9 лютого, 2016
Новое в диагностике и лечении лимфопролиферативных заболеваний
15-16 октября в г. Киеве уже традиционно состоялась VI Международная конференция «Современные подходы в диагностике и лечении лимфопролиферативных заболеваний» с участием ведущих международных экспертов, которая проводится под эгидой Национального института рака, Всеукраинской общественной организации «Ассоциация помощи инвалидам и пациентам с хроническими лимфопролиферативными заболеваниями» и Ассоциации онкогематологов Украины. Как и в предыдущие годы, конференция отличалась высоким уровнем организации, активным участием ведущих зарубежных ученых, рассмотрением конкретных клинических случаев и оживленными дискуссиями.
Открывая работу конференции, главный внештатный гематолог МЗ Украины, заведующий отделом медицинской генетики ГУ «Национальный научный центр радиационной медицины НАМН Украины», доктор медицинских наук, профессор кафедры внутренней медицины № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца (г. Киев) Сергей Викторович Клименко подчеркнул ее значимость в повышении осведомленности украинских специалистов. В настоящее время терапия лимфом проживает период динамического развития. Знания о механизмах патогенеза заболеваний этой группы постоянно пополняются, а подходы к диагностике и лечению изменяются с большой скоростью.
Директор Института патологии крови и трансфузионной медицины НАМН Украины, доктор медицинских наук, профессор Василий Леонидович Новак (г. Киев), выступая на открытии конференции, отметил, что методы лечения лимфопролиферативных заболеваний (ЛПЗ), которые сегодня используются в Украине, все еще далеки от оптимальных. В то же время объединение усилий клиницистов, морфологов, патофизиологов, реабилитологов, организаторов здравоохранения для обсуждения всей последовательности действий, связанных с ведением пациентов с ЛПЗ, очень актуально.
Заведующая научно-исследовательским отделением химиотерапии гемобластозов Национального института рака (г. Киев), доктор медицинских наук Ирина Анатольевна Крячок посвятила свое выступление новым стратегиям в терапии хронической лимфоцитарной лейкемии (ХЛЛ). По ее словам, в 2014 г. были утверждены четыре новые молекулы для лечения ХЛЛ: обинтузумаб для терапии ранее нелеченных пациентов с ХЛЛ и медленным течением заболевания в комбинации с хлорамбуцилом; иделализиб в комбинации с ритуксимабом при рецидиве ХЛЛ и при ХЛЛ у пациентов с делецией 17р или ТР53 мутацией 1; ибрутиниб при рецидиве ХЛЛ и при ХЛЛ у пациентов с делецией 17р или ТР53 мутацией 2; офатумумаб для ранее нелеченных пациентов с ХЛЛ и медленным течением заболевания в комбинации с хлорамбуцилом или бендамустином.
В рамках сателлитного симпозиума И.А. Крячок озвучила обновленные результаты исследования III фазы CLL11, которые подтверждают клиническое значение обинутузумаба в сочетании с химиотерапией (ХТ) хлорамбуцилом в лечении ХЛЛ. В первую очередь в связи с тем, что подавляющее большинство пациентов с ХЛЛ – это лица пожилого возраста с наличием сопутствующих заболеваний, у которых длительная стандартная ХТ (режим FCR) сопровождается высокой токсичностью.
В исследовании CLL11 проведено прямое сравнение эффективности обинутузумаба и ритуксимаба в комбинациях с хлорамбуцилом у пациентов пожилого возраста с тяжелой сопутствующей патологией (хлорамбуцил был выбран как стандартный препарат, который используется в схемах лечения ХЛЛ). Пациенты в группах сравнения были сопоставимы по основным клиническим характеристикам, анализировались также цитогенетические аномалии, прогностический статус.
Исследование проводилось в два этапа. На первом этапе сравнивалась эффективность комбинированной терапии (обинутузумабом либо ритуксимабом с хлорамбуцилом) и монотерапии хлорамбуцилом; было подтверждено существенное преимущество комбинированного лечения.
