10 липня, 2016
Профилактическое применение транексамовой кислоты в хирургии
В последние десятилетия в связи с сужением донорской базы в Украине, как и во всем мире, уменьшается доступность препаратов крови. В то же время кровопотеря во время оперативного вмешательства и послеоперационные кровотечения являются фактором, влияющим на результаты лечения, продолжая оставаться серьезной проблемой в различных областях хирургии. Широкое распространение инфекций, передающихся при трансфузии препаратов крови, в первую очередь ВИЧ, побуждает хирургов во всем мире уделять особое внимание вопросам профилактики нарушений гемостаза при крупных оперативных вмешательствах, что позволяет снизить кровопотерю и, соответственно, уменьшить потребность в трансфузии. В нашей статье мы рассмотрим значение современной антифибринолитической терапии в хирургии и травматологии, а также последние данные об использовании препаратов – ингибиторов фибринолиза.
В настоящее время не подвергается сомнению, что важной причиной кровотечений в раннем операционном периоде при крупных хирургических вмешательствах является активация фибринолитических процессов (S. Westaby et al., 1993; W. Dietrich et al., 1996; U. Hedner et al., 2001; K. Homez et al., 2011). На этом основано широкое применение ингибиторов фибринолиза (ИФ) в хирургической и ортопедической клиниках. Арсенал этих средств включает всего три препарата: апротинин, ε-аминокапроновую кислоту (ε-АКК) и транексамовую кислоту (ТК). Ввиду того, что апротинин на Западе в последние годы подвергался запрету из-за указаний на возможную небезопасность его применения, а ε-АКК в 6-10 раз слабее сходной по механизму действия ТК и в ряде европейских стран и Канаде используется только в ветеринарной практике, ТК стала наиболее широко применяемым препаратом этой группы.
Механизм действия
Как известно, физиологическое значение фибринолиза состоит в ограничении размера фибринового сгустка, образованного в процессе свертывания крови. Главным звеном системы фибринолиза является плазминоген, который при активации превращается в плазмин – протеолитический фермент из класса сериновых протеаз, разрушающий молекулы фибрина. В самой молекуле фибрина известно несколько участков, к которым присоединяется плазмин и в которых происходит последующее разрушение. Общим для этих участков является наличие остатков аминокислоты лизина, которые служат своеобразными «сигнальными флажками» для молекул плазмина, содержащих в своем составе специальные сайты связывания для лизиновых остатков.
Активация плазминогена и превращение его в плазмин происходит под влиянием выделяемого эндотелием тканевого активатора плазминогена (t-PA). Кроме того, сам фибрин, а также продукты его деградации (включая D-димер) оказывают активирующее влияние на плазминоген. Будучи неспецифической протеазой, плазмин разрушает также ряд других факторов свертывания: фактор V, фактор VIII, протеин С, а также гликопротеиновые рецепторы тромбоцитов (рецептор фактора Виллебранда, рецептор фибриногена). Последнее становится причиной дисфункции тромбоцитов в условиях гиперфибринолиза.
Также в плазме крови содержится ряд ингибиторов плазмина, в первую очередь α2-антиплазмин, так называемые резервные ингибиторы (α1-антитрипсин и др.), а также ингибиторы активатора плазминогена (PAI-1, PAI-2), оказывающие антифибринолитическое действие в физиологических условиях.
Фармакологическое подавление фибринолиза включает два подхода: использование ингибитора сериновых протеаз (апротинин), разрушающих плазмин, и аналогов аминокислоты лизина (ε-АКК, ТК), способных присоединяться к сайтам связывания в молекуле плазмина и тем самым блокировать его взаимодействие с фибрином и другими субстратами. Первоначально (1950-е гг.) эти препараты применялись для лечения состояний, сопровождающихся усилением фибринолиза (в первую очередь, острый панкреатит). В дальнейшем (конец 80-х – начало 90-х гг. XX века) было обнаружено, что все они с разной степенью эффективности могут использоваться для профилактики периоперационных кровопотерь. По мере накопления данных главным вопросом их применения стало соотношение пользы, состоящей в уменьшении кровопотери и потребности в применении препаратов крови, и риска, обусловленного потенциальной возможностью роста частоты тромбоэмболических осложнений (ТЭО; инфаркт миокарда – ИМ, ишемический инсульт, тромбоз глубоких вен нижних конечностей), а также – в случае апротинина – сенсибилизацией и развитием анафилактических реакций при повторном применении.
