Выбор нестероидных противовоспалительных препаратов: в центре внимания – баланс безопасности

26.04.2016

Статья в формате PDF.

А.В. Курята А.В. Курята

Проблема боли и обезболивания является одной из ключевых в практике ортопедов-травматологов и хирургов. При этом один из важных аспектов этой проблемы – безопасность терапии, которая становится камнем преткновения на пути к эффективной аналгезии. Доктор медицинских наук, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 и профпатологии ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины» Александр Викторович Курята посвятил свое выступление проблемам безопасности применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) у пациентов с заболеваниями суставов, обратив внимание врачей на необходимость всесторонней оценки профиля побочных эффектов выбираемых лекарственных средств. Его доклад прозвучал на межрегиональном научно-практическом симпозиуме, проходившем в ноябре прошлого года в формате телемоста в рамках всеукраинской междисциплинарной медицинской образовательной программы «Врач XXI века. Практическое применение достижений в медицине».

Болевой синдром, обусловленный патологией опорно-двигательного аппарата, является одной из наиболее частых причин обращения за медицинской помощью. Помимо высокой распространенности особую актуальность и социальную значимость данной проблемы определяют существенное снижение качества жизни больных и полная или частичная потеря трудоспособности. Кроме того, установлено, что пациенты с остеоартрозом и другими дегенеративно-дистрофическими заболеваниями суставов более склонны к развитию атеросклероза, сердечно-сосудистой патологии, сахарного диабета, почечной недостаточности, вследствие чего имеют более низкую продолжительность жизни сравнительно с общей популяцией. Фактором риска является не столько сам остеоартроз, сколько обусловленное болевым синдромом существенное ограничение подвижности и снижение качества жизни пациента. Именно поэтому эффективное купирование боли считается первоочередной задачей лечения таких пациентов.

В современном алгоритме лечения механической боли НПВП стоят после парацетамола, что в первую очередь объясняется более высокой безопасностью последнего. Но следует признать, что данное утверждение является спорным. На самом деле безопасность парацетамола существенно зависит от дозы: при применении суточной дозы более 3 г/сут его ульцерогенность существенно возрастает (E. Rahme et al., 2008). Ингибиторы протонной помпы (ИПП), которые эффективны в профилактике гастроэнтерологических осложнений при использовании НПВП, в случае с парацетамолом не снижают этот риск.

Также следует отметить, что эффективность обезболивания парацетамолом зависит и от физической активности пациентов. Согласно результатам исследования, проведенного специалистами Международной организации по изучению остеоартроза (Osteoarthritis Research Society International, OARSI), парацетамол недостаточно снижает выраженность суставной боли в движении. То есть у лиц среднего возраста, предъявляющих высокие требования к своей физической активности, лучше использовать НПВП, а не парацетамол.

Несомненным преимуществом НПВП является их выраженное противовоспалительное действие. В метаанализе, проведенном J. Xingzhong и соавт. (2013), было показано, что в условиях выраженного болевого синдрома имеет место достоверное повышение уровня С-реактивного белка по сравнению с общей популяцией и пациентами с остеоартрозом, но без выраженной боли.

Известно, что токсические эффекты НПВП обусловлены угнетением активности ЦОГ-1 и нарушением синтеза простагландинов, прежде всего в слизистой желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), что и приводит к повышенному риску развития гастро- и энтеропатий. Для профилактики гастропатий традиционные НПВП обычно принимают в комбинации с ИПП. Однако в данном случае не обеспечивается защита нижележащих отделов ЖКТ. Селективные ингибиторы ЦОГ-2, которые практически не влияют на активность ЦОГ-1, характеризуются меньшим риском желудочно-кишечных побочных эффектов и лучшей переносимостью.

21а

Высокую гастроинтестинальную безопасность продемонстрировал один из наиболее распространенных представителей селективных ингибиторов ЦОГ-2 – оригинальный целекоксиб (Целебрекс). В крупном рандомизированном клиническом исследовании CONDOR, проведенном в 196 центрах 32 стран мира, Целебрекс оказался более безопасным, чем комбинация диклофенака и омепразола, в отношении клинически значимых событий со стороны как верхнего, так и нижнего отделов ЖКТ. Частота достижения первичной конечной точки (клинически значимых гастроинтестинальных событий) составила 0,9% (20/2238) в группе Целебрекса и 3,8% (81/2246) – в группе диклофенак+омепразол. В этом же исследовании была отмечена достоверно меньшая распространенность клинически значимых печеночных побочных эффектов (превышение уровня гамма-глутамилтрансферазы в ≥3 раза выше нормы) в группе целекоксиба по сравнению с применением комбинации диклофенак+омепразол (1,2 и 3,8% соответственно).

После того как рофекоксиб и люмиракоксиб были отозваны с рынка в связи с высоким риском кардиоваскулярных осложнений, большое внимание уделяется вопросам кардиоваскулярной безопасности НПВП.