Кроме того, было показано, что комбинированная терапия хлорамбуцилом и обинутузумабом по некоторым проявлениям токсичности сопоставима с монотерапией хлорамбуцилом. Однако в группе обинутузумаба наблюдалась большая частота инфузионных реакций, были предложены способы снижения риска их развития (особенности введения первой дозы обинутузумаба и премедикация).
На последующем этапе исследования сравнивалась эффективность двух комбинаций. Показано, что комбинация с обинутузумабом приводит к большей частоте достижения полных ремиссий у всех категорий пациентов, включенных в исследование, кроме больных с делецией 17 хромосомы, у которых более эффективным оказывался ритуксимаб.
В группе, получавшей обинутузумаб и хлорамбуцил, медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 29,2 против 15,4 мес в группе, получавшей ритуксимаб и хлорамбуцил. В группе, получавшей обинутузумаб и хлорамбуцил, отмечалось снижение риска смерти на 53% по сравнению с монотерапией хлорамбуцилом и на 82% – снижение риска прогрессирования заболевания (по сравнению с 68% для комбинации хлорамбуцила с ритуксимабом).
Побочные эффекты при лечении обинутузумабом и хлорамбуцилом были управляемыми и умеренными даже у пациентов с сопутствующей патологией. Инфузионные реакции наблюдались преимущественно при первом введении обинутузумаба. По проявлениям гематологической токсичности обе комбинации были сопоставимы, на фоне нейтропении наблюдается низкая частота инфекций.
Немаловажно, что терапия обинутузумабом приводила к достоверно большей частоте достижения пациентами глубоких молекулярных ремиссий, соответственно, обеспечивая более продолжительный период без проявлений заболевания и необходимости назначения терапии. Дополнительным преимуществом комбинированного лечения является его прерывистый характер: если монотерапия хлорамбуцилом предполагает постоянный прием препарата в течение длительного времени, то при применении комбинации хлорамбуцила с обинутузумабом используется 6 циклов.
Авторами исследования CLL11 были сделаны выводы о том, что обинутузумаб достоверно повышает эффективность анти-CD20 терапии при ХЛЛ. Комбинация обинутузумаба с хлорамбуцилом у пациентов с тяжелой сопутствующей патологией имеет изученный профиль безопасности, приводит к повышению беспрогрессивной и общей выживаемости, позволяет достичь глубокой ремиссии у пожилых больных. По результатам этого исследования в 2015 г. обинутузумаб был включен в рекомендации NCCN и ESMO для лечения пожилых пациентов с ХЛЛ.
Главный научный сотрудник отдела клинической иммунологии ГУ «Национальный научный центр радиационной медицины НАМН Украины» (г. Киев), доктор медицинских наук Ирина Викторовна Абраменко рассказала о механизмах действия нового типа моноклональных анти-CD20 антител, который был выделен с появлением обинутузумаба. Обинутузумаб распознает тот же эпитоп, что и ритуксимаб, но отличается от своего предшественника, прежде всего, отсутствием остатка фукозы в области Fc-фрагмента. Это повышает эффективность связывания антитела с рецептором в 10 раз и в 100 раз увеличивает интенсивность антитело-зависимой цитотоксичности по сравнению с антителами I типа. Из-за особенностей строения молекулы обинутузумаба основным механизмом его действия является индукция программированной клеточной смерти. Последнюю подразделяют на классический апоптоз, аутофагию, а также пермеабилизацию мембран лизосом. Механизм клеточной гибели путем пермеабилизации мембран лизосом доминирует в терапевтическом воздействии обинтузумаба. Он предполагает индукцию гомотипической адгезии лимфоцитов; далее в местах контакта клеток происходит перестройка их цитоскелета и накопление лизосом с последующей активацией в них окислительных процессов. Массовое разрушение лизосомальных мембран, вызванное вышеуказанными процессами, приводит к гибели клетки.
