7 червня, 2016
Пути достижения оптимальных онкологических и эстетических результатов при лечении рака молочной железы: мнения ведущих экспертов
1-2 апреля в г. Киеве прошла III Международная маммологическая конференция «Современные аспекты в диагностике и лечении рака молочной железы», в которой приняли участие мировые эксперты в области онкопластической и реконструктивной хирургии молочной железы, клинической и радиационной онкологии. Помимо лекций и дискуссий, программа конференции включала видеопрезентации онкопластических и реконструктивных операций при раке молочной железы (РМЖ) у женщин.
Прошлое, будущее и настоящее в терапии РМЖ рассмотрел исполнительный вице-президент Европейско-Азиатского общества заболеваний молочной железы (EURAMA), руководитель отделения диагностики и хирургии молочной железы Европейского института онкологии, доцент кафедры хирургии Миланского университета (г. Милан, Италия) Stefano Zurrida. Он отметил, что если в 50-х годах ХХ века практиковался клинический подход к лечению РМЖ (на основании клинических симптомов), в 70-х годах – клинический и патологический (с учетом результатов патогистологической оценки), то в настоящее время мы наблюдаем синтез клинического, патологического, биологического и биомолекулярного подходов.
Нынешние тенденции в хирургическом лечении РМЖ движутся в сторону достижения максимального косметического эффекта. Так, мастэктомии с сохранением сосково-ареолярного комплекса являются безопасным и эффективным способом лечения многих пациенток с РМЖ ранней стадии. Недавно было показано, что этот вид хирургического вмешательства может сочетаться с редукцией кожи при сохранении притока крови к соску – даже у женщин с большой грудью и птозом, которым ранее такие вмешательства не проводились из-за трудностей с обеспечением нормального кровоснабжения. В издании Annals of Surgery в 2015 г. представлены результаты таких операций, позволяющие рассматривать роботизированную мастэктомию с сохранением сосково-ареолярного комплекса как один из подходов будущего. Накоплен опыт проведения роботизированных двухсторонних мастэктомий с сохранением сосково-ареолярного комплекса у женщин с мутациями BRCA и одномоментной реконструкцией имплантами. Такие операции проводились как у здоровых женщин (с профилактическими целями), так и при раннем РМЖ, когда предполагалось параллельное удаление контралатеральной молочной железы.
Благодаря современным подходам к лечению постепенно уменьшает свое значение размер первичной опухоли и количество вовлеченных лимфоузлов – на первый план выходит молекулярная гетерогенность опухолей (в том числе гетерогенность, наблюдающаяся в пределах одной опухоли и лежащая в основе ее адаптации к терапии). Также расширяется представление о роли микроокружения и возможностях воздействовать на него. Наблюдается изменение определений: протоковая карцинома in situ (DCIS) сейчас определяется как протоковая интраэпителиальная неоплазия (DIN), дольковая карцинома in situ (LCIS) – как дольковая интраэпителиальная неоплазия (LIN), что более соответствует текущим представлениям.
Современные тенденции в развитии терапии РМЖ позволяют считать, что роль химиотерапии будет снижаться с ростом значения биологической (таргетной) терапии и расширением использования гормонов. Кроме того, продолжится совершенствование профилактики. Докладчик подчеркнул, что сегодня в лечении РМЖ крайне важно обеспечить надлежащее использование всего доступного арсенала средств: ведь курабельность РМЖ в развитых и развивающихся странах разительно отличается, составляя соответственно 80 и 45%. То есть шансы женщины выжить после выявления РМЖ зависят от уровня дохода в регионе, где она проживает.
