Метастатическая меланома: возможности лечения в Украине

22 апреля 2015 года в рамках научно-практической конференции «Киевские дерматологические дни» ведущие украинские специалисты обсуждали фундаментальные аспекты общей дерматологии. Среди наиболее актуальных тем – современные возможности лечения генерализованной меланомы: как известно, развитие таргетной терапии привело к прорыву в лечении этого практически некурабельного заболевания.

Открывая работу конференции, главный дерматовенеролог Министерства здравоохранения Украины, доктор медицинских наук, профессор Александр Иванович Литус пожелал коллегам плодотворной работы, подчеркнул значимость форума и выразил надежду на то, что новые обсуждаемые подходы к диагностике и лечению будут воплощены в рутинную клиническую практику, способствуя ее планомерному развитию. Он также заметил, что успех последних лет, достигнутый в терапии метастатической меланомы, существенно изменил подходы к ее лечению.

Заведующий научно-исследовательским отделением опухолей кожи и мягких тканей Национального института рака, доктор медицинских наук Сергей Игоревич Коровин посвятил свое выступление эпидемиологии меланомы в Украине, а также затронул актуальные вопросы диагностики и хирургического лечения заболевания.
По его словам, наиболее важные достижения в области понимания механизмов образования меланомы были получены благодаря анализу механизмов сигнальной трансдукции, активированных в данной опухоли, и выявлению их нарушений. Мутации в рецепторе c-KIT (наблюдаются в 23% случаев) являются наиболее частыми у больных меланомой участков кожи, подверженных хроническому ультрафиолетовому облучению. Мутации в генах NRAS (10-26%) и BRAF (60-80% случаев) чаще встречаются при меланомах, возникающих на участках кожи, лишь периодически подверженных УФ-излучению. В 10-30% случаев меланом встречаются мутации в гене PTEN и в 43-70% меланом отмечается гиперактивация/гиперэкспрессия гена Аkt. Различия в молекулярных механизмах, лежащих в основе меланомы, сегодня во многом определяют подходы к ее лечению. Наибольшая распространенность BRAF-мутаций позволила рассматривать их как мишень для таргетной терапии.
В нашей стране меланома занимает 16-е место по распространенности среди всех онкологических заболеваний. В 2013 г. в нашей стране впервые диагностировано 3278 новых случаев меланомы, что составляет 7,2 случая на 100 тыс. населения. На долю меланомы в 2013 г. приходилось 13,8% всех опухолей кожи, а также 66,9% всех случаев смерти от опухолей кожи. Проблема меланомы усугубляется тем, что за последние 25 лет наблюдается ощутимый прирост заболеваемости, который составляет в среднем 5,4% ежегодно. Наибольший прирост (7,3%) отмечен в 1997-2002 гг., что является самым высоким показателем роста заболеваемости среди всех злокачественных новообразований в Украине. Прирост заболеваемости меланомой отмечен и в других странах мира; в первую очередь это связывают с избыточным солнечным облучением.
По данным Национального канцер-регистра за 2000-2008 гг., заболеваемость меланомой повышается у лиц старше 50 лет и увеличивается с возрастом. В то же время высокие показатели заболеваемости меланомой не должны коррелировать с высокой смертностью. Меланома кожи отличается чрезвычайно агрессивным течением, но, как правило, представляет собой новообразование небольших размеров, хорошо доступное для ранней диагностики. Ранняя диагностика и хирургическое лечение в адекватном объеме имеют ключевое значение для успеха терапии.
По данным за 2011 год, в Австралии и США от меланомы умерли 12,7% пациентов, при выявленных 11 тыс. и более 68 тыс. первичных случаев заболевания соответственно; в Украине умерло 35,9% (при 3244 впервые выявленных случаев меланомы).

Средняя кумулятивная пятилетняя выживаемость больных меланомой кожи в Украине составляет 48,5% и имеет гендерные различия: 40,0% у мужчин и 54,2% у женщин. По данным за 2000-2008 гг., в Украине на первой стадии выявлялись только 41,8% случаев меланомы.