Преимуществами обинтузумаба является независимость от наличия у пациента натуральных киллеров и цитотоксических Т-лимфоцитов (количество которых может существенно варьировать), а также от уровня экспрессии антиапоптотических молекул (гиперэкспрессия которых проявляется при многих лимфопролиферативных заболеваниях). Обинутузумаб также оказывается эффективным при низкой аффинности рецептора, с которым он должен связываться.
Кроме того, благодаря особенностям терапевтического воздействия, применение обинутузумаба перспективно у пациентов, опухолевые клетки которых резистентны к индукции классического апоптоза (за счет гиперэкспрессии Bcl6 при диффузной В-крупноклеточной лимфоме, гиперэкспрессии Bcl2 при ХЛЛ, лимфоме мантийной зоны, мутации ТР53 при ХЛЛ).
Не все приглашенные зарубежные специалисты смогли посетить Украину, их выступления состоялись в режиме телемоста. В одном из них принял участие мировой эксперт в области изучения и лечения поражений центральной нервной системы (ЦНС) при ЛПЗ, директор отделения лимфолейкоза, руководитель отделения медицинской онкологии Научного института Сан-Рафаэля (г. Милан, Италия), ответственный редактор проекта Европейской школы онкологии «Неходжкинские лимфомы» и «Болезнь Ходжкина», профессор Andres Jose Maria Ferreri. Он посвятил свое выступление терапии редких форм диффузной В-крупноклеточной лимфомы (ДВККЛ), в частности вторичных лимфом ЦНС. По его словам, профилактика поражения ЦНС необходима, когда речь идет о лимфомах с высоким риском экстранодального поражения: интраваскулярной В-крупноклеточной лимфоме, плазмоцитарной лимфоме, лимфомах, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией, лимфоматоидном гранулематозе 3 степени. Профилактика поражения ЦНС с использованием высоких доз метотрексата применяется у взрослых пациентов с Т-клеточной лейкемией/лимфомой, экстранодальных лимфомах из Т-лимфоцитов или NK-клеток, первичной лимфоме серозных оболочек. Нет необходимости в проведении профилактики поражения ЦНС у пациентов с ЛПЗ, прогрессирующим после трансплантации, а также при лимфоматоидном гранулематозе 1-2 степени.
Профессор A. Ferreri отметил, что при включении в схемы лечения ритуксимаба, рецидивы лимфомы в ЦНС стали наблюдаться реже. Интратекальное введение препаратов приводит к снижению частоты поражения ЦНС. Ретроспективное исследование по профилактике ЦНС с включением высоких доз цитарабина показало снижение риска дессиминации лимфомы в ЦНС.
Диссеминация в ЦНС может происходить как за счет менингиального распространения злокачественных клеток, так и гематогенным путем. Лимфоматозный менингит выявляют благодаря наличию клинических симптомов, а также признаков поражения ЦНС, обнаруженных во время МРТ-исследования. При лимфоматозном менингите в спинномозговой жидкости повышается концентрация протеина, снижается концентрация глюкозы, при цитологическом исследовании могут выявляться опухолевые клетки. Проточная цитометрия в 10 раз более чувствительна в диагностике поражения ЦНС, чем обычное цитологическое исследование спинномозговой жидкости (при последнем отрицательный результат наблюдается в 23-60% случаев). Хотя в целом, по словам докладчика, оба метода недостаточно чувствительны.
Лечение вторичных лимфом ЦНС, как правило, заканчивается неудачей. Только у детей в 50% случаев удается достичь ремиссии благодаря проведению трансплантации. Аллогенная трансплантация может быть эффективна у детей, но в целом сопряжена с высокой смертностью в результате лечения; чаще проводят аутологическую трансплантацию, химиопрепараты вводятся пациентам преимущественно интратекально. Выживаемость больных обычно не превышает нескольких месяцев, высокие показатели смертности объясняются нейротоксичностью терапии, а не проведением трансплантации.
Профессор A. Ferreri сообщил о результатах исследования, проведенного итальянскими учеными и внушающего определенный оптимизм. Было показано, что при поражении ЦНС введение интратекально комбинации фосфамида и ритуксимаба в 50% случаев приводит к ремиссии, а трехлетняя выживаемость у пациентов, которые после данной терапии перенесли трансплантацию, составила 56%.
