаты классических исследований, в которых оценивалась эффективность руксолитиниба при миелопролиферативных неоплазиях (COMFORT, RESPONSE), а также вопросы, связанные с безопасностью лечения. Так, в исследовании RESPONSE оценивалась не только эффективность терапии, но и частота тромбоэмболических побочных эффектов. Результаты анализа через 80 мес наблюдения показали, что тромбоэмболические эффекты разной степени выраженности (в том числе 3-й и 4-й) могут возникать на фоне терапии руксолитинибом. Также в этом же исследовании было показано, что интерферон, вероятно, не является оптимальным вариантом лечения ИП. По мнению профессора T. Barbui, пациентам, у которых предполагается возможный риск тромбоэмболических осложнений, следует рассматривать целесообразность назначения профилактической терапии низкими дозами аспирина.
Главный внештатный гематолог Министерства здравоохранения Украины, заведующий отделом медицинской генетики ГУ «Национальный научный центр радиационной медицины НАМН Украины», профессор кафедры внутренней медицины № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (г. Киев), доктор медицинских наук Сергей Викторович Клименко в своем докладе рассмотрел практические аспекты диагностики и лечения хронических Ph-негативных миелопролиферативных неоплазий. Он указал, что основными принципами терапии этой группы заболеваний являются: ликвидация симптомов болезни, профилактика риска сосудистых осложнений, торможение прогрессирования миелофиброза, предупреждение трансформации в острую форму. С этой целью назначается риск-адаптированная терапия.
С. Клименко отметил, что медиана продолжительности жизни у пациентов с первичным миелофиброзом (ПМФ) обусловлена наличием факторов прогрессии заболевания и варьирует в зависимости от группы риска. Эффективность руксолитиниба в лечении как ПМФ, так и миелофиброза, который развился после ИП и ЭТ, подтверждена результатами рандомизированных исследований. Примечательно, что руксолитиниб продемонстрировал свою эффективность по отношению к редукции размера селезенки и интенсивности симптомов независимо от возраста пациентов, степени миелофиброза, группы риска по шкале IPSS, предшествующего размера селезенки и количества тромбоцитов, а также JAK2 V617F статуса больных. Руксолитиниб рекомендован как препарат первой линии терапии пациентам с ПМФ группы высокого и промежуточного риска 2 по шкале IPSS, DIPSS или DIPSS-рlus, которые не являются кандидатами на проведение трансплантации или ожидают ее, – в случае, если у пациентов имеются конституциональные симптомы опухолевой интоксикации и/или симптоматической спленомегалии. Анемия, ассоциированная с терапией, может быть скорректирована путем модификации дозы препарата, дополнительного назначения рекомбинантных эритропоэтинов или анаболических стероидов.
Принимая во внимание тот факт, что при лечении руксолитинибом зафиксированы случаи реактивации латентной или атипичной инфекции, такой как гепатит В или туберкулез, среди всех пациентов должен проводиться скрининг на ее наличие перед назначением JAK‑ингибитора. Инструкция в отношении инфекций при назначении руксолитиниба включает также скрининг на предмет инфицирования ВИЧ. Важно предупреждать пациента о риске развития инфекции на фоне терапии. В случае обострения герпесвирусной инфекции может понадобиться профилактика ацикловиром.
Заведующий отделом гематологии и отделением гемостаза и тромбоза Saint-Luc University Hospital, заведующий клиникой гематологии Catholic University of Louvain, (г. Брюссель, Бельгия) профессор Cedric Hermans посвятил свое выступление заместительной терапии гемофилии. Он отметил, что в его клинике проходят лечение 230 пациентов с гемофилией. Центр комплексного медицинского обслуживания в больнице Saint-Luc действует с 2002 г. Пациенты с тяжелой степенью заболевания находятся под наблюдением, включающим 1-4 посещения в год. Для детей и большинства взрослых с тяжелым течением гемофилии используется профилактика: введение рекомбинантных и полученных из плазмы факторов свертывания крови (большинству пациентов назначается рекомбинантный фактор VIII). Современный подход предполагает назначение профилактического лечения всем детям, больным гемофилией. Начинать регулярную профилактику необходимо в возрасте 1-2 лет с увеличением частоты введения, если позволяет венозный доступ (лучше вводить 15 ед/кг 3 раза в неделю, чем 50 ед/кг 1 раз в неделю).