Новые представления о местном рецидиве РМЖ изложила хирург-консультант Онкологического центра Мемориальной больницы Коперника, доцент Военной коллегии Медицинского университета Лодзи (Польша) Agnieszka Kolacinska. По ее словам, факторами, достоверно повышающими риск ипсилатерального рецидива РМЖ, являются: молодой возраст пациенток (р<0,001), позитивные лимфоузлы (р<0,05), положительные края резекции при DCIS (р=0,01). Для агрессивных подтипов РМЖ (например, трижды негативный подтип) характерен более высокий риск развития локорегионарного рецидива, чем для менее агрессивных подтипов опухолей. Не существует различий в уровнях локорегионарного рецидивирования между пациентками с трижды негативным РМЖ, которым проводилась органосохраняющая операция или мастэктомия, что доказывает: риски, связанные с неблагоприятными биологическими характеристиками опухоли, вряд ли удастся преодолеть путем увеличения объемов хирургического лечения. В то же время наличие положительных краев резекции существенно повышает риск рецидива. Влияние биологического подтипа опухоли на рецидивирование смягчается при назначении эффективной системной терапии (таргетной, гормональной, химиотерапии), а также облучении зоны опухоли. Сегодня рассматриваются новые опции, связанные с генетическим, эпигенетическим и иммунным статусом пациенток, и их влияние на риск рецидивов, но они нуждаются в валидации. В частности, в 2016 г. J. Sparano и соавт. сообщили результаты ретроспективного анализа женщин, перенесших РМЖ, у каждой из которых оценивался статус экспрессии 21-го гена, предсказывающий низкий риск рецидивов на фоне получения только гормональной терапии в адъювантном режиме. Также было показано, что индуцированная лучевой терапией (ЛТ) микроРНК предотвращает рецидивы РМЖ в непосредственной близости от хирургического рубца (Fabris et al., 2016). Иммунный профиль (в том числе наличие лимфоцитов, инфильтрующих опухоль) также является предиктором развития местного рецидива (Gyorffy et al., 2015).
Медицинский руководитель Маммологического центра Luisenhospital (г. Дюссельдорф, Германия), основатель Европейской академии сенологии, профессор Mahdi Rezai рассказал о принципах выбора оптимального варианта онкопластической операции в зависимости от локализации опухоли. Онкопластическая хирургия молочной железы – это относительно новое направление, сочетающее базовые принципы пластической и онкохирургии с целью достижения оптимального результата как в онкологическом, так и в эстетическом аспекте. Онкопластическая хирургия начиналась как комбинация лампэктомии или квадрантэктомии с перераспределением локальных или региональных тканей с целью избежать существенных деформаций, сохраняя и восстанавливая форму молочной железы. Основные принципы онкопластических техник включают: вращение железистой ткани по отдельности или вместе с кожным лоскутом (glandular, dermo glandular rotation), опухоль-адаптированную редукционную маммопластику, закрытие лоскутом, взятым из торакоэпигастральной области (TEF), либо лоскутами из других донорских мест.
Профессор M. Rezai представил результаты исследования, проведенного под его руководством и посвященного изучению связи конкретных онкопластических вмешательств и исходов лечения – онкологических и эстетических. В исследовании принимали участие пациентки с разными подтипами опухоли (люминальный А, люминальный В HER2-позитивный и негативный, нелюминальный HER2-позитивный, трижды негативный); 82,5% пациенток имели гормон-рецептор-положительный статус. Пятилетняя выживаемость зависела от степени дифференциации первичной опухоли и составила соответственно 100% при G1, 95,1% при G2 и 90,2% при G3 (последние также ассоциировались с повышением уровня рецидивов на 7%). Наименьшая общая выживаемость (81,4%) была отмечена при трижды негативном подтипе опухоли. Бессобытийная выживаемость не коррелировала с выбором конкретной онкопластической техники (р=0,166) – включая и онкопластические техники, адаптированные к локализации опухоли. Более обширная операция не перекрывала плохой прогноз, связанный с биологическими особенностями опухоли.
В этом исследовании 87% пациенток были удовлетворены исходом хирургического лечения. На удовлетворенность пациенток не влияли такие факторы, как объем резекции, тип хирургического вмешательства, возраст пациентки во время выполнения операции, локализация опухоли, индекс массы тела. Индекс массы тела не оказывал никакого воздействия на изменения телесного облика при онкопластической операции. Результаты исследования были опубликованы в 2015 г. в журнале Annals of Surgical Оncology. Докладчик подчеркнул, что хирургическое лечение – только один из шагов в последовательном процессе лечения РМЖ, поэтому диагностическая и морфологическая экспертиза опухоли незаменимы и должны быть выполнены обязательно.
