Сравнение трастузумаба для подкожного и внутривенного введения при HER2-положительном раке грудной железы: результаты исследования HannaH

05.06.2016

Статья в формате PDF.

Исследование III фазы HannaH посвящено сравнению эффективности и безопасности терапии HER2‑положительного рака грудной железы (РГЖ) с применением двух лекарственных форм трастузумаба, предназначенных, соответственно, для подкожного (ПК) и внутривенного (ВВ) введения. Представлены результаты анализа подгрупп полного ответа и трехлетней бессобытийной выживаемости в зависимости от массы тела и наличия антител против исследуемого препарата.

Введение

В настоящее время таргетный препарат трастузумаб, содержащий моноклональные антитела, является стандартом терапии HER2-положительного РГЖ во всем мире. Стандартный режим терапии предусматривает ВВ введение трастузумаба каждые 3 недели в течение 1 года пациентам с ранними стадиями заболевания либо до начала прогрессирования пациентам с метастатическим РГЖ. Внутривенная инфузия первой дозы осуществляется на протяжении 90 мин. Если препарат хорошо переносится пациентом, последующие инфузии осуществляются в течение 30 мин, дозировка корректируется в соответствии с массой тела.
Новая лекарственная форма трастузумаба была разработана как альтернатива внутривенному режиму с целью обеспечения удобства для пациентов, снижения риска осложнений, связанных с внутривенной инфузией, а также оптимизации использования ресурсов здравоохранения по сравнению со стандартной лекарственной формой. Она содержит фиксированную дозу трастузумаба (600 мг), а в качестве вспомогательного вещества – ​рекомбинантную гиалуронидазу человека (rHuPH‑20) (фермент, который за счет обратимого разрушения гиалуроновой кислоты в межклеточном пространстве обеспечивает удобство ПК введения, а также способствует доставке трастузумаба в кровеносное русло). По продолжительности подкожная инъекция трастузумаба занимает менее 5 мин.
В связи с особенностями действия моноклональных антител предполагалось, что подкожное введение фиксированной дозы трастузумаба будет равноэффективным по сравнению с внутривенной и позволит достичь целевой концентрации трастузумаба в сыворотке крови независимо от различий в дозах препарата. Экспозиция трастузумаба в сыворотке крови, измеряемая по площади под кривой зависимости концентрации препарата от времени, должна быть похожей на таковую при внутривенном режиме, поэтому период введения подкожной лекарственной формы аналогичен – ​каждые 3 недели. В свою очередь отсутствие необходимости корректировать дозу в соответствии с массой тела при ПК введении препарата позволит существенно сократить расходы на лечение. Для доказательства этих гипотез было проведено клиническое исследование HannaH.

Критерии включения в исследование

Международное рандомизированное открытое исследование III фазы HannaH (enHANced treatment with Neo Adjuvant Herceptin) проводилось в 81 медицинском центре Европы, Америки, Азии, Африки в период с 19 октября 2009 г. по 1 декабря 2010 г. В исследование были включены 596 пациентов в возрасте от 18 лет и старше. Все участники исследования имели операбельный HER2-положительный (определяемый иммуногистохимически как 3+ либо путем гибридизации in situ и подтвержденный центральной лабораторией) впервые диагностированный первичный инвазивный РГЖ (клиническая стадия I-IIIС) с размерами опухоли ≥1 см по данным УЗИ. У всех пациентов фракция выброса левого желудочка при включении в исследование составляла ≥55%, исходный исполнительный статус по ECOG соответствовал 0-1 (G. Ismael, R. Hegg, S. Muehlbauer et al., 2012). Базовые характеристики пациентов были хорошо сбалансированы между группами.

Дизайн исследования

В рамках исследования 596 пациентов с ранним РГЖ были рандомизированы для получения 8 циклов неоадъювантной терапии: раз в 3 недели – ​трастузумаб ПК (фиксированная доза 600 мг) или трастузумаб ВВ (8 мг/кг – ​нагрузочная и 6 мг/кг – ​поддерживающая доза). Химиотерапия состояла из 4 циклов доцетаксела (75 мг/м2), в дальнейшем – ​4 циклов фторурацила (500 мг/м2) / эпирубицина (75 мг/м2) / циклофосфамида (500 мг/м2) через каждые 3 недели.
После хирургического вмешательства пациенты получали 10 циклов адъювантной терапии трастузумабом ПК или ВВ до завершения 1 года терапии. Показатель бессобытийной выживаемости и безопасность терапии также оценивались с учетом различий в массе тела пациентов (по квартилям) с целью исследования правомерности применения фиксированной дозы трастузумаба.
Первичными конечными точками в исследовании стали частота достижения полного патологического ответа (ППО) и концентрация препарата в сыворотке крови перед введением следующей дозы (то есть фармакокинетические особенности). Вторичными конечными точками были безопасность и переносимость, общий полный патологический ответ (ОППО), определяемый как отсутствие опухолевых клеток в грудной железе и подмышечных лимфатических узлах, а также бессобытийная выживаемость (период от рандомизации до развития рецидива, прогрессирования заболевания либо смерти) и общая выживаемость (ОВ).

