31 березня, 2016
Новости ежегодного симпозиума по раку грудной железы (SABCS 2015). Некоторые междисциплинарные аспекты
В декабре 2015 года в г. Сан-Антонио (США) на ежегодном Симпозиуме, посвященном раку грудной железы, были озвучены результаты новых интересных исследований, носящих междисциплинарный характер. Они демонстрируют новые грани применения неонкологических препаратов у пациентов с опухолями.
Применение кардиотропных препаратов у пациенток с ранним HER2-позитивным раком грудной железы уменьшает осложнения, вызванные таргетной терапией
Исследование MANTICORE проводилось с целью изучения профилактической роли кардиотропных препаратов у больных ранним HER2-позитивным раком грудной железы (РГЖ), получающих таргетную терапию. Побочные эффекты со стороны сердца – основное, что вызывает опасения при назначении трастузумаба, особенно у пожилых пациенток с уже существующими сердечно-сосудистыми нарушениями.
Таргетная терапия трастузумабом увеличивает выживаемость больных с HER2-позитивным РГЖ на 20%. Более того, применение трастузумаба в адъювантной терапии у пациенток снижает трехлетний риск развития рецидива заболевания и смерти на 50%. На основании этого в 2006 г. Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) трастузумаб был одобрен для применения в адъювантном режиме у больных с HER2-позитивным РГЖ.
В то же время терапия трастузумабом может привести к развитию бессимптомной дисфункции левого желудочка (ЛЖ) у 20% пациенток и сердечной недостаточности у 1-5% больных. В ряде исследований не требовалось прекращения терапии трастузумабом в связи с развитием бессимптомной дисфункции ЛЖ, функция которого впоследствии не восстанавливалась, несмотря на проводимую кардиотропную терапию. Редукция доз трастузумаба, увеличение интервалов между его введениями, прекращение лечения в связи с кардиотоксичностью увеличивают риск летального исхода как от РГЖ, так и от сердечной недостаточности. Все эти результаты обусловливают необходимость персонифицированного подхода к пациенткам, а также поиска возможностей профилактики кардиотоксичности.
Изменение объема и снижение систолической функции ЛЖ часто предшествуют клиническому проявлению сердечной недостаточности. По данным многочисленных исследований, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) могут предотвратить развитие дилатации ЛЖ, а также купировать ее и улучшить фракцию выброса; β-блокаторы также продемонстрировали свое преимущество, но лишь в комбинации с другими препаратами. Следует отметить, что эффективность сердечно-сосудистых препаратов широко изучалась при проведении химиотерапии антрациклинами. Однако, в связи с тем что кардиотоксичность антрациклинов дозозависима (>500 мг/м2), применение кардиотропных препаратов с профилактической целью во время терапии антрациклинами не является необходимым условием.
Результаты исследования III фазы MANTICORE были озвучены профессором Edith Pituskin (университет Альберты, г. Калгари, Канада). MANTICORE является первым рандомизированным исследованием, в котором оценивалась эффективность профилактического применения кардиотропных препаратов во время терапии трастузумабом. Основной целью исследования было изучение того, насколько применение кардиотропных препаратов способно предотвратить ремоделирование ЛЖ у больных с ранней стадией HER2-позитивного РГЖ.
В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании MANTICORE приняли участие 99 больных с ранним HER2-позитивным РГЖ. Характеристики пациенток, такие как возраст (медиана 51 год), стадия заболевания, проведение лучевой терапии при левосторонней локализации опухоли (41%), интенсивность доз трастузумаба и факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, были сопоставимы между группами.
Пациентки были рандомизированы на 3 группы, одна из которых (n=34) получала ингибитор АПФ периндоприл, вторая (n=33) – селективный β1-адреноблокатор бисопролол и третья (n=32) – плацебо. Кардиотропную терапию или прием плацебо начинали за неделю до начала адъювантной терапии трастузумабом и продолжали в течение 12 мес. Магнитно-резонансная томография (МРТ) сердца и коронарных сосудов выполнялась на момент начала лечения, а также в 3, 12 и 24 мес.
Основным критерием эффективности кардиотропной терапии являлось изменение конечного диастолического объема или ремоделирование ЛЖ по данным МРТ после 12 мес лечения. Помимо этого оценивалась фракция выброса ЛЖ (ФВ ЛЖ).
