16 липня, 2015
Современное лечение рака груди: сберечь красоту, сохраняя жизнь
24-25 апреля 2015 года в г. Киеве состоялась маммологическая конференция «Современные аспекты лечения рака молочной железы. Что нужно и чего не нужно делать». В ней приняли участие известные в мире эксперты в области онкопластической и реконструктивной хирургии молочной железы, клинической и радиационной онкологии, а также около 200 специалистов из разных регионов Украины. Организаторами конференции выступили Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца и онкологическая клиника ЛIСОД.
Председатель научно-технического комитета Израильской ассоциации по борьбе с раком (ICA), сотрудник отдела молекулярной клеточной биологии Института Вейцмана (г. Реховот, Израиль) Йозев Ярден открыл научную программу конференции выступлением «Рак молочной железы – прошлое, настоящее и будущее». Он рассказал об эволюции взглядов на онкологические заболевания в целом и рак груди в частности, особое внимание обратив на ряд ключевых открытий. Так, в 2000 году D. Hanahan, R. Weinberg окончательно сформулировали 7 признаков рака: наличие воспалительного микроокружения, нечувствительность к ингибиторам роста клеток, самодостаточность в отношении сигналов роста, безграничный репликативный потенциал, собственный ангиогенез, подавление апоптоза, способность к инвазии в ткани и метастазированию. Сегодня рак рассматривают как заболевание, связанное с геномом. Известно, что рак грудной железы (РГЖ) – гетерогенное заболевание. Генетические различия между опухолями хорошо изучены, выделены подтипы РГЖ, определены специфические молекулярные мишени и разработаны препараты для целенаправленного воздействия. Сегодня существуют две основные стратегии таргетной терапии: использование ингибиторов киназ (характеризуются малой молекулярной массой, внутриклеточным воздействием, узкой или более широкой специфичностью, низкой стоимостью, быстрым развитием у пациента резистентности к терапии) и моноклональных антител (характеризуются значительной молекулярной массой, внеклеточным воздействием, абсолютной специфичностью, медленным развитием у пациента резистентности). Несмотря на то что опухолевые клетки содержат многочисленные генетические аномалии, их рост и выживание часто связаны с инактивацией одного онкогена. Этот феномен, получивший название «онкогенная зависимость», стал обоснованием таргетной терапии.
Важной вехой в лечении РГЖ, в том числе воспалительного подтипа, стала попытка сочетать два вида моноклональных антител. Воспалительный тип РГЖ – агрессивный тип заболевания, который составляет 1-6% всех случаев РГЖ и сопровождается симптомами, напоминающими воспалительный процесс. Этот тип заболевания часто не определяется посредством УЗИ и маммографии, характеризуется быстрым развитием, кожными изменениями, вовлечением соска. В исследовании II фазы NEOSPHERE, где впервые применялось двойное таргетное воздействие, принимали участие пациенты с воспалительным, местнораспространенным или ранним HER2-положительным РГЖ. Было отмечено, что применение пертузумаба и трастузумаба в сочетании с доцетакселом в неоадъювантной терапии увеличивало частоту полной морфологической ремиссии до 45,8%, то есть почти в два раза больше, чем в группе, получавшей только трастузумаб и доцетаксел. В свою очередь, применение комбинации пертузумаба и трастузумаба с доцетакселом не было связано с существенным увеличением побочных эффектов или кардиологического риска. В последующем эффективность такого подхода была подтверждена в исследовании CLEOPATRA.
Сегодня в качестве перспективных мишеней для поиска путей терапевтического воздействия рассматриваются:
– RAS и p53 – мутации в этих генах встречаются более чем в 75% случаев опухолей человека, но оба эти онкогена тяжело поддаются воздействию;
– микро-метастазы, которые не выявляются с помощью любых технологий визуализации, но остаются наиболее опасными для пациентов, завершивших лечение;
– опухолевая гетерогенность – как внутри самой опухоли, так и между опухолью и отдаленными метастазами, которая обусловливает резистентность к лечению и распространение опухоли по телу.
По мнению докладчика, дальнейшая эволюция подходов к лечению РГЖ связана с генетическими исследованиями. В настоящее время исследуются хромосомные аберрации и другие генетические нарушения в опухолевых клетках. Показано, что эволюционные ветви 65% соматических мутаций не распространяются на любые виды злокачественных опухолей.