Результаты первичного анализа

При проведении первичного анализа по 116 пациентов в каждой группе завершили полный курс лечения, при этом ни один из участников не вышел за пределы наблюдения. Медиана продолжительности наблюдения составляла 12,2 мес (диапазон 1-20,8) в группе ВВ и 12,4 мес (0,3-20,4) в группе ПК введения трастузумаба. Средняя интенсивность дозирования трастузумаба ВВ составляла 135,9 мг/неделю (диапазон 87-234,6), а трастузумаба ПК – ​195,9 мг/неделю (152,2-211,9). Медиана интенсивности дозирования всех химиотерапевтических препаратов составила 99% в обеих группах лечения.
Двести пять (68,8%) из 298 пациентов в группе трастузумаба ВВ и 211 (71%) из 297 больных в группе трастузумаба ПК получали локорегиональную лучевую терапию в послеоперационном периоде. Пациентам с гормонположительным рецепторным статусом после первичного хирургического вмешательства проводилась гормональная терапия. Наиболее часто назначаемым гормональным препаратом был тамоксифен, который получали 76 (25,5%) из 298 пациентов в группе ВВ и 90 (30,3%) из 297 в группе ПК введения трастузумаба; также применялись анастрозол (20 и 17 пациентов из обеих групп соответственно) и летрозол (21 и 13 соответственно). Кроме того, 8 (2,7%) из 298 пациентов в группе трастузумаба ВВ и 9 (3%) из 297 пациентов в группе трастузумаба ПК получали гозерелин.
Двести тридцать пять пациентов в группе ВВ и 234 в группе ПК введения трастузумаба были включены в протокол фармакокинетического анализа. В итоге было показано, что трастузумаб для ПК введения не уступает трастузумабу для ВВ введения с точки зрения концентрации в сыворотке крови в период до проведения операции: среднее геометрическое соотношение было 1,33 (90% ДИ, 1,24-1,44). Изменчивость концентраций в сыворотке крови также была аналогична в обеих группах. Почти все пациенты в пред­операционном периоде достигли концентраций, превышающих целевой терапевтический уровень 20 мкг/мл.
Среднее геометрическое максимальной концентрации препарата в сыворотке крови (Сmax) перед операцией (цикл 7) было выше в группе ВВ, чем в сравниваемой группе (среднее геометрическое соотношение 0,67, 90% ДИ, 0,63-0,71).
Воздействие трастузумаба, демонстрируемое значениями средней площади под кривой, характеризующей изменения концентрации препарата в сыворотке крови в период 0-21 дней, было похожим в обеих группах (среднее геометрическое соотношение 1,07, 90% ДИ, 1,01-1,12).
Двести шестьдесят три пациента в группе ВВ и 260 в группе ПК введения трастузумаба были включены в протокол анализа эффективности лечения. Было показано, что подкожная форма трастузумаба не уступает внутривенной с точки зрения ответа на лечение: 118 (45,4%) из 260 пациентов в группе ПК и 107 (40,7%) из 263 в группе ВВ введения трастузумаба достигли ППО (табл. 1). Различие между группами (ПК минус ВВ) составило 4,7% (95% ДИ, 4-13,4). Аналогичные результаты были получены для ОППО (в том числе ответ в подмышечных лимфоузлах – ​разница между исследуемыми группами составила 5% (95% ДИ, 3,5-13,5 (табл. 1, рис. 1). Множественный логистический регрессионный анализ ППР с поправкой на стратифицированные факторы и конкретные исходные характеристики показал соответствие нескорректированным результатам, а также не обнаружил взаимодействия между массой тела пациентов и достижением ППР. Количество пациентов, достигших ОППО на терапию, было одинаковым в группе ­трастузумаба ВВ и трастузумаба ПК; медиана продолжительности лечения до появления ответа была практически одинаковой в обеих группах.

t1
Данные, касающиеся бессобытийной и общей выживаемости, были не готовы в момент проведения первичного анализа.