Недавно принятый клинический консенсус рекомендует начальную терапию концентратом фактора VIII в дозе 25-40 ед/кг. В большинстве случаев достаточно одного курса лечения. Применение более высоких доз может потребоваться при сильных кровотечениях (например, посттравматических). Заместительную терапию следует начать как можно раньше и повторять до получения удовлетворительного результата (степень доказательности В). Преимуществом раннего начала лечения является профилактика осложнений гемофилии (защита сердечной мышцы, нейронов, хрящевой ткани). Идеальным подходом к лечению тяжелой гемофилии считается профилактика кровотечений методом регулярных инфузий, которые пациент делает себе сам (20-40 ед/кг через день в течение рекомендованного периода). Риск возникновения гемартроза у лиц с гемофилией не исчезает по достижении 18 лет. Переход к лечению «по требованию» приведет к гемартрозам, что сводит на нет преимущества, достигнутые благодаря осуществлявшейся в детстве профилактике.
Участники первого и второго заседанийЗаведующая научно-исследовательским отделением химиотерапии гемобластозов Национального института рака (г. Киев), доктор медицинских наук Ирина Анатольевна Крячок в своем докладе рассмотрела новые стратегии лечения больных с хронической лимфоцитарной лейкемией (ХЛЛ). Сегодня 20-30% таких больных находятся в возрасте до 55 лет, течение заболевания носит гетерогенный характер. Клетки ХЛЛ имеют разные биологические характеристики, цель терапии молодых пациентов – максимальное увеличение общей выживаемости, а в перспективе, возможно, излечение. Оптимизм в отношении терапии ХЛЛ связан с тем, что на сегодняшний день изучен целый ряд мишеней для терапевтического воздействия при этом заболевании. В 2014 г. утверждены четыре новых таргетных препарата, изменивших подходы к ведению больных ХЛЛ: обинутузумаб в комбинации с хлорамбуцилом для терапии ранее нелеченных пациентов с ХЛЛ и медленным течением заболевания; иделалисиб в комбинации с ритуксимабом при рецидиве ХЛЛ и при ХЛЛ у пациентов с делецией 17р или ТР53 мутацией 1; ибрутиниб при рецидиве ХЛЛ и при ХЛЛ у пациентов с делецией 17р или ТР53 мутацией 2; офатумумаб в комбинации с хлорамбуцилом или бендамустином для ранее нелеченных пациентов с ХЛЛ и медленным течением заболевания.
Докладчик рассказала о современных алгоритмах лечения пациентов, принятых в Европейском Союзе, Украине и США, а также возможностях лечения в зависимости от риска и функционального статуса. Правильная оценка риска является ключевой для выбора последующего лечения. Она отметила, что сегодня нет доказательной базы, поддерживающей назначение терапии при отсутствии у пациента симптомов заболевания. Первая линия терапии для больных с хорошим соматическим статусом включает режим FCR, и BR – для больных старше 65 лет. Первая линия терапии для пациентов пожилого возраста или находящихся в плохом соматическом состоянии включает терапию хлорамбуцилом +/- антитела к CD20 (ритуксимаб, офатумумаб, обинутузумаб), режим FCR-light. В группе очень высокого риска (наличие делеции 17р или изолированной мутации р53, нечувствительность к аналогам пуринов, низкая длительность ремиссии) необходимо более интенсивное лечение. При указанных выше мутациях первая линия терапии может включать алемтузумаб +/- кортикостероиды, HDMP+R, FCR, FR, ибрутиниб или обинутузумаб в сочетании с хлорамбуцилом. Пациентам с хорошим соматическим статусом следует рассмотреть возможность аллотрансплантации стволовых клеток. Леналидомид в монорежиме показал высокую эффективность у пожилых пациентов. Также в международном рандомизированном исследовании PROLONG были показаны преимущества поддерживающей терапии офатумумабом.
Как отметила И.А. Крячок, высокая эффективность и растущее разнообразие таргетных препаратов позволяют предположить, что в будущем химиотерапия при ХЛЛ перестанет применяться, полностью уступив свое место персонифицированной биологической терапии.
Выступает С.В. Клименко, в президиуме В.Л. Новак и И.С. ДягильВыступления специалистов сопровождались оживленными дискуссиями. В рамках конференции также состоялось рабочее совещание главных внештатных специалистов по специальности «Гематология», на котором обсуждался проект мероприятий по гематологии, касающихся будущей программы «Онкология» на 2017-2021 гг.
Подготовила Катерина Котенко
Фото автора