Директор Национального израильского центра по наблюдению и контролю онкологических заболеваний (NICCC), руководитель департамента общественной медицины и эпидемиологии медицинского центра Кармель (г. Хайфа, Израиль), профессор Гад Ренерт представил доклад «Врожденная и приобретенная генетическая патология в развитии рака молочной железы». По его словам, генетические исследования сегодня играют основную роль в контроле онкологических заболеваний. Определение герминогенных мутаций, обусловливающих возникновение «семейного» рака, позволяет выделить и контролировать группы риска. Известно, что в истории семейного РГЖ играют роль мутации в генах BRCA1 и 2 (наиболее распространенные), а также ТР53, PTEN, ATM, CHEK2, BRIP1, PALB2, CASP5, WGASNPs; существуют и другие семейные факторы риска, связанные с окружающей средой и еще не изученными генетическими аномалиями. Частота мутаций отличается среди разных этнических групп. Например, среди общей популяции евреев-Ашкенази частота мутаций в генах BRCA1 и 2 достигает 2,5%, среди женщин, больных РГЖ, – 10%, среди женщин молодого возраста – 20%. В исследовании E.M. Jonh и соавт. (2007) показано, что среди женщин, у которых в семье отмечались случаи раннего (до 65 лет) развития РГЖ, у евреек-Ашкенази частота мутации BRCA1 достигала 88%, у испанок – 24% и не обнаруживалась вообще среди женщин некоторых других этнических групп, включенных в исследование. Сегодня изучен целый ряд разного рода мутаций в генах BRCA1 и BRCA2 (делеции и др.), наблюдающихся среди лиц еврейской национальности и варьирующих в зависимости от региона проживания.
По словам докладчика, профиль экспрессии генов позволяет сделать прогноз для пациента с большой степенью вероятности. J. Cuzick, M. Dowsett, С. Wale и соавт. сообщили о прогностической ценности шкалы IHC4, которая учитывает влияние рецепторов эстрогена, прогестерона, HER2 и Ki67 на риск развития отдаленных метастазов.
Классификатор РАМ использует 50 генов для идентификации внутренних подтипов РГЖ (с использованием ПЦР в режиме реального времени на РНК, выделенных из фиксированных в парафине образцов ткани). В качестве сопровождающей прогностической модели используется ROR-S (Risk of relapse score), позволяющая определить уровень риска рецидива в течение 10 лет.
В то же время соматические мутации диктуют особенности лечения и определяют прогноз. Сегодня изучается роль соматических мутаций в гене HER2 при РГЖ и их ингибирующее воздействие на терапию. Исследования в области фармакогенетики помогают идентифицировать эффективное лечение и снизить риск побочных явлений.
Вице-президент Евразийского общества по борьбе с заболеваниями молочной железы (EURAMA), директор школы интегрированной диагностики и хирургии груди (г. Милан, Италия), профессор Стефано Зуридда рассказал о перспективах борьбы с РГЖ и деятельности EURAMA. Сегодня важны такие направления, как первичная профилактика, ранняя диагностика РГЖ (прежде всего повышение эффективности и целенаправленность), а также обеспечение более высокого качества жизни пациентов за счет менее агрессивного лечения. В связи с расширением возможностей консервативного лечения, особенно важно определить минимальный необходимый объем хирургического вмешательства, избегая калечащих операций. В последнем случае велика роль биопсии сигнального лимфоузла.
Результаты современных исследований позволяют утверждать, что неоадъювантная гормонотерапия у пациенток в постменопаузе с мало агрессивным гормоночувствительным РГЖ дает такие же результаты, как и неоадъювантная химиотерапия, но сопровождается меньшим риском побочных эффектов. Химиотерапия – как адъювантная, так и неоадъювантная, эффективна в тех случаях, когда дается всем блоком. В некоторых случаях даже при местнораспространенных опухолях при неоадъювантной химиотерапии возможно проведение органосохраняющей операции.
По мнению докладчика, будущие перспективы лечения РГЖ – отсутствие операции за счет биологической терапии, а также обеспечение высокого уровня профилактики. Предполагается, что опухоли с большим содержанием стволовых опухолевых клеток имеют более высокий метастатический потенциал. В настоящее время проводится поиск гистологических маркеров, характерных для этих клеток, для того, чтобы воздействовать на них новыми препаратами.
EURAMA активно поделится своим опытом с хирургами, онкохирургами, радиологами и другими специалистами с целью повышения качества оказания помощи больным РГЖ. В странах Западной Европы частота успешного лечения РГЖ составляет 75-80%, в Восточной Европе этот показатель немного меньше – около 40-45%. Основная задача EURAMA – улучшить коммуникацию и обеспечить сотрудничество между экспертами для более интенсивного изучения РГЖ и оптимизации его лечения в мире.