Согласно результатам исследования, ингибитор АПФ и β-блокатор не смогли предотвратить развитие ремоделирования ЛЖ, но оказывали достоверное влияние на ФВ ЛЖ. По данным однофакторного анализа, у группы больных, принимавших бисопролол, ФВ ЛЖ практически соответствовала той, которая была до начала лечения (62 и 61% соответственно). В двух других группах ФВ ЛЖ снизилась (с 62 до 59% в группе больных, принимавших периндоприл, и с 61 до 56% в группе, принимавшей плацебо). По данным многофакторного анализа, терапия и периндоприлом, и бисопрололом способствовала улучшению ФВ ЛЖ (p=0,013 и p<0,001 соответственно).
Терапия трастузумабом в связи со значительным снижением ФВ ЛЖ была прекращена у 8 пациенток, получавших плацебо, у 1 – периндоприл и у 1 – бисопролол (p=0,002).
Кардиотропная терапия переносилась удовлетворительно. В некоторых случаях наблюдалось развитие гиперкалиемии, брадикардии, головокружения, гипотензии, которые не требовали прекращения лечения, а только редукции доз периндоприла и бисопролола.
Как правило, ремоделирование ЛЖ сопровождается его дисфункцией. В исследовании MANTICORE показано, что на фоне терапии трастузумабом при одновременном приеме кардиотропных препаратов кардиальная функция сохраняется, несмотря на ремоделирование сердца.
Результаты проведенного исследования активно обсуждались участниками симпозиума. Было предложено применение кардиотропных препаратов исключительно для пациенток, входящих в группу высокого риска развития побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы. Возможно, при проведении дальнейших, более масштабных исследований и длительном периоде наблюдения получится четко выделить группы больных, которым показана кардиотропная терапия во время лечения трастузумабом. Но и сегодня результаты исследования MANTICORE потенциально применимы в повседневной клинической практике.
Pituskin E., Mackey J.R., Koshman S. et al. Prophylactic beta blockade preserves left ventricular ejection fraction in HER2-overexpresssing breast cancer patients receiving trastuzumab: Primary results of the MANTICORE randomized controlled trial. Presented at the San Antonio Breast Cancer Symposium; December 9-12, 2015
Влияние таргетной анти-RANKL терапии у пациенток в постменопаузе, получающих ингибиторы ароматазы
Целью исследования ABCSG-18 было изучение влияния моноклонального антитела анти-RANKL на состояние костной ткани у пациенток в постменопаузе с ранним гормон-рецептор-положительным (HR+) РГЖ, принимающих ингибиторы ароматазы. В этом проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы участвовали 3425 пациенток. Больные были рандомизированы в группы 1:1. Каждая группа получала либо деносумаб (60 мг подкожно), либо плацебо.
Результаты исследования показали, что анти-RANKL терапия значительно снижает количество клинических переломов, что является конечной точкой исследования (отношение рисков 0,5; p<0,0001). Также наблюдалось увеличение минеральной плотности костной ткани и снижение количества скелетных осложнений без выраженной токсичности (M. Gnant et al., Lancet, 2015).
Вторичной конечной точкой в этом исследовании являлась общая выживаемость без признаков заболевания. Независимый комитет по мониторингу данных обозначил рекомендации, основанные на результатах протокола, определенного промежуточным анализом. Анализ был проведен в сентябре 2015 г. Дополнительные конечные точки исхода заболевания, включающие общую выживаемость, будут проанализированы при дальнейшем наблюдении.
Медиана наблюдения составила четыре года. Анализ подгрупп показал, что преимущество применения деносумаба (абсолютное снижение риска на 2,1% в течение 5 лет) наблюдается особенно при опухолях размером более 2 см (отношение рисков 0,66; р=0,016), протоковом РГЖ (отношение рисков 0,79; р=0,048) и при трижды негативных опухолях, которые не экспрессируют рецепторы стероидных гормонов (отношение рисков 0,75; р= 0,013).
Профессор хирургии Венского университета (г. Вена, Австрия), доктор М. Gnant, прокомментировал: «Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрено применение деносумаба в адъювантной терапии с целью увеличения массы костной ткани у больных РГЖ, получающих ингибиторы ароматазы в связи с высоким риском переломов. Тем не менее в некоторых случаях деносумаб в адьювантной терапии используется только у пациентов с установленным остеопорозом. Новые данные свидетельствуют о том, что этот вид лечения должен быть доступным для всех пациентов с HR+ РГЖ, получающих адъювантную терапию ингибиторами ароматазы независимо от состояния костной ткани».
Gnant M., Pfeiler G., Dubsky P.C., Hubalek M. et al. The impact of adjuvant denosumab on disease-free survival: Results from 3,425 postmenopausal patients of the ABCSG-18 trial. Presented at San Antonio Breast Cancer Symposium; San Antonio, Texas, USA: December 8-12 2015.
Подготовила Снежана Галустова