r1

Безопасность и переносимость

Профиль безопасности трастузумаба в исследовании HannaH соответствовал изученному ранее в других исследованиях, новых данных получено не было. Количество побочных реакций было сопоставимым в обеих группах. Количество побочных реакций со стороны сердца составило соответственно 12,1 и 11,4% в группах ВВ и ПК введения трастузумаба. У 11% пациентов, получавших трастузумаб ПК, наблюдалась местная реакция на введение препарата (чаще всего боль в месте инъекции), которая у 95% из них была незначительной.
Наиболее частыми побочными реакциями любого класса (>25% в каждой группе) были алопеция (62,8%) в группе трастузумаба ВВ против 62,6% в группе трастузумаба ПК, тошнота (48,7 против 48,5%, нейтропения (46,3 против 44,1%), диарея (36,6 против 33,7%), астения (25,2 против 24,6%), а также усталость (26,5 против 22,6%). Количество серьезных побочных реакций (степень >3) также было сопоставимым и составило 52% в группе трастузумаба ВВ и 51,9% в группе трастузумаба ПК. Исследователи отметили несколько большую распространенность побочных реакций 3-й и 4-й степени в группе, получавшей трастузумаб ВВ. Большинство серьезных побочных реакций (степень >3) составляли гематологические токсические эффекты, а также нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями были нейтропения, лейкопения и фебрильная нейтропения.
Таким образом, первичный анализ результатов исследования HannaH показал, что подкожная форма не уступает внутривенной в отношении частоты достижения ППО и концентрации препарата в сыворотке крови перед введением дозы (первичные конечные точки). Авторы исследования сделали вывод, что соотношение пользы и риска для пациентов при применении подкожной и внутривенной лекарственных форм трастузумаба является практически одинаковым. ПК введение фиксированной дозы 600 мг каждые 3 недели в течение 5 мин способно обеспечить реальную альтернативу внутривенному режиму в терапии HER‑по­ложительного РГЖ. Меньшая продолжительность ПК введения по сравнению с ВВ обладает потенциа­лом для значительной экономии временных и финансовых ресурсов пациентов, врачей, среднего медицинского персонала (G. Ismael, R. Hegg, S. Muehlbauer et al., 2012).

Результаты дополнительного анализа

В 2015 г. C. Jackisch, R. Hegg, D. Stroyakovskiy и соавт. представили обновленные результаты оценки вторичных конечных точек исследования HannaH после двухлетнего периода наблюдения по завершении терапии. В этом анализе были впервые приведены данные по таким вторичным конечным точкам исследования HannaH, как:
• бессобытийная выживаемость;
• общая выживаемость;
дополнительные данные относительно безопасности применения подкожной формы трастузумаба по сравнению с классической внутривенной лекарственной формой;
анализ эффективности лечения в зависимости от наличия или отсутствия у пациента антител к трастузумабу (т.е. иммунной реакции на препарат).
Медиана наблюдения составила 40,3 мес в группе, получавшей трастузумаб ПК (диапазон 0,3-50,7), и 40,6 мес в группе, получавшей внутривенную форму препарата (1-51).
Медиана массы тела пациентов составила 66 кг в группе трастузумаба ВВ и 68 кг в группе трастузумаба ПК. В дополнение к данным первого анализа было показано, что достижение ППО и ОППО (включая лимфоузлы) не зависело от массы тела пациентов (как при общей оценке эффективности терапии ­в ­соответствии с протоколом исследования, так и в популяции intention-to-treat) (рис. 1, 2).

r2
Показатель трехлетней бессобытийной выживаемости составил 74% (218 из 294 пациентов) в группе, получавшей трастузумаб ПК, и 73% (217 из 297) в группе, получавшей трастузумаб ВВ (HR 0,95; 95% ДИ, 0,69-1,3). Бессобытийная выживаемость оказалась одинаковой в обеих сравниваемых группах, а также не отличалась в зависимости от массы тела пациентов, что подтверждает правомерность фиксированной дозы трастузумаба (рис. 3). Трехлетний показатель ОВ составил 93% (272 из 294 пациентов) в группе, получавшей трастузумаб ПК, и 90% (268 из 297) в группе ВВ введения (HR 0,76; 95% ДИ, 0,44-1,32).

r3
Что касается влияния иммунного статуса (наличия антител против трастузумаба) на эффективность терапии, авторы отмечают, что интерпретация результатов исследования должна проводиться с учетом дисбаланса в количестве пациентов. Так, большинство пациентов в обеих группах не имели антител к трастузумабу: антитела были обнаружены только у 68 пациентов из 523 включенных в анализ, из них 24 пациента входили в группу, получавшую трастузумаб ВВ, и 44 – ​в группу ПК введения (C. Jackisch et al., 2015). Учитывая эти ограничения, авторы отмечают, что исследование HannaH не показало влияния находящихся в сыворотке крови пациента антител к трастузумабу на эффективность терапии. Трехлетняя бессобытийная выживаемость в группе пациентов, получавших трастузумаб ВВ, составила 74% при негативном иммунном статусе и 71% при наличии антител к трастузумабу; в группе ПК введения эти показатели были соответственно 75 и 80%.
Частота развития побочных реакций со стороны сердца была похожей в обеих группах, а также у пациентов, отличающихся по массе тела (по квартилям). Лишь небольшое количество новых побочных явлений были отмечены в период наблюдения после завершения терапии трастузумабом, и они были сбалансированы между группами. Обновленные результаты оценки безопасности терапии представлены в таблице 2.