Руководитель отделения пластической и реконструктивной хирургии больницы Guy’s and St. Thomas’ Hospital (г. Лондон, Великобритания) Жиан Фархади в докладе «Что такое настоящий маммологический центр?» рассказал о современных подходах к организации терапии РГЖ. По его словам, создание специализированных маммологических центров позволяет оптимизировать лечение больных РГЖ и является важным организационным шагом. Такой центр должен сочетать в себе как онкохирургическое, так и реконструктивное направления работы. На это указывают критерии, разработанные Европейским обществом специалистов по раку грудной железы (EUSOMA). Так, в составе специализированного маммологического центра должно быть как минимум два хирурга-маммолога. Все хирурги должны быть специально обучены хирургии грудной железы и посвящать как минимум 50% рабочего времени проблеме заболеваний грудной железы. В штате центра необходимо наличие одного или двух пластических хирургов, специализирующихся конкретно на реконструкции грудной железы. Общая команда специалистов центра должна включать радиолога, патолога, медицинского онколога, хирурга/онкопластического хирурга, онколога-радиолога и младший медицинский персонал.
Согласно рекомендациям Швейцарской онкологической лиги пластический хирург должен в обязательном порядке присутствовать изначально при обсуждении плана лечения пациента в составе группы специалистов маммологического центра. Таким образом, разработка плана лечения исходно учитывает возможности дальнейшей реконструкции – либо одномоментной, либо отсроченной. Завершая свое выступление, Ж. Фархади подчеркнул, что за рубежом маммологические центры проходят процедуру регистрации и валидации с учетом указанных выше требований.
Радиационный онколог, почетный консультант больницы Oncologist Sherwood Forest Hospitals NHS Foundation Trust (г. Ноттингем, Великобритания) Девид Морган представил доклад «Кому, когда и что делать с аксиллярными лимфоузлами?». По его словам, сегодня биопсия сторожевого лимфоузла в подмышечной области является стандартным явлением при хирургическом лечении РГЖ. В случае выявления в лимфоузле очага менее 0,2 мм говорят об изолированных опухолевых клетках, при очаге размерами до 2 мм – о микрометастазе, более 2 мм – макрометастазе в лимфатический узел.
Биопсия сторожевого лимфоузла точно идентифицирует наличие лимфогенного метастазирования раннего РГЖ, однако неизвестно, повлияет ли последующая лимфодиссекция на выживание пациенток. Что же делать в случае выявления положительного сторожевого лимфоузла – увеличить объем операции или ограничиться лучевой терапией? Ответ на этот непростой вопрос дают результаты последних исследований.
По данным международного многоцентрового исследования III фазы AMAROS, проведенного Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC), лучевая терапия является лучшим вариантом, нежели хирургическое лечение у женщин с положительным сторожевым лимфоузлом. В этом исследовании подмышечная лимфаденэктомия была сопряжена с удвоением частоты лимфедемы по сравнению с лучевой терапией на подмышечную область. При этом облучение не ухудшало локорегионарный контроль, но обеспечивало меньшее количество побочных эффектов. Это позволяет избежать неоправданно обширных операций, сохранить высокое качество жизни и оптимальный косметический результат.
В исследование III фазы Z0011 были включены женщины с клинической Т1-Т2 стадией инвазивного РГЖ и наличием метастазов в 1-2 сторожевых лимфоузлах. Всем пациенткам проведена лампэктомия и облучение всей грудной железы. Далее пациентки с метастазами в сторожевых лимфоузлах были разделены на две группы: первой группе была проведена диссекция аксиллярных лимфоузлов (10 или более, в среднем 17), вторая – не получала дальнейшего лечения. Системная терапия назначалась по усмотрению лечащего врача. Пятилетняя общая выживаемость составила 91,8% в группе лимфодиссекции и 92,5% в группе, не получавшей дополнительного лечения; пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 82,2 и 83,9% соответственно. Поражение аксиллярных лимфоузлов было редким и сопоставимым в обеих группах.
В исследовании IBCSG 23-01 пациенты также были рандомизированы на группы, которым соответственно проводилась и не проводилась диссекция аксиллярных лимфоузлов. Оценивалась общая и безрецидивная выживаемость. Достоверных различий по этим показателям между группами не обнаружено, исследование закрыто преждевременно. По итогам этих исследований можно говорить о том, что в целом пациенты имеют хороший прогноз, наличие метастазов в аксиллярных лимфоузлах не является существенной проблемой с точки зрения прогноза заболевания, лучевая терапия в этом случае имеет преимущества по сравнению с операцией (меньше побочных эффектов).