Применение в кардиохирургии
Операции на сердце и крупных сосудах, особенно с использованием аппарата искусственного кровообращения (АИК), как известно, требуют подавления свертывающей системы, для чего применяются различные режимы гепаринизации. С другой стороны, при контакте крови с внутренними поверхностями АИК активируется не только свертывающая, но и противосвертывающая система, причем предварительная гепаринизация не устраняет полностью этого эффекта (H. Ray et al., 1995). Это создает дополнительные трудности в обеспечении эффективного гемостаза в раннем послеоперационном периоде, повышая значение профилактики гиперфибринолиза.
В настоящее время эффективность ИФ в профилактике кровопотери показана в ряде исследований (K. Shimizu et al., 2011; A.F. Later et al., 2009; M. Sander et al., 2010). Например, анализ базы из 22 258 случаев в детской кардиохирургии показывает, что применение ТК ассоциировано с меньшей, по сравнению с ε-АКК и апротинином, частотой послеоперационных кровотечений и с меньшей смертностью (S.K. Pasquale et al., 2012). По данным K. Martin и соавт. (2011) и C. Keyl (2011), ТК более эффективно снижает кровопотерю в сравнении с ε-АКК.
Аортокоронарное шунтирование (АКШ) является менее инвазивным вмешательством. Система коагуляции в этом случае не подвергается такому испытанию, как при использовании АИК. Тем не менее, по статистике, около 30% таких пациентов в послеоперационном периоде получают препараты крови (D.C. Cheng et al., 2005). Следовательно, и у них профилактика гиперфибринолиза может принести пользу. Однако, поскольку при АКШ обычно предполагают состояние гиперкоагуляции, следует считаться с возможным повышением риска развития ТЭО (ИМ, инсульт и нарушение проходимости сосудистого импланта) в результате такой профилактики (Z.N. Kon et al., 2006; S.G. Raja et al., 2011). В то же время, на основании метаанализа восьми рандомизированных контролируемых иследований было установлено, что ТК при АКШ примерно в 2 раза снижает число пациентов, которым требуется трансфузия компонентов крови (так называемый риск трансфузии западных авторов). При этом ее применение не было ассоциировано с ТЭО (S.C. Adler Ma et al., 2011). В недавнем плацебо-контролируемом исследовании (G. Wang et al., 2012) у пациентов, получавших ТК в качестве профилактики при АКШ, отмечено достоверное (p<0,001) снижение потерь через грудной дренаж, в среднем – с 891,4 до 653,9 мл за первые 24 ч. Число пациентов, которым требовалась трансфузия эритромассы, уменьшалось с 47 до 31,9% (p=0,019), а свежезамороженная плазма – с 29,6 до 17,2% (p=0,027). При этом ни в контрольной группе, ни в группе, получавшей ТК, не отмечалось ТЭО.
Кроме того, обнаружено, что у пациентов, которые в предоперационном периоде продолжают получать антиагреганты, применение ТК одновременно улучшает функцию тромбоцитов (C.F. Weber et al., 2011), что может быть дополнительным фактором уменьшения кровопотери.
Травма
По данным M. Maegele и соавт. (2008) и J.B. MacLeod (2003), примерно у одной трети пациентов с тяжелой травмой развивается коагулопатия, а смертность при наличии коагулопатии возрастает более чем в 4 раза. В патогенезе этих нарушений важное значение придается таким факторам, как гемодилюция, шок, обширные тканевые повреждения, воспалительные процессы, гипотермия и ацидоз. Повреждение эндотелия, наряду с ишемическими нарушениями, иницирует как свертывающую, так и (через высвобождение t-PA) противосвертывающую систему. На фоне обширной травмы и шока равновесие, в норме существующее между этими двумя системами, может нарушиться вплоть до развития генерализованного гиперфибринолитического состояния (J.R. Hess et al., 2008). Получившая в последнее время распространение на Западе портативная тромбоэластография (ТЭГ) позволила дифференцированно подходить к лечению таких больных (A. Levrat et al., 2008; H. Schochl et al., 2009; H. Tauber et al., 2011; O.M. Theusinger et al., 2011; M. Brenni et al., 2010).