В то же время изучение высоких доз метотрексата в терапии уже развившегося поражения ЦНС показало его неэффективность – только 42% больных завершили лечение, медиана выживаемости составила 6 мес.
Комбинация высоких доз антиметаболитов также вполне перспективна у пациентов с вторичным поражением ЦНС, особенно у пациентов старше 65 лет, у которых плохие показатели выживаемости в связи с поражением, находящимся за пределами ЦНС.
В настоящее время International Extranodal Lymphoma Study Group (IELSG) готовит новое исследование MARIETTA, в рамках которого пациенты с В-клеточной лимфомой и первичным или вторичным поражением ЦНС будут получать высокие дозы ХТ и интратекально антиметаболиты (HD-MTX-AraC) в количестве 3 курсов в сочетании с ритуксимабом; далее им будет выполнена аутотрансплантация. Ожидается, что это исследование предоставит важные данные по пациентам высокого риска.
Завершая свое выступление, докладчик подчеркнул, что рецидив лимфомы в ЦНС случается редко, но приводит к смерти пациента. Профилактика поражения головного мозга сопряжена с нейротоксичностью; новые подходы к профилактике рассматривают применение антиметаболитов. Пока нет четкого понимания роли интратекальной терапии ритуксимабом в профилактике поражения ЦНС, необходимы дальнейшие исследования.
Активное участие в работе конференции принял профессор отделения исследований, инноваций и статистики в гематологии Онкологического центра Антуана Лакассана (г. Ницца, Франция) Andrea Gallamini. Он выступил в качестве модератора нескольких секций, обсудил с украинскими коллегами целый ряд интересных научных данных, а также представил доклад с интригующим названием «Периферические Т-клеточные лимфомы: есть ли свет в конце туннеля?».
Говоря об этой проблеме, профессор A. Gallamini напомнил, что периферические Т-клеточные лимфомы (ПТКЛ) – гетерогенная группа заболеваний, характеризующаяся различными гистологическими и иммунофенотипическими особенностями, географической и этнической частотой, клиническими проявлениями. Примерно 50% пациентов с ПТКЛ умирают по прошествии 1-2 лет после постановки диагноза, причем с течением времени в их выживаемости не наблюдается эффекта «плато» (о подобном эффекте можно говорить только по достижении 10-летней продолжительности жизни). В то же время существуют несколько подтипов, характеризующихся хорошим прогнозом. Наиболее важной и непростой задачей является постановка правильного диагноза, с адекватным определением подтипа лимфомы. К сожалению, когда речь идет о ПТКЛ, в 20-30% случаев устанавливается неправильный диагноз, даже если диагностикой занимается опытный специалист. Для устранения этой серьезной проблемы сегодня проводится крупное ретроспективное исследование, в котором сравниваются между собой патогистологический диагноз, результаты иммунофенотипирования и молекулярно-генетический диагноз при Т-клеточных лимфомах.
Известно, что разные молекулярно-генетические подтипы ПТКЛ по-разному себя проявляют. В исследовании J. Iqbal (2014) проанализирована выживаемость при разных подтипах периферических Т-клеточных лимфом. В группе из 372 пациентов наилучшая выживаемость была отмечена при анапластической Т-крупноклеточной ALK-позитивной лимфоме, наихудшие – при острых Т-клеточных лимфомах.
Предпринято много попыток сформировать прогностическую модель, которая была бы эффективной в отношении ПТКЛ. Сегодня существует как минимум 7 различных прогностических моделей, касающихся этой группы заболеваний, что сбивает с толку клиницистов. Из них наиболее популярным остается индекс IPI.
Профессор A. Gallamini подчеркнул, что все существующие прогностические модели минимально эффективны при ПТКЛ, ведь могут применяться только для того, чтобы определить, имеет ли пациент плохой или очень плохой прогноз. Согласно последним результатам, ПЭТ-сканирование является более перспективным в определении прогноза. Благодаря ПЭТ становится возможным определить массу и обозначить края опухоли, определить уровень поражения организма и, что важно, активность метаболизма опухоли. В исследовании A. Cottereau и соавт. (2015) были представлены показатели ВБП и ОВ в зависимости от опухолевой нагрузки, оцениваемой посредством ПЭТ.