В другом выступлении профессор M. Rezai рассмотрел вопросы, касающиеся реконструкции кожными лоскутами на ножке (LD, TRAM). По его словам, реконструкция TRAM-лоскутом остается оптимальным методом реконструкции аутологическими тканями после мастэктомии, сопровождается низким риском отторжения лоскута и высоким уровнем удовлетворенности пациенток.
О путях достижения оптимальных эстетических результатов при органосохраняющем лечении, особенностях проведения мастэктомии с реконструкцией имплантами, а также новом взгляде на связь реконструкции и ЛТ рассказал руководитель Школы онкологической и реконструктивной хирургии (г. Милан, Италия), доцент кафедр пластической хирургии Университета Павии и Университета Генуи Maurizio Bruno Nava. Он представил интересный подход к реконструкции после мастэктомии, когда в послеоперационном периоде предполагается облучение. Согласно руководству Национального института здравоохранения и клинического совершенствования Великобритании (NICE), лучевая терапия после операции показана пациенткам с РМЖ при высоком или среднем риске локального рецидива, вовлечении 4 и более лимфоузлов, уровне дифференциации G3, лимфоваскулярной инвазии, гормон-рецептор-отрицательных опухолях, возрасте до 40 лет, а также при включении в текущие исследования. Большинству пациенток, у которых лимфоузлы не вовлечены в патологический процесс и предполагается низкий риск локального рецидивирования, ЛТ не проводится. С точки зрения реконструктивной хирургии возникает конфликт: с одной стороны, ЛТ повышает выживаемость у пациенток высокого риска, с другой стороны – способна отрицательно повлиять на окончательный результат реконструкции груди. Отсроченная реконструкция аутологическими тканями может стать хорошим вариантом, но предполагает серьезную травму, к тому же пациентка продолжительный период будет страдать от увечья. По мнению докладчика, необходимо прилагать все усилия для скорейшего восстановления внешнего вида пациентки. Реконструкция, основанная на применении силиконовых имплантов, является наиболее щадящей опцией для пациентки и должна быть адаптирована к ЛТ.
Облучение приводит к существенному уменьшению капиллярного ложа, повреждению жировых клеток, субоптимальной перфузии и в конечном счете – к фиброзу ткани. Реконструкция аутологическими тканями, если предполагается облучение, дает лучший эффект по сравнению с реконструкцией имплантами, но в любом случае проведение ЛТ на область реконструкции повышает риск осложнений.
Снижению рисков, связанных с ЛТ, способствуют следующие варианты ведения пациентов (все они требуют длительного периода наблюдения).
♦ Мастэктомия без реконструкции с последующей ЛТ: через 12 мес – установка экспандера + инъекции жировой ткани (липографтинг), еще через 3 мес – установка постоянного силиконового импланта + липографтинг; в пределах 3 мес после этого – реконструкция сосково-ареолярного комплекса. Уровень удовлетворенности пациенток при исследовании такого подхода достиг 4 из 5 пунктов по соответствующей шкале; осложнения, связанные с введением жировой ткани, отсутствовали.
♦ Мастэктомия без реконструкции с последующей ЛТ: через 6 мес в область предстоящей реконструкции начинают введение жировой ткани (2-4 процедуры через промежутки продолжительностью 3,3 мес), далее – установка постоянного силиконового импланта. Косметический эффект, достигаемый при исследовании этого подхода, более чем в 80% случаев был хорошим или очень хорошим.
♦ Мастэктомия с введением экспандера и последующим проведением химиотерапии: через 3 недели по окончании последнего курса химиотерапии – установка постоянного импланта, после чего через 3 мес начинают ЛТ с фракционированием доз. По завершении ЛТ и восстановительного периода проводятся процедуры липографтинга (каждые 3 мес до достижения оптимального эстетического результата). В настоящее время этот подход исследуется, окончательные результаты не получены.