В крупном международном многоцентровом исследовании CRASH-2 (Clinical Randomisation of an Antifibrinolytic in Significant Haemorrhage), в котором 20 211 взрослым больным со значительными посттравматическими кровотечениями случайным образом в течение 8 ч после травмы назначалась либо ТК (1 г болюсно + 1 г капельно >8 ч), либо плацебо, общая смертность снижалась в группе ТК (относительный риск – ОР=0,91; 95% ДИ 0,85-0,97; р=0,0035; H. Shakur et al., 2010). Кроме того, в этой группе значительно уменьшалась кровопотеря без возрастания количества ТЭО. Последующий анализ позволил выявить, что смертность от кровотечений значимо снижалась только в том случае, если ТК назначалась в течение 3 ч после травмы. Более того, позднее (более 3 ч после травмы) назначение ТК было ассоциировано со значимым повышением риска смерти от кровотечения по сравнению с группой плацебо (ОР=1,44; 95% ДИ 1,12-1,84; р=0,004; I. Roberts et al., 2011).
Следует оговориться, что больные в это исследование включались лишь по клиническим признакам, не позволяющим судить о наличии сопутствующей коагулопатии или даже гиперфибринолиза. Тем не менее в группе ТК не было отмечено увеличения частоты ТЭО. С учетом многочисленности факторов, влияющих на исход травматического повреждения, и разнообразия видов его, представляется весьма примечательным, что CRASH-2 оказался способен выявить положительное влияние такого сравнительного простого мероприятия, как введение ТК. Выводы, сделанные в результате CRASH-2, подтверждаются и последним обзором Кокрановского общества (I. Roberts et al., 2011).
Попутно в исследовании CRASH-2 была сделана попытка выявить положительное влияние ТК у пациентов с черепно-мозговой травмой (ЧМТ). Для этого были отобраны 270 больных, удовлетворявших критериям включения, у которых дополнительно имелась ЧМТ. Им выполнялась компьютерная томография (КТ) перед рандомизацией и в течение 24-48 ч после нее. Первичной конечной точкой эффективности в данном случае было уменьшение размеров интракраниальной гематомы. В группе ТК объем гематомы уменьшался в среднем на 3,8 мл (CRASH-2 Intracranial Bleeding Study, 2011); при этом снижалась смертность (стандартизованное ОШ=0,47; 95% ДИ 0,21-1,04; р=0,06) и количество случаев последующего ишемического повреждения мозга (стандартизованное ОШ=0,51; 95% ДИ 0,18-1,44; р=0,2). Поскольку в силу особенностей дизайна данного исследования (наличие значительных экстракраниальных повреждений и общей кровопотери) ни один из показателей не достиг порога статистической значимости, в настоящее время выполняется исследование CRASH-3, нацеленное на выяснение благоприятного эффекта ТК у больных с ЧМТ без сопутствующих экстракраниальных повреждений и кровопотери.
Таким образом, имеющиеся в настоящее время данные, полученные в ходе крупных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследований, убедительно свидетельствуют в пользу даже эмпирического применения ТК при кровотечениях у пациентов с травмой. Применение ТК существенно снижает общую стоимость лечения таких больных и характеризуется выгодным соотношением польза/риск даже в отсутствие лабораторного подтверждения гиперфибринолиза. Мультидисциплинарные Европейские рекомендации по ведению пациентов с тяжелой травмой и кровотечениями также рекомендуют применять ТК, оговаривая, что в идеальном случае при этом следует проводить мониторинг фибринолитической активности крови с помощью тромбоэластометрии (R. Rossaint et al., 2010).
Ортопедическая хирургия
Ортопедические вмешательства часто связаны со значительной кровопотерей. Обширное повреждение тканей при них и значительные объемы инфузии могут, так же как у пациентов с травмой, давать толчок развитию коагулопатии. Поэтому применение ИФ здесь также активно изучается, в первую очередь при больших спинальных операциях, а также при эндопротезировании крупных суставов.
В обзоре Кокрановского общества по хирургии сколиоза у детей анализировались результаты шести рандомизированных исследований, в которых выяснялась эффективность ИФ. Авторы (A. Tzortzopoulou et al., 2008) обращают внимание на то, что ни в одном из исследований не было зафиксировано никаких побочных реакций. В одном из них (Wong et al., 2008) проводилось сравнение ТК с плацебо в режиме 10 мг/кг болюсно, затем 1 мг/кг капельно. При этом уменьшение периоперационной кровопотери в группе ТК составило 25%. В отчете указывается, что при этом отмечался один случай ИМ в группе сравнения и один случай тромбоза глубоких вен нижней конечности в контрольной группе. Также снижение периоперационной кровопотери выявлено при ретроспективном анализе 84 случаев хирургической стабилизации позвоночника у детей (A.A. Dhawale et al., 2012). С учетом полученных данных сделано заключение о безопасности и эффективности ИФ, и в частности ТК, в отношении снижения кровопотери в спинальной хирургии (K. Verma et al., 2010).
