Сучасні аспекти діагностики і лікування спадкового ангіоневротичного набряку

24.08.2021

У травні  2021 року у форматі онлайн відбувся IV Національний конгрес із клінічної імунології, алергології та імунореабілітації, організований Міністерством охорони здоров’я України, ДЗ «Буковинський державний медичний університет» (м. Чернівці), Українським товариством фахівців з імунології, алергології та імунореабілітації, ГО «АРМЕД». Участь у заході взяли лікарі різних спеціальностей, зокрема алергологи, клінічні імунологи, терапевти і сімейні лікарі, педіатри, пульмонологи, ревматологи, дерматологи, ЛОР-лікарі, інфекціоністи, вірусологи, адже саме до них часто звертаються пацієнти з алергологічними та імунними захворюваннями. Спікерами виступили і вітчизняні провідні фахівці, і їх закордонні колеги. Цифровий формат конгресу не завадив проведенню тематичних симпозіумів і майстер-класів із найгостріших питань у сфері клінічної імунології та алергології. Тема однієї з пленарних сесій стосувалася ведення пацієнтів зі спадковим ангіоневротичним набряком (САН) та імплементації нових протоколів лікування, заснованих на результатах сучасних досліджень.

Ключові слова: ангіоневротичний набряк, САН, аутосомні захворювання, діагностика САН, лікування САН, С1-INH

Сертифікований дослідник DIA, головний редактор Journal of Asthma, професор клінічної медицини відділу імунології/алергії в Медичному центрі Університету Цинциннаті (США) Джонатан Бернштейн присвятив свій виступ діагностиці і сучасним методам лікування САН. 

САН – ​аутосомно-домінантне захворювання, у патогенезі якого важливу роль відіграє ферментно-­регуляторний білок інгібітор С1-естерази (С1-INH), що регулює 11 різних шляхів брадикінінового каскаду калікреїн-кінінової системи. Залежно від порушень функції або зміни кількості С1-INH фактично виділяють 3 типи САН.

  • Тип І (85% випадків), що характеризується дефіцитом білка С1-INH. Кількість С1-INH-антигена знижена, С4 і С2 – ​знижена, С1q – ​у нормі, антитіла відсутні.
  • Тип ІІ (15% випадків), що характеризується дисфункцією С1-INH. Кількість С1-INH-антигена в нормі або підвищена, С4 і С2 – ​знижена, С1q – ​у нормі, антитіла відсутні.
  • Тип ІІІ – ​рідкісний, він характеризується нормальним рівнем С1-INH і відсутністю антитіл. Спостерігають переважно в жінок.

Також є набутий АН (НАН), який від спадкового відрізняє наявність антитіл. У декого з пацієнтів АН розвивається на тлі прийому інгібіторів ангіотензиперетворювального ферменту (іАПФ) або ідіопатично. Біомаркери цих станів відсутні.

Якщо АН супроводжується кропив’янкою і рецидивує без очевидної причини, передбачається спадкова або набута недостатність С1-INH, тому для точної і своєчасної діагностики використовують міжнародний протокол скринінгу таких пацієнтів, де необхідною умовою є визначення рівня С4. Але варто зазначити, що це тестування не завжди є достовірним і має деякі особливості.

Нефелометричний метод визначення рівня C4 і його достовірність

  • Висока – ​повтор дослідження під час нападу при високій імовірності САН.
  • Нижча – ​повтор дослідження в разі можливих проблем зі зберіганням або з обробкою, також можливо при гетерозиготному дефіциті С4.
  • Низька – ​оцінка функціонального і кількісного рівнів C1-INH.
  • Спірна – ​відношення C4/C4d:

- кількісне визначення рівня C4 не може розрізнити інтактний C4 і C4, розщеплений унаслідок активації комплементу;
- C4d продукується тільки при розщепленні C4, тому його оцінка дає змогу кількісно оцінити поточну активацію C4, а не тільки загальний рівень, який сильно варіює від людини до людини.

Можливості і відмінності функціональних аналізів C1-INH

Імуноферментний аналіз (EIA)

  • Визначає формування комплексу інгібітор/фермент (комплекс C1-INH/C1s).
  • Не є прямим показником інгібування.
  • Чутливість становить 57%, але збільшується до 78% за умови корекції діапазону до нижньої межі норми (<84%).