По мнению докладчика, будущее реконструктивной хирургии – за гибридными моделями, отражающими эволюцию подходов к реконструкции в целом. Сегодня необходимы дальнейшие исследования в этом направлении. Докладчик убежден, что установка постоянного импланта до проведения ЛТ, вопреки распространенному мнению, снижает общий уровень осложнений: ЛТ не показывает существенного повышения риска неудачной установки имплантов, если хирургическое и остальное лечение спланировано верно. После завершения ЛТ липографтинг позволяет улучшить окончательные результаты реконструкции. Липографтинг также рассматривается как обязательная процедура перед извлечением экспандера во второй фазе реконструкции.
Новую концепцию одномоментно-отсроченной аутологической (IDEAL) реконструкции молочной железы представил руководитель отделения пластической и эстетической хирургии клиники Sana Gerresheim (г. Дюссельдорф, Германия) профессор Christoph Andree. По его словам, в Германии только 10-20% пациенток, перенесших мастэктомию, решаются на проведение аутологической реконструктивной операции. Реконструкция DIEP-лоскутом рассматривается докладчиком как метод первого выбора при обсуждении вопроса об аутологической реконструкции. Согласно данной методике, в состав лоскута входят кожа, подкожно-жировая клетчатка и кровеносные сосуды, а именно глубокая нижняя эпигастральная артерия и вены, а мышца живота остается на прежнем месте.
Органосохраняющая операция в сочетании с облучением является стандартом терапии для первичного РМЖ, но даже в этом случае частота косметических неудач после органосохраняющего лечения превышает 50%. Если операция должна привести к выраженному косметическому дефекту, может быть проведена одномоментная или запланирована отсроченная реконструкция. Одномоментная реконструкция груди снижает риск социальных и эмоциональных последствий лечения, дает лучшие косметические результаты, снижает общие расходы. При этом виде реконструкции отсутствует разница в уровне локального рецидивирования по сравнению с отсроченной реконструкцией или сложности с выявлением рецидива при его возникновении; как правило, нет существенных отсрочек в получении последующего лечения. К недостаткам одномоментной реконструкции относятся: сложности с определением проблем, вызванных мастэктомией; ограничения, связанные с лучевой терапией; более длительная госпитализация и период восстановления, а также увеличение количества шрамов по сравнению с мастэктомией без реконструкции. Эстетический результат важен, но не должен иметь приоритет перед онкологической безопасностью. Одномоментная аутологическая реконструкция требует четкого отбора пациенток. По мнению докладчика, следует отдавать предпочтение одномоментно-отсроченной аутологической реконструкции DIEP-лоскутом (IDEAL) в большинстве случаев, что позволяет достичь оптимальных косметических и онкологических результатов и избежать задержки послеоперационного лечения.
Профессор C. Andree также поделился опытом проведения микрохирургической реконструкции молочной железы в клинике Sana, которую он представляет. Количество проведенных там операций такого рода превышает 2000.
На заседании, посвященном ведению молодых пациенток с РМЖ, рассматривались особенности применения разных методов лечения у женщин моложе 40 лет. О специфике лечения молодых пациенток с точки зрения клинического онколога рассказала главный онколог израильской системы здравоохранения Маккаби, ведущий специалист в области клинической онкологии и гематологии (г. Тель-Авив, Израиль) Nava Siegelmann-Danieli. Она отметила важность системного подхода к лечению таких пациенток, значимую роль адъювантной терапии при операбельных опухолях, а также возможные преимущества ее проведения. Всегда следует рассматривать возможность проведения неоадъювантной терапии у молодых женщин. Ее можно применять при операбельных и неоперабельных невоспалительных опухолях.
Подход к лечению молодых пациенток во многом продиктован их репродуктивным статусом, молекулярным профилем опухоли, результатами патоморфологического исследования, наличием сопутствующих заболеваний и ожидаемой продолжительностью жизни.
Основные принципы проведения гормональной терапии у молодых пациенток включают:
– применение тамоксифена в адъювантной терапии в пременопаузе;
– применение ингибиторов ароматазы в постменопаузе;
– добавление антагонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) для защиты яичников во время химиотерапии, а также в качестве адъювантной терапии у отдельных пациенток;
– назначение ЛГРГ в сочетании с тамоксифеном или ингибиторами ароматазы при опухолях IV стадии.