Исследование III фазы EORTC 22922 было посвящено изучению различий в эффективности между стандартным объемом лучевой терапии и дополнительным облучением внутренних грудных и надключичных медиальных (IM-МС) лимфоузлов. По словам Д. Моргана, это исследование, а также еще одно испытание с аналогичным дизайном NCIC CTG MA20 имели существенные недостатки, которые затруднили объективную оценку результатов. В целом облучение IM-МС давало выигрыш в 1% с точки зрения общей пятилетней выживаемости, но на 4% увеличило частоту развития лимфедемы. По мнению докладчика, необходимо учитывать, что отдаленные кардиологические эффекты облучения IM-МС могут негативно влиять на общую выживаемость. Кроме того, они проводились до внедрения таргетной терапии. Таким образом, с точки зрения лучевой терапии, выводы достаточно противоречивы.
По мнению докладчика, облучение IM-МС оправдано только у пациентов из группы высокого риска, при наличии других значимых факторов риска и принимая во внимание планирующуюся системную терапию, поскольку системная терапия существенно влияет на локорегионарный контроль заболевания. Профилактическая лучевая терапия при N0 не показана, хотя некоторые медицинские центры до сих пор после мастэктомии облучают подмышку и надключичные лимфоузлы.
«Трастузумаб эмтансин в лечении HER2-положительного метастатического рака молочной железы» – доклад с таким названием представил известный европейский ученый, медицинский директор центров онкологической помощи Maggies, профессор Имперского колледжа по изучению рака (г. Лондон, Великобритания) Роберт Леонард. Он рассказал о результатах известного исследования III фазы EMILIA, посвященного изучению клинической эффективности нового таргетного препарата. Трастузумаб эмтансин (T-DM1) представляет собой конъюгат трастузумаба и цитотоксического препарата, производного майтанзина. T-DM1 обеспечивает избирательную доставку действующих веществ в опухолевые клетки, отличающиеся гиперэкспрессией HER2. Таким образом, он обладает двойным действием: эффектом, характерным для трастузумаба, а также ингибирующим воздействием на полимеризацию микротрубочек, свойственным цитостатику.
В рандомизированное открытое международное исследование EMILIA включали пациентов с HER2-положительным нерезектабельным, местнораспространенным или метастатическим РГЖ, ранее принимавших трастузумаб и таксан. Участники исследования были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения T-DM1 или комбинации лапатиниб + капецитабин. Первичными конечными точками были выживаемость без прогрессирования (ВБП), общая выживаемость (ОВ) и безопасность лечения. ВБП определяли как время от рандомизации до прогрессирования заболевания или смерти от любых причин. Вторичными конечными точками были ВБП по оценке исследователя, частота объективного ответа, длительность ответа и время до прогрессирования симптомов.
Пациенты контрольной группы принимали лапатиниб в дозе 1250 мг/сут и капецитабин перорально в дозе 1000 мг/м2 площади тела каждые 12 ч с 1-го по 14-й день каждого 21-дневного цикла. Участники второй группы получали препарат T-DM1 в дозе 3,6 мг/кг массы тела внутривенно каждый 21-й день. Отсрочивания, снижения дозы и прерывание лечения вследствие токсических эффектов были определены в протоколе. Пациенты продолжали получать лечение до прогрессирования заболевания (по оценке исследователя) или развития неподдающихся контролю токсических эффектов. Оценку эффективности лечения проводили исследователи и независимый комитет исходно и каждые 6 нед до прогрессирования заболевания; через 6 нед после прогрессирования проводили дополнительное обследование.
Терапия T-DM1 значительно улучшила ВБП, оцененную независимым комитетом – медиана выживаемости 9,6 против 6,4 мес в группе лапатиниб + капецитабин. Значимое преимущество наблюдалось во всех подгруппах пациентов, но оно было менее выраженным у участников в возрасте 75 лет и старше и у больных с невисцеральным или не поддающимся оценке заболеванием. В первом промежуточном анализе ОВ, проведенном после регистрации 223 случаев смерти, стратифицированный относительный риск смерти от любых причин в группе T-DM1 по сравнению с группой лапатиниб + капецитабин составил 0,62. Согласно второму промежуточному анализу ОВ T-DM1 значительно увеличивал медиану ОВ (30,9 против 25,1 мес в группе лапатиниб + капецитабин; относительный риск смерти от любых причин составил 0,68). Рассчитанная 1-летняя выживаемость составила 85,2% в группе T-DM1 и 78,4% в контрольной группе; показатели 2-летней выживаемости составили 64,7 и 51,8% соответственно.