Хромогенний аналіз

Імітує субстрат C1s – ​C4 і C2.

Кількість передачі кольору зворотно пропорційно функціональності C1-INH.

Генетичне тестування на SERPING1

Єдине дослідження, яке дає можливість диференціювати САН і НАН. Але є дорогим і не використовується рутинно. У 25% випадків НАН зумовлений спонтанною мутацією і сімейний анамнез відсутній.

Сьогодні немає швидких тестів, здатних у режимі реального часу ідентифікувати [брадикінін] БК-опосередкований АН, але є деякі біомаркери, які можуть бути використані для діагностики.

  • Маркери ендотеліальних клітин (антиген VWF (фактор фон Віллебранда), активність зв’язування колагену VWF, розчинний E-селектин і ендотелін‑1), рівні яких значуще підвищуються під час нападів САН.
  • Рівні розщепленого високомолекулярного кініногену (HK) були вище в пацієнтів із вираженими симптомами САН проти пацієнтів із менш частими нападами (р=0,001).
  • Порогова стимульована активність калікреїну відрізняється при гістамін-опосередкованому АН.

Лікування САН відповідно до сучасних протоколів

  • Лікування на вимогу для полегшення симптомів у період загострень.
  • Короткочасна профілактика для запобігання можливому нападу в пацієнтів, які не отримують довготривалу профілактику.
  • Довготривала профілактика для зниження частоти й тяжкості нападів. Режим прийому і дозування варіює залежно від тяжкості нападів, їх частоти і прихильності пацієнта.

Останні зміни в алгоритми лікування САН були внесені у 2018 р., і нині профілактичні методи лікування передбачають застосування C1-INH і інгібітора калікреїну.

  • Підшкірний C1-INH – ​Haegarda® (перший C1-INH для підшкірного введення) для рутинної профілактики в дорослих і підлітків у дозі 60 МО/кг двічі на тиждень. Препарат не був схвалений FDA (Управління із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США) для застосування в дітей.
  • Підшкірний моноклональний інгібітор калікреїну плазми – ​ланаделумаб для рутинної профілактики в дорослих і підлітків віком від 12 років у дозі 300 мг кожні 2 тижні. Інтервал може бути збільшений до 4 тиж за умови відсутності нападів упродовж останніх 6 місяців. Для застосування в дітей препарат не був схвалений FDA.

Результати досліджень

Ефективність і безпечність різних доз C1-INH оцінювали в рандомізованому подвійному сліпому плацебо-­контрольованому дослідженні COMPACT (n=126). Для оцінки якості життя, пов’язаної зі здоров’ям (ЯЖПЗ), використовували опитувальники. Поділені на рівнозначні групи учасники отримували препарат у дозі 40 ­МО/кг, 60 МО/кг і плацебо відповідно впродовж 16 тижнів. Результати дослідження показали значне поліпшення ЯЖПЗ за всіма показниками, особливо в групі пацієнтів, які отримували 60 МО/кг. Зменшилася частота тяжких нападів, у частини пацієнтів упродовж усього дослідження не було зареєстровано жодного загострення. У групі плацебо в переважної більшості пацієнтів реєстрували тяжкі і середньої тяжкості напади САН. Було зазначено високу безпеку C1-INH. Частота розвитку небажаних явищ (НЯ) на тлі прийому C1-INH була зіставна з такою в групі плацебо. При цьому всі НЯ були несерйозними і в більшості випадків оцінені як такі, що не пов’язані з лікуванням.

У ІІІ фазі клінічних випробувань оцінювали різні дози і режими прийому ланаделумабу: 150 мг кожні 2 тиж, 300 мг кожні 4 тиж і 300 мг кожні 2 тижні. Найкращими результати виявилися в третій групі, тобто прийом 300 мг ланаделумабу кожні 2 тиж був асоційований із найбільшою кількістю пацієнтів без нападів САН і найменшою частотою тяжких нападів. Частота НЯ була вище проти групи плацебо, але всі вони були пов’язані переважно з реакціями в місці ін’єкції.

Отже, ці препарати було внесено до міжнародних протоколів лікування/профілактики САН із високим рівнем рекомендацій для лікування гострих нападів, довготривалої і короткочасної профілактики.