Радиационный онколог Академического университетского медицинского центра Амстердама, доцент Университета Амстердама (Нидерланды) Geertjan Van Tienhoven рассмотрел современные аспекты радиотерапии РМЖ, а также особенности проведения лучевой терапии у молодых пациенток. Он отметил, что раннее развитие РМЖ обычно коррелирует с худшим локорегиональным контролем заболевания и требует проведения ЛТ. Опухоли, ассоциированные с мутациями BRCA1 или BRCA2, очень чувствительны к облучению и химиотерапии – эти опции обязательны. Также рекомендуется профилактическая мастэктомия контралатеральной молочной железы. Лечение РМЖ, впервые диагностированного у беременной женщины, не исключает проведения ЛТ (но необходимо тщательно взвешивать риск), так же, как не исключает хирургического лечения, химиотерапии. Терапия тамоксифеном беременным противопоказана.
Проблемный доклад «Менструальная функция у молодых пациенток. Кто действительно нуждается в ее подавлении?» представил заведующий отделением химиотерапии Львовского государственного онкологического регионального лечебно-диагностического центра, доцент кафедры онкологии и медицинской радиологии Львовского национального медицинского университета им. Д. Галицкого, кандидат медицинских наук Ярослав Шпарик. Он напомнил, что оварэктомия была первым методом системного лечения РМЖ. Подавление функции яичников и гормональная терапия и сегодня играют значимую роль в повышении выживаемости пациенток. Индуцированная химиотерапией аменорея признана благоприятным прогностическим фактором при лечении РМЖ. Ретроспективный анализ выживаемости без признаков заболевания в зависимости от возраста (INT‑0101) показал преимущество для женщин ≥40 лет. В то же время угасание функции яичников сопряжено с целым рядом отрицательных эффектов и потерей репродуктивного потенциала.
Согласно голосованию, проведенному в рамках Сент-Галленовской конференции в 2015 г., овариальную абляцию во время адъювантной терапии РМЖ следует проводить при наличии метастазов в 4 или более лимфоузлах, возрасте пациентки <35 лет, пременопаузальном уровне эстрогена после проведения адъювантной химиотерапии.
Сегодня оварэктомию заменили агонисты ЛГРГ. В исследовании POEMS было показано, что гозерелин в сочетании с химиотерапией способствует улучшению репродуктивных перспектив и более успешному течению беременности при лечении РМЖ. В исследовании получены благоприятные показатели выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости.
Результаты исследований III фазы, в ходе которых проводилось сравнение разных режимов гормональной терапии, противоречивы. Докладчик убежден: при раннем РМЖ, возникающем у женщины в пременопаузе, необходим индивидуальный подход к гормональной терапии. Перед началом радикальной химиотерапии следует рассмотреть целесообразность назначения агонистов ЛГРГ, что позволит избежать преждевременного угасания функции яичников. Оптимальная продолжительность гормональной терапии у молодых женщин пока не установлена.
Заведующий кафедрой онкологии Запорожской медицинской Академии последипломного образования Министерства здравоохранения Украины, доктор медицинских наук, профессор Алексей Ковалев рассмотрел вопросы персонализированной терапии молодых пациенток. По его словам, результаты молекулярного профилирования тканей РМЖ, проведенного у молодых женщин в Украине лабораторией Caris, показали наибольшую распространенность мутаций ТР53 (ответственна за нарушение регуляции клеточного цикла), TLE3 (определяет чувствительность к таксанам), TS (определяет чувствительность к 5-фторурацилу), MGMT (чувствительность к дакарбазину и темозоламиду). Антрациклины и таксаны остаются основой системного лечения молодых пациенток; на выбор тактики может повлиять BRCA-статус.