Кроме того, сегодня изучено влияние некоторых генетических факторов на прогноз заболевания. В частности, установлено, что не у всех ALK-отрицательных лимфом плохой прогноз, при некоторых генетических вариантах он лучше.
Стандартным подходом к лечению ПТКЛ является ХТ с использованием схемы СНОР (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон). В последнее время получены свидетельства о преимуществах режима, включающего в себя дополнительно этопозид в разных дозах (СНОЕР). Показано явное преимущество добавления этопозида при анапластических Т-клеточных лимфомах, однако эти данные следует воспринимать с осторожностью, поскольку участники исследований изначально характеризовались благоприятными показателями по IPI.
Стандартная терапия периферических Т-клеточных лимфом предполагает проведение 6 курсов СНОЕР, после чего выполняется аутологическая трансплантация для пациентов, которые пребывают в полной или частичной ремиссии.
Новые перспективы в лечении этих заболеваний связаны с воздействием на CD30 – рецептор, связанный с развитием апоптоза. Сегодня известно, что у большинства ПТКЛ наблюдается экспрессия CD30 разной степени интенсивности. Итальянские ученые даже выделили разные уровни экспрессии CD30 (от 1 до 5 баллов) при разных подтипах лимфом. В настоящее время рассматривается вариант лечения пациентов с CD30-положительными ПТКЛ путем применения сочетания 6 курсов СНОР и далее 6 курсов анти-CD30 таргетной терапии (одновременно их не применяют в связи с высокой нейротоксичностью). Такой подход дает многообещающий результат при анапластических крупноклеточных лимфомах.
Руководитель отделения онкогематологии Университета Торино (Италия), профессор Antonio Palumbo посвятил свое выступление терапии множественной миеломы (ММ). Он подчеркнул, что клиницистам важно понимать: ММ чувствительна к современным методам лечения, и сегодня можно достичь 5-летней выживаемости более чем у половины пациентов. С другой стороны, при этом заболевании неизбежны рецидивы. Средний показатель ВБП при ММ составляет примерно 5 мес.
Основным фактором, воздействующим на прогноз при ММ, является правильный выбор лечения и раннее его начало. На ранних стадиях заболевания лечение дает наилучший эффект. То же самое касается аутологической трансплантации – показано, что если произвести трансплантацию на ранних стадиях заболевания, исход будет лучше, чем у пациентов, которые проходят ее позднее. Со временем все варианты лечения ММ становятся менее эффективными, особенно при рецидивах.
Достижение полной ремиссии также приводит к лучшему исходу заболевания. Но полная ремиссия не означает излечение – у пациентов с ММ всегда присутствует минимальная остаточная болезнь, поэтому важно как можно дольше не прерывать терапию даже при полном ответе на нее.
Каковы наилучшие варианты лечения для молодых пациентов? Отвечая на этот вопрос, профессор A. Palumbo отметил, что таким пациентам сегодня предлагаются трехкомпонентные схемы лечения: комбинация на основе бортезомиба, например VCD (бортезомиб, циклофосфамид, дексаметазон, четыре 21-дневных курса), затем производится мобилизация стволовых клеток и аутологическая трансплантация (по мнению докладчика, тандемная трансплантция является наилучшим вариантом), далее проводится терапия мелфаланом. После этого – консолидация с помощью трехкомпонентной схемы (бортезомиб, леналидомид, дексаметазон) от 2 до 4 курсов, и впоследствии поддерживающая терапия леналидомидом.
Для пожилых пациентов сегодня рассматривается новый стандарт – сочетание леналидомида и дексаметазона, которое у этой категории больных столь же эффективно или даже эффективнее трехкомпонентной схемы. Бортезомиб не должен применяться чаще, чем 1 раз в неделю, поскольку такой подход снижает риск развития периферической нейропатии, не приводя к снижению эффективности лечения. У пожилых пациентов терапия должна быть как можно более продолжительной, поскольку это повышает ВБП.