Важливим аспектом ведення пацієнтів із САН є їх навчання щодо патофізіології захворювання, симптомів і клінічного перебігу, особливостей нападів, які потребують лікування, протоколу лікування і фіксації нападів з описом тяжкості і побічних ефектів на тлі терапії. Це допомагає хворим контролювати свій стан і покращувати якість життя.

Нині тривають дослідження з оцінки нових препаратів, призначених для лікування САН, зокрема генної терапії, і перші результати досліджень уже демонструють хорошу ефективність і безпеку цих засобів.

Висновки

  • САН – ​тяжке захворювання з високим ризиком інвалідності і смертності.
  • Розуміння патогенетичного механізму цього стану допомогло розробити ефективні і безпечні методи лікування нападів і їх профілактики.
  • Аналіз економічної ефективності рекомендованих методів лікування показав раціональність їх застосування.

Темою доповіді проректора з наукової роботи Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, заслуженого лікаря України, доктора медичних наук, професора Валентини Володимирівни Чоп’як стали практичні аспекти ведення пацієнтів із САН лікарем-імунологом.

Як уже було зазначено, САН – ​рідкісне захворювання, причиною якого є аутосомно-домінантні генетичні мутації. Поширеність САН у світовій популяції – ​1 випадок на 50 тис осіб. В Україні на сьогодні зареєстровано приблизно 50 випадків, що вказує на недостатній рівень діагностики і виявлення цієї когорти хворих. Дві найпоширеніші форми САН спровоковані мутаціями гена SERPING1 на 11-й хромосомі, що призводять до дефіциту або дисфункції С1-INH. Більшість випадків САН дебютують у перші 20 років життя.

Загальні прояви САН

  • Набряк шкіри обличчя (79%) і/або губ, у деяких пацієнтів може прогресувати до набряку гортані.
  • Висипання без свербежу (наприклад, ревматоїдна еритема).
  • Набряк шкіри кінцівок (97,5%), що супроводжується відчуттям напруги в шкірі, іноді з появою пухирів; набряки кистей, рук, ступнів, обмеження руху.
  • Набряк гортані і голосової щілини: труднощі під час ковтання, захриплість голосу та його зміни, задишка, у тяжких випадках – ​задуха.
  • Набряки шлунково-кишкового тракту (97%) і геніталій (65%): нудота, блювання, діарея, болі, зокрема колючі.

Прояви САН можуть мігрувати і проявлятися в декількох частинах тіла.

Через складність диференційної діагностики шлях пацієнта до діагноза САН може розтягнутися до 15 років. Несвоєчасні виявлення і лікування зумовлюють 30% ризик смерті внаслідок набряку гортані і 25% ризик проведення хірургічного втручання при набряку живота. Ризик передачі дітям становить 50%.

Вплив САН на якість життя пацієнтів украй великий, зі значними обмеженнями соціального аспекту. Водночас рання діагностика і правильно підібране лікування дають цим хворим можливість значуще знизити частоту нападів і відчувати себе більш упевненими.

Патогенез САН

С1 – ​це протеазний інгібітор, який бере участь у регулюванні багатьох систем, у тому числі калікреїн-кінінової, а також систем коагуляції і комплементу. В осіб із САН знижений рівень С1-INH або порушена його функція, унаслідок чого значуще підвищується рівень брадикініну, що є первинною причиною загострення САН. Прекалікреїн, що циркулює в плазмі у вигляді комплексу з високомолекулярним кініногеном (HK), активується до калікреїну. У результаті HK відщеплюється з подальшим виділенням брадикініну. Далі останній зв’язується з брадикініновими рецепторами В2 на поверхні ендотеліальних клітин, після цього починається активація міжклітинного сигнального шляху, відбувається розширення судин, транс­судація і – ​як результат – ​розвивається набряк. С1-INH забезпечує регуляцію калікреїн-кінінової системи в декількох точках, зв’язуючи таргетні білки. С1-INH пригнічує фактор XIIа і таким чином запобігає формуванню й активації калікреїну плазми. Також він пригнічує активність калікреїну плазми, запобігаючи виділенню брадикініну з HK.

Але! Незважаючи на те що генетичні мутації зумовлюють постійно низький рівень С1, САН має епізодичний характер у відповідь на дію різних тригерів: запалення, травма, тиск, надмірна активність, деякі продукти харчування тощо.