Профессор С.И. Коровин напомнил, что эффективность лечения меланомы кожи отражает показатель летальности больных (case fatality ratio, CFR). Показатель CFR среди больных с меланомой кожи в Украине постепенно уменьшается: от 45,8 в 2000 г. до 34 в 2013 г., что свидетельствует о некотором прогрессе в ранней диагностике заболевания. В нашей стране около 26% больных впервые обращаются за медицинской помощью на поздних стадиях развития меланомы (при наличии регионарных или отдаленных метастазов), что обусловливает высокие показатели летальности.
С 1990 по 2007 г. в клинике Национального института рака было пролечено 1915 пациентов с диагнозом «меланома кожи». Кроме того, у 95 (4,9%) больных наблюдали опухолевые узлы в послеоперационном рубце и в зоне радиусом до 5 см вокруг него. Если проанализировать рецидивы, которые возникали после хирургического вмешательства, проведенного на базе Национального института рака, этот показатель окажется меньшим. Среди первичных 1420 больных, прооперированных за 17 лет, рецидивы зарегистрированы у 12 (0,8%). У остальных 83 пациентов рецидивы развивались после хирургических вмешательств, проведенных в других медицинских учреждениях, как правило, неонкологического профиля.
Рекомендуемые объемы иссечения первичной меланомы зависят от толщины опухоли по Бреслоу. При меланоме in situ границы захвата кожи составляют 0,5-1,0 см, при толщине опухоли 1-2 мм захват кожи составляет 1-2 см, при 2-4 мм – 2 см, более 4 мм – 2-3 см соответственно. Несмотря на успехи в лечении локализованных форм, согласно статистике около 20% всех первичных меланом будут прогрессировать после хирургического лечения.

Старший научный сотрудник научно-исследовательского отделения опухолей кожи и мягких тканей Национального института рака, кандидат медицинских наук Мария Николаевна Кукушкина рассказала о комплексном лечении генерализованной меланомы. По ее словам, лечение метастатической меланомы представляет собой сложную задачу. Общая выживаемость в течение года больных генерализованной меланомой кожи зависит от степени распространенности и при стадии М1а составляет 62%, при М1b – 53%, при М1с – 33%. В лечении генерализованной меланомы используются хирургические вмешательства, лучевая, химио-, иммунотерапия, а в последние годы в распоряжении онкологов появилась также таргетная терапия, целенаправленно воздействующая на клетки меланомы.
Хирургическое удаление метастазов используется для облегчения связанных с ростом опухоли симптомов заболевания, уменьшения опухолевой массы с целью восстановить чувствительность опухоли к химио- или иммунотерапии. Признана целесообразность удаления солитарного образования во внутренних органах при отсутствии признаков поражения других органов, солитарного образования в кожу и мягкие ткани при отсутствии поражения внутренних органов либо симптоматических метастазов в головной мозг (диаметром более 3,5 см). Хирургическое лечение используется и при наличии костных метастазов, не чувствительных к лучевой терапии, при угрозе патологического перелома. Также целесообразно оперировать пациентов, получающих таргетную терапию, при прогрессии заболевания в пределах одного органа.
Лучевая терапия используется при транзитных метастазах, солитарных и множественных метастазах в головной мозг, а также метастазах в кости, которые сопровождаются болевым синдромом, угрозой патологического перелома или компрессией спинного мозга.
Для химио-, иммунотерапии, применяющихся при генерализованной меланоме, известна низкая частота объективного ответа на лечение, которая составляет соответственно: 5-28% (дакарбазин), 13-24% (темозоломид), 7-24% (фотемустин), 13-25% (интерферон-α2b), 16-22% (интерлейкин-2). Эффективность разных схем полихимиотерапии также невысока: частота объективного ответа колеблется от 9,8 до 23%, медиана продолжительности жизни пациентов не превышает 9,8 мес.
В 2011 г. совершен прорыв в лечении метастатической меланомы: Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными препаратами США (FDA) одобрен таргетный препарат вемурафениб (ингибитор мутантной BRAF-киназы). Также одобрены еще два таргетных препарата для лечения меланомы, воздействующие соответственно на сигнальные пути BRAF и МЕК (дабрафениб и траметиниб), однако они в Украине не зарегистрированы.
В 2010 г. исследование К.Т. Flaherty и соавт. показало, что применение вемурафениба у больных метастатической меланомой с мутацией в гене BRAF вызывает быстрый ответ опухоли на терапию и объективный ответ у 81% пациентов – небывалый результат в терапии этого заболевания. При этом на лечение отвечали метастатические очаги разной локализации. В результате было инициировано клиническое исследование третьей фазы BRIM III. В исследование были включены 675 пациентов с не леченной ранее нерезектабельной меланомой IIIс или IV стадии и подтвержденным наличием мутации V600Е. Участники исследования получали вемурафениб в дозе 960 мг перорально дважды в сутки либо (контрольная группа) дакарбазин внутривенно по 1000 мг/м². Частота объективного ответа на лечение составила 8,6% в группе дакарбазина и 57% в группе вемурафениба, частота полных  регрессий составила 1,2 и 5,6%, частота частичных регрессий – 7,4 и 51,3% в двух группах соответственно. В целом терапия вемурафенибом в этом исследовании обеспечивала выживаемость более 6 мес для 84% пациентов с метастатической меланомой. Было показано, что таргетная терапия ингибиторами BRAF-киназы имеет свои ограничения: риск появления акантопапиллом, кератоксантом, плоскоклеточного рака кожи, наличие таких побочных эффектов, как фотосенсибилизация, сыпь, артралгия, усталость, а также развитие резистентности к препарату после 5-7 мес лечения.
Исследовались возможности блокирования одного сигнального пути на разных уровнях, в частности сочетания ингибитора BRAF с ингибитором МЕК или иммунотерапией. Показаны преимущества совместного использования дабрафениба и траметиниба по сравнению с монотерапией дабрафенибом. Кроме того, в 2014 г. были озвучены результаты исследования III фазы coBRIM, в ходе которого изучалась эффективность и безопасность вемурафениба по сравнению с сочетанным приемом вемурафениба и кобиметиниба у ранее не леченных пациентов с неоперабельной местно-распространенной или метастатической меланомой с мутацией BRAF V600.