Профессор А. Ковалев рассказал об особенностях, связанных с адъювантной терапией РМЖ в Украине. По результатам проспективного многоцентрового исследования POLBREAST, посвященного изучению адъювантной терапии раннего (I-II стадии) РМЖ, приоритетными схемами адъювантной терапии в Украине являются антрациклин-содержащие режимы FAC, FEC, CAF, CEF (43,3%) и CMF (15,1%); наиболее часто назначаемые препараты – циклофосфамид (30,0%), доксорубицин (25,9%); трастузумаб и доцетаксел в адъювантном режиме не использовали. Исследование показало, что почти у 70% пациенток реально проводимые схемы терапии не соответствовали запланированным. В то же время относительная интенсивность дозы (RDI, выражается в процентах и вычисляется делением введенной дозы на запланированную в интервал времени для каждого препарата) оказывает серьезное влияние на исходы. Основными причинами снижения RDI являются тромбоцитопения (38%), нейтропения (31%), нарушения протоколов в отделениях химиотерапии, транспортные проблемы и конфликт графиков (24%), использование генериков с низким содержанием активного вещества в препарате. Согласно зарубежным исследованиям, снижение дозы цитостатика во время адъювантной терапии на 20% от запланированной ухудшает результаты лечения на 50%. Выживаемость пациентов, получивших дозу цитостатиков менее 65% от запланированной, аналогична выживаемости при отсутствии адъювантной терапии.
Говоря о таргетной терапии у молодых женщин, докладчик упомянул результаты исследования HannaH, посвященного сравнению подкожной и внутривенной форм трастузумаба при HER2-положительном РМЖ; самым молодым участницам исследования было 24 года. Обе лекарственные формы показали равную эффективность, в том числе у молодых женщин.
Особый гость конференции, президент Европейского общества хирургической онкологии (ESSO), президент Британского общества хирургической онкологии (BASO), профессор Riccardo Audisio рассмотрел принципы организации подготовки хирургов онкологов-маммологов в Европе. Он отметил, что лечением РМЖ должна заниматься мультидисциплинарная команда, члены которой обладают обширными знаниями в области диагностики, стадирования, хирургического лечения РМЖ, принципов доказательной медицины, а также базовым пониманием биологии рака, системного лечения и ЛТ. Такая команда должна иметь эффективного лидера, определяющего ее работу.
Образование специалиста в области хирургии молочной железы в современной Европе включает: обучение и сертификацию национальными сообществами, а также ESSO (конгрессы, курсы, мастер-классы), Европейским обществом маммологов (EUSOMA), Европейским союзом специалистов в области медицины (UEMS, секция хирургии, экзамен по хирургии молочной железы), Европейским квалификационным комитетом по хирургии (EBSQ, экзамен по хирургической онкологии, хирургии молочной железы). Инструкции относительно экзаменов UEMS представлены на сайте www.uemssurg.org.
В целом программа конференции была очень насыщенной и интересной. Большое внимание уделялось обсуждению особенностей организации терапии РМЖ в разных странах. Об организации помощи пациенткам с РМЖ в Великобритании рассказал руководитель Маммологического центра университетской клиники Лестера доктор медицинских наук Jaroslav Krupa. Специфику сотрудничества пластического хирурга и онкохирурга в Швеции рассмотрел представитель департамента онкологии и патологии Каролинского университетского госпиталя (г. Стокгольм) Dmitry Unukovich. О системе помощи пациенткам с РМЖ в своих странах рассказали также коллеги из Германии и Польши (M. Rezai и A. Kolacinska). Румынский опыт проведения одномоментной реконструкции имплантами и сетками представил президент румынского Общества онкологии и онкохирургии молочной железы, профессор Alexandru Blidaru.
Отдельное заседание было посвящено профилактике и лечению осложнений органосохраняющих операций, операций с применением имплантов, а также аутологических реконструктивных операций. В рамках этого заседания профессор Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (г. Киев), доктор медицинских наук Василий Храпач рассмотрел проблемы профилактики и лечения сером, а также рассказал об опыте лечения синдрома, связанного с введением в молочную железу полиакриламидного геля (ПААГ-синдрома). Интересные результаты представили частные онкологические клиники Украины, были озвучены конкретные клинические случаи.
Подготовила Катерина Котенко
Фото Снежаны Галустовой