Діагностика

Основою лабораторної діагностики САН є визначення рівнів С4 і С1-INH у крові і функції С1-INH. Найбільш доступний скринінговий тест – ​це визначення рівня С4, але цей тест має низьку чутливість і специфічність, тому не може використовуватися для підтвердження або виключення діагнозу.

Відповідно до Міжнародної класифікації хвороб ­10-го перегляду САН є первинним імунодефіцитом і належить до групи дефектів системи комплементу (D84.1). Згідно з Переліком рідкісних (орфанних) захворювань (наказ МОЗ України від 27.10.14 № 778) САН вважається окремим порушенням із включенням імунного механізму, замісна терапія САН фінансується з державного бюджету.

Шлях українського пацієнта із САН дуже складний і довгий. Перші ознаки захворювання зазвичай маніфестують у ранньому дитинстві, але діагноз встановлюють майже в 30-40 років, рідше – ​у 18-22 роки. Пацієнти звертаються до безлічі різних фахівців, але дуже рідко кому вчасно встановлюють правильний діагноз. Найчастіше йдеться про набряк Квінке і алергію нез’ясованої етіології. Оптимальний маршрут пацієнта із САН в Україні донині не налагоджений. Звертання до профільного фахівця найчастіше носить випадковий характер (алерголог, імунолог).

Цілі лікування САН: сучасна і потенційна терапія

Ще 40-50 років тому використовували тільки амінокапронову кислоту і свіжозаморожену плазму, але останніми роками в практику увійшли андрогени, концентрат або рекомбінант С1-INH. Сьогодні в арсеналі фахівців є інгібітори калікреїну і антагоністи брадикініну, які дають можливість суттєво підвищити якість життя пацієнтів із САН із мінімальним ризиком розвитку НЯ.

Згідно з рекомендаціями провідних світових спільнот, наприклад HAEA (Hereditary Angioedema Association, Асоціація зі спадкового ангіоневротичного набряку), HAWK (Hereditary Angioedema International Working Group, Міжнародна робоча група зі спадкового ангіоневротичного набряку), WAO (World Allergy Organization, Всесвітня організація алергії), план допомоги пацієнту із САН має бути персоналізованим.

Виділяють три терапевтичні групи:

  • Лікування гострих нападів (на вимогу).
  • Короткочасна (допроцедурна профілактика).
  • Довготривала профілактика (найбільш обґрунтована і з доведеною ефективністю).

В усіх трьох терапевтичних групах використовують С1-INH, отриманий із плазми людини, який тимчасово відновлює фізіологічний рівень функціонального С1-INH у пацієнтів із САН.

Показання до застосування С1-INH

  • Лікування і допроцедурна профілактика нападів САН у дорослих і дітей віком від 2 років.
  • Рутинна профілактика нападів САН у дорослих і дітей віком від 6 років із тяжкими рецидивними нападами САН, в разі якщо діти через якісь причини відмовляються приймати пероральні препарати або якщо ефективність  останніх недостатня.

Лікування С1-INH фінансується з державного бюджету, заявку на згаданий препарат для конкретного хворого можна оформити, звернувшися до обласного позаштатного спеціаліста за напрямом «Імунологія».

Приклад розрахунку річної потреби в С1-INH

Попри індивідуальний перебіг захворювання, одноразова доза С1-INH становить 500 МО для дитини і 1000 МО для дорослого. Мінімально може знадобитись 1 доза на місяць. З урахуванням форми випуску препарату у флаконах по 500 МО мінімально потрібно 12 доз для дитини і 24 дози для дорослого на рік. У разі тяжкого перебігу САН і необхідності введення препарату 1 раз на 4 дні знадобиться 90 доз на рік для дитини і 180 доз для дорослого.

Пацієнти, які отримують лікування в рамках довготривалої профілактики, відчувають себе впевненіше і безпечніше, але рішення про таку тактику приймають з урахуванням індивідуальних потреб пацієнта і вираженості симптомів. За відсутності довготривалої профілактики рекомендується короткочасна в разі наявності тригерів. Необхідність переведення пацієнта на той чи інший вид профілактичного лікування переглядають 1 раз на рік.