При совместном использовании вемурафениба и кобиметиниба частота объективного ответа составила 68% против 45% в группе, в которой применяли вемурафениб и плацебо. Исследование подтвердило повышение эффективности терапии у больных при применении комбинации ингибиторов BRAF и MEK по сравнению с приемом только ингибитора BRAF.

Свой доклад М.Н. Кукушкина проиллюстрировала клиническим случаем, отражающим клинический опыт терапии вемурафенибом, полученный в Национальном институте рака. Пациентке (40 лет) в 2011 г. проведено хирургическое лечение по поводу меланомы кожи левой ягодицы (узловая форма, с изъязвлением, толщина опухоли по Бреслоу 4,0 мм, при биопсии сторожевого лимфоузла выявлены клеточные метастазы меланомы). После операции получала интерферон-α-2b по 3 млн МЕ три раза в неделю подкожно в течение 12 мес. В мае 2013 г. обратилась по поводу узлового образования в тканях правой ягодицы.
При обследовании обнаружены метастазы меланомы в легкие, лимфатические узлы средостения, печени, правую почку, мягкие ткани правой ягодицы (рT4bN1bМ1с, IV стадия). Выявлено наличие мутации BRAF – V600Е двойным методом (аллель-специфическая ПЦР и секвенирование ДНК). С июня 2013 г. получала вемурафениб перорально в дозе 960 мг дважды в сутки. Частичная регрессия опухоли наблюдалась через 2 мес от начала лечения. Были отмечены побочные эффекты: фоточувствительность (6-е сутки от начала лечения), артралгия суставов кистей (14-е сутки), ладонно-подошвенный гиперкератоз (20-е сутки), гепатотоксичность (через 2,5 мес). Наилучший ответ на лечение зафиксирован в ноябре 2013 г. и составил 86,2% согласно критериям RECIST1.1. В марте 2014 г. согласно указанным критериям выявлено прогрессирование заболевания в очагах поражения, в дополнение к вемурафенибу назначен деносумаб (120 мг 1 раз в 4 нед). В апреле 2014 г. у пациентки возникли жалобы на головную боль и головокружения, при магнитно-резонансной томографии выявлены многочисленные метастатические очаги в головном мозге. Терапия вемурафенибом была отменена, назначена химиотерапия (темозоломид), дальнейший контакт с пациенткой утерян.
М.Н. Кукушкина отметила, что достигнутый при лечении пациентки результат можно считать успешным. Лечение переносилось удовлетворительно, побочные эффекты вемурафениба не превышали 1-2 степени, а время до начала прогрессирования заболевания составило 9 мес.

Достижения в области молекулярной онкологии позволили впервые за многие десятилетия разработать новые методы лечения меланомы, обладающие высокой клинической эффективностью. И все же основным методом снижения смертности остается ранняя диагностика. Новые знания и возможности порождают новые вопросы, которые еще только предстоит решить, стимулируют дальнейшие исследования.

Подготовила Катерина Котенко