Схожие данные получены при метаанализе 29 рандомизированных исследований, в которых было задействовано примерно 2 тыс. больных с эндопротезированием тазобедренных и коленных суставов. Назначение ТК здесь также вызывало значимое снижение периоперационной кровопотери. Кроме того, в этих исследованиях было специально продемонстрировано снижение потребности пациентов в кровопотере (Y.K. Kagoma et al., 2009). Величина общего ОР здесь составляла 0,52 (95% ДИ 0,42-0,64), для полной замены тазобедренного сустава – 0,42 (95% ДИ 0,30-0,58), для коленной артропластики – 0,13 (95% ДИ 0,08-0,20). Здесь также не было зафиксировано увеличения частоты ТЭО.
Печеночная хирургия
Печеночная недостаточность сопровождается снижением продукции как факторов свертывания, так и компонентов противосвертывающей ситемы. При нарушении клиренса t-PA равновесие смещается в сторону преобладания фибринолиза, повышая риск развития послеоперационных кровотечений. Возможно и противоположное состояние, когда вследствие нарушений фибринолиза развиваются тромбозы. В обоих случаях дисбаланс наиболее выражен в беспеченочную фазу трансплантации. Отягчающими факторами являются значительная кровопотеря с последующей гемодилюцией, трансфузией эритроцитарной массы и дисфункцией тромбоцитов.
Гиперфибринолиз является основным видом нарушения гемостаза в печеночной хирургии. Около 30% пациентов с циррозом печени имеют подтвержденное лабораторно усиление фибринолиза (K.Q. Hu et al., 2001). Более чем у 75% больных, подвергаемых трансплантации печени, гиперфибринолиз развивается непосредственно во время операции (S. Roullet et al., 2010). A. Dalmau и соавт. (2000) в рандомизированном двойном слепом исследовании 132 пациентов с трансплантацией печени выявили, что ТК имеет преимущества перед ε-АКК. Так, в группе ТК отмечена тенденция к снижению развития гиперфибринолиза (по результатм ТЭГ), сопровождавшаяся уменьшением объема необходимой интраоперационной трансфузии эритроцитов (р=0,023) и увеличением количества пациентов, которым эта трансфузия не понадобилась (р=0,016). В группе ε-АКК подобных изменений не наблюдалось. Авторы особенно подчеркивают, что при профилактическом применении ТК дальнейшего лечения по поводу гиперфибринолиза не потребовалось ни одному пациенту, тогда как в группе ε-АКК и плацебо таких больных было 6 и 7 соответственно. Также в группах ИФ не отмечалось статистически значимой разницы в частоте ТЭО.
I.Q. Molenaar и соавт. (2007) в результате метаанализа 23 исследований, выполненных с 1993 по 2005 год, также подтверждают, что ТК снижает потребность в трансфузии эритроцитов и не повышает частоту развития ТЭО. При этом авторы указывают, что применение ε-АКК в настоящее время не может быть рекомендовано ввиду недостаточных доказательств ее эффективности. J. Trzebiki и соавт. (2010) и K. Gorlinger (2006) считают, что в целом ТК должна рассматриваться в качестве препарата выбора при трансплантации печени, однако подчеркивают, что идеальным для дальнейшей демонстрации ее эффективности стало бы дифференцированное применение ее по результатам ТЭГ.
Нейрохирургия
В нейрохирургии кровотечения, способные вызвать значительную кровопотерю, редки. Тем не менее данные, полученные за последнее десятилетие (Y.B. Roos et al., 2003; J. Hillman et al., 2002; R.M. Stark et al., 2008), свидетельствуют, что и в этой области хирургии появляется тенденция широкого применения ИФ, и в первую очередь ТК, для профилактики повторных субарахноидальных кровоизлияний, связанных с разрывами аневризм.
Заключение
Накопленные данные позволяют говорить о значительном преимуществе ТК в профилактике гиперфибринолиза, связанного с крупными хирургическими вмешательствами и травмой. Опасения прежних десятилетий о возможном увеличении риска ТЭО в результате ее применения в хирургии не подтверждаются результами клинических исследований. В последние годы фармацевтический рынок Украины стал свидетелем смены нескольких коммерческих наименований ТК. В настоящее время одним из актуальных является препарат Сангера, выпускаемый корпорацией «Юрия-ФАРМ».
Подготовил Федор Добровольский