Алгоритм лікування САН препаратом С1-INH

Рутинна профілактика

  • Рекомендована початкова доза – ​1000 МО препарату Сінрайз (від біофармацевтичної компанії Takeda в Україні) кожні 3-4 дні.
  • Залежно від відповіді на лікування може знадобитися корекція інтервалів застосування.
  • Необхідно регулярно переглядати необхідність у профілактиці.

Допроцедурна профілактика

1000 МО за 24 год перед медичним, стоматологічним або хірургічним втручанням.

Лікування нападів САН

  • 1000 МО при перших ознаках гострого нападу.
  • За відсутності належної відповіді впродовж 60 хв друга доза становить 1000 МО. Вона може бути введена й раніше в разі розвитку тяжкого нападу, особливо набряку гортані.

Пацієнти із САН у період пандемії COVID‑19

У пацієнтів із САН в разі інфікування SARS-CoV‑2 є високий ризик розвитку тяжкої форми інфекції і нападів САН, тому вони потребують довготривалої профілактики.

Важливо враховувати, що препарати для профілактики і лікування САН можуть ускладнити перебіг COVID‑19 (наприклад, андрогени за рахунок імуносупресивної дії). Тому перевагу віддають препаратам С1-INH. Можливе застосування засобів, спрямованих на калікреїн-кінінову систему, у разі їх доступності.

Важливо забезпечити можливість амбулаторного лікування таких пацієнтів, аби мінімізувати ризики зараження і погіршення стану.

На завершення сесії доповідей про САН відбувся майстер-клас «Рецидивний АН у практиці алерголога: особливості гістамінового і брадикінінового набряків», який провела професор кафедри інфекційних хвороб та дитячої імунології Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук Анастасія ­Валеріївна Бондаренко.

Ангіоедема – ​це виражений набряк нижніх шарів дерми чи підшкірної клітковини або слизових оболонок, що виникає раптово і супроводжується більшою мірою болем, ніж свербежем, тривалістю до 72 годин.

За патогенезом виділяють два типи ангіоедеми: опосередкованої дегрануляцією опасистих клітин і опосередкованої безконтрольним виділенням і накопиченням брадикініну. Брадикініновий АН спостерігається в практиці алерголога набагато рідше, тому його часто неправильно діагностують. АН може бути спадковим (трьох типів) або набутим (на тлі прийому іАПФ, ­аутоімунних або лімфопроліферативних захворювань).

Ознаки, за якими відрізняють брадикінін-опосередкований АН від гістамінового

  • Набряки не супроводжуються кропив’янкою. Незважаючи на те що іноді брадикініновий АН супроводжується висипом (так звана маргінальна еритема), він не виступає над поверхнею шкіри, відповідно не є уртикарією. За наявності тих чи інших змін на шкірі можна прогнозувати ймовірний патогенез захворювання: уртикарії разом із набряком – ​гістамін або інші клітинні медіатори; висип без набряку – ​медіатори запалення (інтерлейкін‑1), набряк без висипу – ​брадикінін.
  • Відсутній чіткий зв’язок з алергеном.
  • Набряки дуже тверді і зникають повільно.
  • Відсутня відповідь на антигістамінні препарати і глюкокортикостероїди (ГКС) або вона сумнівна. Набряк при САН зникає самостійно впродовж 2-4 днів, але більшість пацієнтів і лікарів вважають, що це результат лікування. Однак важливо пам’ятати, що ефект від ГКС має розвиватися відразу, а не через кілька днів. В іншому разі не можна говорити про ефективність такого лікування.
  • Періодичні безпричинні абдомінальні напади болю з дитячого віку. Це один із ключових симптомів за наявності підозри на САН – ​93% пацієнтів страждають від нападів болю в животі, які можуть супроводжуватися діареєю і блюванням, і це може бути єдиною маніфестацією захворювання, замаскованого під хірургічну патологію. Удар у живіт може спровокувати клінічну картину «гострого живота» без пошкодження внутрішніх органів. Болі в животі при САН є причиною затримки діагностики захворювання на 8-10 років.
  • Провокувальні фактори. Нерідко є спільними при гістамінових набряках і САН, але найчастіші при САН. Це: травма (1/3 випадків) – ​частіше тиск, ніж пошкодження; емоційний стрес; інфекція; коливання гормонального фону під час вагітності і менструації, у період менопаузи або пубертату; естрогенна й антиандрогенна терапія. Але в багатьох випадках причина нападу залишається невідомою.
  • Сімейна історія захворювання – ​указує на САН, але відсутність сімейного анамнезу не виключає САН, з ­огляду на можливість набутого захворювання.