Терапия T-DM1 достоверно улучшала ВБП, оцененную исследователями – медиана составила 9,4 против 5,8 мес в контрольной группе; частота объективного ответа также была выше в группе T-DM1 (43,6 против 30,8% соответственно). Кроме того, в группе T-DM1 медиана продолжительности ответа была больше, чем в контрольной группе (12,6 против 6,5 мес соответственно).
Профессор Р. Леонард подчеркнул хороший профиль безопасности T-DM1: в снижении дозы в связи с побочными эффектами нуждалось большее количество пациентов в контрольной группе (лапатиниб – 27,3% больных; капецитабин – 53,4 против 16,3% для T-DM1). Среди пациентов, у которых оценивалась безопасность лечения, тяжелые побочные эффекты имели место у 18,0% больных в группе лапатиниб + капецитабин против 15,5% в группе T-DM1. Частота побочных реакций ≥3 степени была выше в контрольной группе (57,0 по сравнению с 40,8% в группе T-DM1). Диарея и ладонно-подошвенный синдром были наиболее частыми побочными эффектами 3 и 4 степени в группе лапатиниб + капецитабин (у 20,7 и 16,4% больных соответственно); в группе T-DM1 – тромбоцитопения (12,9%), повышение сывороточных концентраций аспартатаминотрансферазы (4,3%) и аланинаминотрансферазы (2,9%).
Достоверные благоприятные исходы терапии препаратом T-DM1 в отношении первичных и вторичных конечных точек свидетельствуют о его эффективности в лечении HER2-положительного РГЖ. Лучшая переносимость лечения этим препаратом объясняется селективной внутриклеточной доставкой цитотоксического агента при минимизации воздействия на нормальные ткани. Исследование EMILIA стало убедительным обоснованием для применения трастузумаба эмтансина у пациентов с распространенным HER2-положительным раком груди, который прогрессировал на фоне предшествующего лечения (в том числе с применением трастузумаба). Сильные стороны конъюгата – целевая доставка цитостатика в опухолевые клетки, достоверно лучшая выживаемость, управляемые побочные эффекты, преимущества в качестве жизни.
В рамках форума прозвучали и другие интересные доклады, которые сопровождались оживленными дискуссиями. Много говорилось о современных подходах к хирургическому лечению РГЖ и возможностях реконструктивной хирургии. Так, особенности и показания к проведению кожесохраняющих, соскосохраняющих, кожередукционных мастэктомий, другие особенности проведения реконструктивных операций на грудной железе обсудил член Израильского общества пластической и реконструктивной хирургии, профессор Майкл Шефлан. Разным аспектам реконструктивной хирургии посвятил свои выступления президент Испанского общества пластической, реконструктивной и эстетической хирургии (SECPRE), руководитель отделения пластической хирургии больницы de la Santa Creu i Sant Pau и больницы del Mar, руководитель отделения микрохирургии и реконструкции молочной железы клиники Planas (г. Барселона, Испания), профессор Жауме Масия. Кроме того, он показал видеопрезентации своих операций.
Следует отметить, что на конференции прозвучали многочисленные доклады украинских специалистов, посвященные преимущественно украинскому опыту хирургического лечения РГЖ и реконструктивным операциям. Отдельный раздел был посвящен видеопрезентации онкопластических и реконструктивных хирургических вмешательств, которые сопровождались подробными комментариями экспертов. Значимость такого обсуждения и высокий уровень хирургических вмешательств, которые проводятся украинскими онкологами, отметил главный хирург-онколог МЗ Украины, профессор Иван Смоланка. Безусловно, нам есть к чему стремиться, и подобные конференции способствуют дальнейшему прогрессу.
Все участники обратили внимание на высочайший европейский уровень проведения конференции. Подводя итоги форума, главный онколог Украины, профессор Валерий Чешук сказал: «Конференция охватила самые разные аспекты борьбы с раком груди. Очень приятно услышать доклады такого высочайшего уровня. Нам есть на кого равняться. Результаты нововведений мы сможем увидеть уже в ближайшие год-два».
Подготовила Катерина Котенко
Фото автора