5 червня, 2016

Бевацизумаб в терапии глиобластомы. Анализ исследований

Глиобластома – наиболее распространенная первичная опухоль головного мозга, характеризующаяся очень плохим прогнозом. В большинстве случаев эффективность лечения определяется успешностью хирургического удаления опухоли, но частота ее рецидивирования высока. При рецидиве заболевания прогноз неблагоприятный, и улучшение качества жизни больных является одной из основных целей лечения. Возможности терапии пациентов с глиобластомой, рецидивирующей после предшествующего хирургического удаления опухоли, лучевой и химиотерапии, в настоящее время крайне ограниченны. В качестве перспективного варианта лечения рассматривается таргетная терапия бевацизумабом.

Согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), глиобластома является глиомой IV степени злокачественности (J. Cairncross, 2000). По сообщениям зарубежных авторов, общее число случаев новообразований мозга колеблется от 4,6 до 14 на 100 тыс. населения в год, наряду с первичными опухолями головного мозга включая также метастазы. В общей структуре первичных церебральных опухолей, выявляемых у взрослых, доля злокачественных глиом составляет приблизительно 70%, из которых на глиобластому в свою очередь приходится около 55% (Q. Ostrom et al., 2014); средняя распространенность глиобластомы в мире – 3-5 случаев на 100 тыс. населения (M. Preusser et al., 2011).
В основе терапии впервые выявленной глиобластомы лежит хирургическое лечение с последующей химиотерапией; также применяется облучение. Но, несмотря на все доступные методы, уровень пятилетней выживаемости пациентов с глиомой составляет менее 10%, по данным M. Weller и соавт. (2013).
Прогрессирование заболевания, а также его рецидивирование после ранее проведенного лечения, как правило, связано с быстрым снижением качества жизни пациентов (R. Stupp et al., 2010). Рост опухоли сопровождается разрушительными последствиями, которые обычно включают в себя неврологическое ухудшение, изменения личности, эмоциональные нарушения, нарушение памяти, эпилептические приступы.
Глиобластома характеризуется высоким уровнем экспрессии фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), на который в свою очередь воздействует бевацизумаб. Клиническая эффективность бевацизумаба при глиобластоме связана со снижением выраженности симптомов, увеличением беспрогрессивной (но не общей) выживаемости при применении в первой линии (Chinot et al., 2014; Gilbert et al., 2014); также указывается, что ответ на этот препарат потенциально способен предсказать наличие пронейральной глиомы (Sandmann et al., 2015).
Основанием для утверждения бевацизумаба в терапии рецидивирующей глиобластомы стали результаты исследования II фазы BRAIN (H. Friedman et al., 2009). В это исследование были включены 167 разделенных на две группы пациентов с первым или вторым рецидивом глиобластомы. Пациенты первой группы получали бевацизумаб в дозе 10 мг/кг в/в каждые 2 недели, пациенты второй группы в дополнение к бевацизумабу получали иринотекан. Медиана продолжительности жизни пациентов в группе бевацизумаба составила 9,2 мес против 8,7 в группе комбинированной терапии. Выживаемость без прогрессирования (ВБП) была 4,2 и 5,6 мес в группах бевацизумаба и комбинированной терапии соответственно. Общий уровень ответа на лечение составил 28,2% в группе бевацизумаба (из них 1,2% полный ответ, ПО) и 37,8% в группе комбинированной терапии (из них 2,4% ПО). У большинства пациентов, продемонстрировавших объективный ответ или ВБП в течение 24 недель, отмечалось долговременное снижение дозы стероидов на фоне получения бевацизумаба (H. Friedman et al., 2009).
Результаты еще одного исследования позволили предположить, что сочетанная терапия бевацизумабом и ломустином способна повлиять на ОВ пациентов с рецидивирующей глиобластомой. В рандомизированном исследовании II фазы BELOB пациенты были разделены на три группы, одна из которых получала комбинированную терапию бевацизумабом и ломустином (n=49), вторая (n=48) и третья (n=41) – монотерапию бевацизумабом (каждые 2 недели) и ломустином (каждые 6 недель) соответственно.
В итоге комбинированная терапия бевацизумабом и ломустином показала многообещающую эффективность в отношении скорости ответа на лечение и общей выживаемости (ОВ) в течение 9 мес по сравнению с монотерапией любым из указанных препаратов (W. Taal et al., 2014). Так, в группе комбинированного лечения ОВ в течение 9 мес достигла 63% по сравнению с 38% на фоне монотерапии бевацизумабом и 43% на фоне ломустина; медиана ОВ составила 12 мес по сравнению с 8 в группе монотерапии. ВБП на фоне ломустина была 1 мес против 3 на фоне бевацизумаба и 4 мес на фоне комбинированной терапии.
Эти научные данные стали основанием для последующего независимого исследования III фазы EORTC 26101, которое проводилось исследовательской группой EORTC. В ходе него изучалась эффективность комбинированной терапии бевацизумабом и ломустином у пациентов с первым рецидивом гистологически подтвержденной глиобластомы, которые ранее получали не более одной линии химиотерапии и не получали таргетной терапии ингибиторами VEGF. Наибольшая опухоль имела размер ≤40 мм. Исследование отличалось сложным дизайном и проводилось в несколько этапов, в общей сложности в нем принимали участие >400 пациентов. Исходно все пациенты были рандомизированы на 4 группы, получавшие соответственно:

ломустин каждые 6 недель в дозе 90 мг м² (при условии отсутствия гематологической токсичности >1-й степени в течение 1 цикла терапии доза могла быть увеличена до 110 мг/м²) в сочетании с бевацизумабом 10 мг/кг каждые 2 недели; после прогрессирования заболевания – переключение на альтернативную наилучшую, по мнению исследователя, терапию;
ломустин в дозе 110 мг/м² каждые 6 недель до прогрессирования заболевания с последующим переключением на бевацизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели;
бевацизумаб 10 мг/кг каждые 2 недели до прогрессирования заболевания с последующим добавлением ломустина в дозе 90 мг/м²;
ломустин в дозе 110 мг/м² каждые 6 недель до прогрессирования заболевания с последующим переключением на наилучшую, по мнению исследователя, терапию.
Через 12 мес после начала исследования были живы 27 пациентов.

Исследование показало, что бевацизумаб в комбинации с ломустином, по сравнению с монотерапией ломустином, снижает риск прогрессирования заболевания и увеличивает время до прогрессирования, обеспечивает достижение ответа на лечение у большего количества пациентов. Так, частота объективного ответа на лечение на фоне терапии ломустином составила 14% (0,7% ПО) против 41,5 (1,9 ПО) на фоне комбинированной терапии; также снижалась потребность в терапии стероидами. Добавление бевацизумаба к ломустину обеспечивало преимущество в отношении ВБП (HR 0,49; ДИ 0,39; 0,61). Комбинированная терапия обеспечивала сходную продолжительность жизни без ухудшения неврологической симптоматики по сравнению с монотерапией ломустином – 6,21 мес против 5,72. Терапия бевацизумабом и ломустином также не обеспечивала преимуществ со стороны ОВ по сравнению с монотерапией ломустином: медиана ОВ составила соответственно 9,1 и 8,64 мес. Количество пациентов, выживших спустя 9 и 12 мес после начала лечения, в группе комбинированной терапии составило 51,2 и 31,5% соответственно, в группе ломустина – 47,5 и 34,1%. Также в исследовании EORTC 26101 не получено никаких новых данных относительно безопасности терапии бевацизумабом.
Анализ 329 случаев (75,3% всех пациентов, включенных в исследование) показал, что ОВ не была более высокой в группе комбинированного лечения (HR 0,95, ДИ 0,74; 1,21, р=0,650). Переключение на бевацизумаб после терапии ломустином имело место у 35,5% пациентов в контрольной группе, в то время как 19% пациентов в группе комбинированного лечения продолжали прием бевацизумаба после прогрессии заболевания. В целом результаты исследования EORTC 26101, касающиеся эффективности и безопасности бевацизумаба, согласуются с данными других исследований, посвященных изучению терапевтических возможностей этого препарата при рецидивирующих и впервые диагностированных глиомах.
В руководстве Национальной онкологической сети США (NCCN) 2015 года бевацизумаб рекомендован к применению при рецидиве глиобластомы в качестве монотерапии, а также в сочетании с химиотерапией. В перечень химиопрепаратов, рекомендуемых к применению совместно с бевацизумабом, входят иринотекан, кармустин или ломустин, темозоломид, а также карбоплатин (для последнего уровень доказательности 2В).
В руководстве NCCN указывается, что доступная в настоящее время химиотерапия не обеспечивает контроль заболевания. В дополнение к темозоломиду и препаратам нитрозомочевины во второй линии терапии злокачественной глиомы используются: режим PCV (ломустин, прокарбазин, винкристин), циклофосфамид (уровень доказательности 2В) и платиносодержащие режимы (уровень доказательности 2В). В терапии анапластической глиомы могут также применяться иринотекан или этопозид. Рекомендации относительно применения бевацизумаба основываются на результатах исследования BRAIN. Также указывается, что опубликованные данные из другого основного исследования (NCI 06-C‑0064E) на фоне терапии бевацизумабом демонстрируют медиану выживаемости 31 неделя у 48 тяжелых ранее леченных пациентов.
Бевацизумаб в комбинации с указанными выше химиопрепаратами может также использоваться при анапластических глиомах. Комбинации бевацизумаба с химиопрепаратом могут рассматриваться как вариант лечения пациентов, для которых монотерапия бевацизумабом оказалась недостаточно эффективной. Терапия бевацизумабом должна продолжаться до прогрессирования заболевания.

Таким образом, несколько исследований, в которых бевацизумаб применялся в терапии больных рецидивирующей глиомой, продемонстрировали преимущества в отношении ВБП и общего уровня ответа, не приводя при этом к увеличению ОВ. В перспективе будут оцениваться возможности повлиять на ОВ путем использования разных комбинаций терапевтических методов и их переключения на бевацизумаб. Также планируется тщательное исследование влияния таргетной терапии на нейрокогнитивные функции и качество жизни пациентов. Авторы исследования EORTC 26101 отмечают, что его результаты не окажут влияния на существующие рекомендации, определяющие применение бевацизумаба при рецидивирующей глиобластоме. Сегодня бевацизумаб одобрен для применения по этому показанию более чем в 70 странах мира – в качестве монотерапии, а в некоторых странах – в сочетании с иринотеканом.

Список литературы находится в редакции.

Подготовила Катерина Котенко

Номер: Тематичний номер «Онкологія» № 2 (43), квітень 2016 р.