Найчастіші клінічні прояви САН

  • Набряки голови й шиї. Найбільшу небезпеку становлять набряки гортані.
  • Набряки кінцівок.
  • Дуже часто – ​набряк слизової шлунково-кишкового тракту, який не виявляється під час огляду, але проявляється інтенсивними болями.

Покрокова диференційна діагностика

  1. АН з уртикарією → кропив’янка.
  2. АН без уртикарії з нормальним умістом С4 → спонтанна, індукована або хронічна кропив’янка; САН із нормальним рівнем С1-INH.
  3. АН без уртикарії зі зниженим умістом С4 → САН І або ІІ типу; набутий дефіцит С1-INH.

Лабораторна діагностика САН базується на 4 показниках: якісні і кількісні характеристики С1-INH; рівень С4-компонента комплементу; генетична діагностика. У разі виявлення САН необхідно обстежити всіх прямих родичів пацієнтів, а дітей, народжених від осіб із САН, вважають пацієнтами із САН доти, доки не буде доведено протилежне.

Важливо пам’ятати, що затримка діагностики САН, а значить, і призначення відповідного лікування, обертається фатальними наслідками, аж до ризику летального кінця, і значущими економічними витратами. Нині з препаратів для українських пацієнтів доступним є тільки плазмовий С1-INH. Пацієнти з АН звертаються передусім до лікарів первинної ланки, тому саме вони мусять мати підозру на САН за наявності ангіо­едеми, аби забезпечити пацієнтові необхідне лікування.

Підготувала Ірина Чумак

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 2 (55), 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія

18.11.2021 Пульмонологія та оториноларингологія Застосування вушного спрею KлінТон при розчиненні вушних сіркових корків та в щоденній гігієні вуха

Вушні сіркові корки (ВСК) (рис. 1, 2) протягом життя з’являються в ≈5% дорослих, 10% дітей та ⅓ осіб похилого віку, а також у хворих з когнітивними розладами (Roeser R.J., Ballachanda B.B., 1997; Sevy J.O., Singh A., 2020); вони спричиняють такі симптоми, як погіршення слуху, шум і біль у вусі, запаморочення, кашель, а також суттєво погіршують якість життя (Horton G.A. et al., 2020; Michaudet X., Malaty J., 2018; Schwartz S.R. et al., 2017; Harkin H., 2019)....

17.11.2021 Пульмонологія та оториноларингологія Назофарингіт: підходи до лікування з позиції МКХ‑11

Гострі респіраторні вірусні інфекції (ГРВІ) посідають перше місце за поширеністю серед усіх інфекційних захворювань. При цьому патологічний процес локалізується переважно у верхніх відділах дихальних шляхів, зокрема в носоглотці. Одним із проявів ГРВІ є назофарингіт – запалення слизової оболонки та лімфоїдної тканини носоглотки, що проявляється симптомами утрудненого дихання й закладеності носа....

17.11.2021 Пульмонологія та оториноларингологія Алгоритм діагностики та нові можливості лікування захворювань органів дихання

У вересні під егідою Асоціації алергологів України й Асоціації з інтенсивного лікування інфекційних захворювань (INCURE), за підтримки журналу «Астма та алергія» відбувся телеміст «Респіраторні захворювання лікуй респіраторно: чи все так однозначно, як здається?». У заході взяли участь провідні пульмонологи, оториноларингологи, інфекціоністи й інші спеціалісти....

12.11.2021 Пульмонологія та оториноларингологія Глаукома: контроль внутрішньоочного тиску, нейропротекція та вчасне хірургічне втручання

1-2 жовтня вiдбулася науково-практична конференцiя з мiжнародною участю Ophthalmic Hub. Захiд був надзвичайно масштабним i включав виступи доповiдачiв з Украiни, Польщi, Норвегii, Египту, США, Нiдерландiв, lспанii, Нiмеччини, Словенii, Казахстану та Бiлорусi. Серед iнших окремих блокiв наукова програма заходу включала сателiтний симпозiум компанii «Польфарма». ...