У пациентов с низким функциональным статусом в возрасте до 65 лет показана аутологическая трансплантация, в 65-75 лет – трехкомпонентная схема лечения с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию. Пациентам старше 75 лет или более молодым с выраженной сопутствующей патологией рекомендуется применять двухкомпонентную схему лечения и сокращать дозы препаратов. Существует еще одна стратегия для таких пациентов: проведение четырех курсов терапии с применением двухкомпонентной схемы с последующим переходом на трехкомпонентную схему при условии отсутствия выраженных побочных эффектов.
«Терапия спасения» предполагает проведение трансплантации у молодых пациентов, у остальных – последовательная смена препаратов в составе схем лечения. При развитии рецидива может быть эффективно предшествующее лечение, если пациент был к нему чувствителен, но также необходимо учитывать возможное наличие сопутствующей патологии, которая повышает токсичность «терапии спасения».
В прямом телемосте со Швейцарией выступил научный директор Института онкологии Южной Швейцарии (г. Беллинзона) профессор Franco Cavalli, который рассказал о современных подходах к лечению фолликулярной лимфомы (ФЛ) и MALT-лимфомы, в том числе обсудил вопрос, насколько агрессивным должно быть лечение у разных категорий пациентов. По его словам, при отсутствии симптомов ФЛ рекомендовано выжидающее наблюдение. Последние исследования показывают, что медиана ОВ пациентов, получивших терапию после выжидающего наблюдения равна или даже превышает таковую у пациентов, получивших терапию до появления симптомов. При необходимости назначения лечения – ритуксимаб в сочетании с леналидомидом обеспечивает преимущества по сравнению с монотерапией ритуксимабом. Режим R-CHOP в первой линии терапии применяется в том случае, если требуется достижение быстрого ответа. Поддерживающая терапия ритуксимабом рекомендуется при ФЛ. В случае рецидива важно рассматривать возможность проведения трансплантации. При наличии сомнений в целесообразности трансплантации учитывают прогностические факторы и предпочтения пациента. Развитие таргетной терапии позволяет надеяться, что лечение без применения химиопрепаратов может стать реальностью.
Говоря о MALT-лимфоме, профессор F. Cavalli процитировал консенсус Европейской группы по изучению лимфом желудочно-кишечного тракта (EGILS), согласно которому эрадикационная терапия против Helicobacter pylori должна назначаться всем пациентам с распространением на желудок, независимо от стадии заболевания и наличия инфекции. Для достижения ответа может потребоваться 12 мес или более. При лимфомах с мутацией t(11;18) и вовлечением лимфоузлов маловероятно достижение регресса опухоли после эрадикационной терапии.
ХТ и ритуксимаб эффективны у пациентов с MALT-лимфомой на всех стадиях. Эффективность ритуксимаба при MALT-лимфоме выше у пациентов, ранее не получавших ХТ: по данным А. Conconi и соавт. (2003), общий ответ при назначении ритуксимаба в первой линии составляет 87%, полный ответ – 48% (у леченных пациентов – 45% и 36% соответственно). Лучевая терапия (30 или 40 Гр в 15-20 фр. с использованием современных методов облучения) и ХТ обладают доказанным терапевтическим потенциалом; нет убедительных доказательств в пользу одного из этих методов. Дальнейший прогресс в терапии связывают с включением пациентов в новые исследования.
Ежегодные конференции с участием мировых экспертов помогают украинским специалистам быть в курсе последних новостей, узнавать о многих научных открытиях еще до публикации окончательных результатов исследований. К сожалению, не все препараты, о которых рассказали зарубежные специалисты, зарегистрированы в Украине, а возможности проведения трансплантации ограничены. В то же время без активного профессионального общения, знания мировых стандартов терапии, как и без укрепления международного сотрудничества, развитие украинских подходов к лечению ЛПЗ представляется невозможным.
Подготовила Катерина Котенко