t2
Исследователи подчеркивают, что следует избегать назначения терапии трастузумабом беременным пациенткам, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода. Существует ограниченное количество данных о применении трастузумаба беременными женщинами, безопасность использования трастузумаба во время беременности и в период лактации не установлена.
В условиях постмаркетинговых исследований у беременных женщин, получавших трастузумаб, были зафиксированы случаи нарушения внутри­утробного роста и/или функции почек плода в сочетании с маловодием, а также фатальные случаи легочной гипоплазии плода. Женщинам детородного возраста рекомендуется использовать эффективные противозачаточные средства во время терапии трастузумабом, а также в течение 7 мес после введения последней дозы этого препарата. Поскольку IgG1 секретируется в грудное молоко и связанные с этим явлением риски для ребенка неизвестны, на фоне терапии трастузумабом (или в течение 7 мес после введения последней дозы) запрещается грудное вскармливание.

Авторы исследования делают вывод, что при долгосрочном наблюдении вторичные конечные точки исследования HannaH, касающиеся эффективности лечения (бессобытийная и общая выживаемость), поддерживают ранее установленную сопоставимую эффективность подкожной и внутривенной форм трастузумаба, продемонстрированную в более раннем анализе при оценке первичных конечных точек (ППО и концентрация препарата в сыворотке крови). Начальная нагрузочная доза и подбор дозы в соответствии с массой тела не требуются при ПК введении трастузумаба. Пациентам назначается одна и та же доза независимо от массы тела. Профиль безопасности подкожной формы трастузумаба согласуется с известным в настоящее время профилем безопасности лекарственной формы для ВВ введения.
По заказу ООО «Рош Украина»

Литература

1. Ismael G., Hegg R., Muehlbauer S., Heinzmann D., Lum B., Kim S-B., Pienkowski  T., Lichinitser M., Semiglazov V., Melichar B., Jackisch C. Subcutaneous versus intravenous administration of (neo)adjuvant trastuzumab in patients with HER2-positВВe, clinical stage I-III breast cancer (HannaH study): a phase 3, open-label, multicentre, randomised trial. Lancet Oncology 2012; 13: 869-78. Published Online August 9, 2012 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(12)70329-7.
2. Jackisch C., Hegg R., Stroyakovskiy D., Ahn J., Melichar B., Chen S., Crepelle-Flechais A., Heinzmann D., Shing M., Pivot X. Subcutaneous versus intravenous trastuzumab in early breast cancer: 2-year follow-up of HannaH/The Breast 24S1 (2015) S87-S150.

Подготовила Катерина Котенко

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Онкологія та гематологія

Лікар-онколог про труднощі й особливості діагностики онкологічних захворювань 07.10.2021 Онкологія та гематологія Лікар-онколог про труднощі й особливості діагностики онкологічних захворювань

Рак – ​це захворювання, яке сучасна медицина вміє діагностувати, лікувати та контролювати. Виявлення хвороби на  ранній стадії дозволяє призначити відповідну терапію та вчасно її розпочати, що сприятиме одужанню. Саме тому своєчасна діагностика відіграє вирішальну роль в успішному лікуванні онкологічних захворювань. Про особливості діагностики онкологічної патології розповідає лідер напряму онкології, хірург-онколог Медичної мережі «Добробут» Костянтин Володимирович Копчак....

28.07.2021 Онкологія та гематологія Урологія та андрологія Предиктивні маркери застосування пазопанібу як терапії першої лінії при раку нирок

Для визначення ефективності та переносимості медичних препаратів найбільш важливими є дані реальної клінічної практики. Автори цього дослідження вивчали показники осіб із нирково-клітинною карциномою, щоб отримати результати, не проаналізовані у попередніх клінічних випробуваннях, у яких брали участь ретельно відібрані пацієнти. Метою дослідження було визначення ефективності лікування, частоти побічних ефектів та предиктивних маркерів терапії на основі аналізу ретроспективних даних пацієнтів із прогресуючими пухлинами нирок, які отримували пазопаніб. ...

25.07.2021 Онкологія та гематологія Якість життя онкологічного хворого як важливий критерій прийняття клінічних рішень

Нирковоклітинний рак (НКР) є найпоширенішою формою злоякісних новоутворень цього органа у всьому світі, він становить майже 4% усіх солідних пухлин. Щороку у світі виявляють близько 300 тис. нових випадків НКР, а 160 тис. осіб помирають від нього (R.L. Siegel et al., 2020; U. Capitanio et al., 2016). ...