С точки зрения риска кардиоваскулярных осложнений наиболее безопасным считается напроксен. Результаты метаанализа по кардиоваскулярной безопасности НПВП, опубликованные S. Trelle и соавт. (2011), продемонстрировали нейтральность напроксена в отношении сердечнососудистых событий. В то же время хорошо известно, что напроксен является одним из наиболее ульцерогенных НПВП. Этими же авторами было показано, что прием эторикоксиба и диклофенака ассоциируется с наиболее высоким риском кардиоваскулярной смерти (ОР 4,07 и 3,98 соответственно), прежде всего, за счет повышения риска инсульта.

Когортное исследование, проведенное J. Lindhardsen и соавт. (2013) с участием больных ревматоидным артритом, показало увеличение риска неблагоприятных событий при использовании диклофенака в дозе свыше 100 мг, а также ибупрофена в высоких дозах, особенно в комбинации с аспирином.

В то же время риск развития инфаркта миокарда или внезапной сердечной смерти при применении целекоксиба, по данным D.J. Graham и соавт. (2005), был даже ниже (ОР 0,86), чем в группе контроля (ОР 1,0) и напроксена (ОР 1,18), и значительно ниже, чем на фоне диклофенака (ОР 1,96). M. Back и соавт. (2012) подтвердили, что в отличие от эторикоксиба целекоксиб не повышает риск кардиоваскулярных событий.

Принимая во внимание все имеющиеся результаты клинических и эпидемиологических исследований, Европейское агентство по лекарственным средствам (European Medicines Agency, EMEA) в 2006 г. опубликовало ограничительные документы по побочным эффектам НПВП. В частности, EMEA подчеркивает, что диклофенак, особенно в высоких дозах (150 мг/сут), может ассоциироваться с повышенным риском артериальных тромбозов (например, инфаркта миокарда и инсульта). Это относится и к ибупрофену в дозах 2400 мг/сут, а также более 800 мг/сут при комбинированном приеме с аспирином. Согласно исследованию LOGICA в Европе 65-70% пациентов с остеоартрозом получают аспирин, потому очень важно учитывать риск нежелательных взаимодействий НПВП с аспирином. Что касается целекоксиба, то его совместное применение с аспирином не приводит к повышению риска кардиоваскулярных событий. В рекомендациях Европейской мультидисциплинарной группы экспертов относительно приемлемого использования НПВП при ревматических заболеваниях 2011 г. целекоксиб указывается как один из наиболее безопасных препаратов с точки зрения гастроинтестинальных осложнений.

Соответствующее место данный препарат занимает и в Приказе МЗ Украины от 11.04.2014 № 263 «Об утверждении и внедрении медико-технологических документов по стандартизации медицинской помощи при ревматоидном артрите», имплементировавшем упомянутые выше европейские рекомендации. В частности, подчеркивается, что целекоксиб в комбинации с ИПП является препаратом выбора у пациентов высокого гастроинтестинального и сердечно-сосудистого риска.

Таким образом, соотношение польза-риск у целекоксиба отличается в лучшую сторону по сравнению с традиционными НПВП и другими селективными ингибиторами ЦОГ-2, а его общее преимущество в гастроинтестинальном отношении не нивелируется увеличением сердечно-сосудистых событий и летальности.

По результатам рассмотрения вопросов сердечно-сосудистой безопасности НПВП FDA (США) в 2005 г. были сделаны определенные заключения, ограничивающие применение данного класса препаратов у определенных категорий пациентов. Так, применение всех НПВП противопоказано у больных, недавно перенесших аортокоронарное шунтирование. Группами повышенного риска также являются пациенты с ишемической болезнью сердца (стенокардия или инфаркт миокарда в анамнезе) и цереброваскулярными заболеваниями (инсульт или транзиторные ишемические атаки в анамнезе). Все неселективные НПВП и ЦОГ-2 ингибиторы следует применять в наименьших эффективных дозах на протяжении как можно более короткого времени, учитывая задачи лечения у каждого конкретного пациента. Решение о назначении препарата принимает врач, базируясь на результатах оценки сердечно-сосудистого риска у конкретного пациента. В еще одном заключении FDA, опубликованном в ноябре 2015 г. и касающемся безопасности НПВП, вышеперечисленные рекомендации были дополнены ограничением высоких доз диклофенака, а также ибупрофена в комбинации с аспирином.

Согласно рекомендациям Украинской ревматологической ассоциации у больных остеоартрозом с невыраженным болевым синдромом НПВП следует назначать короткими курсами (5-7 дней) при наличии острой боли или воспалении. Категорически запрещается комбинированное применение нескольких НПВП: только один препарат, который в случае неэффективности может быть заменен на другой НПВП. При наличии факторов риска со стороны ЖКТ абсолютный приоритет отдается селективным ингибиторам ЦОГ-2.

Важно также отметить, что большинство НПВП, применяемых в лечении остеоартроза, ингибируют синтез гликозаминогликанов суставного хряща, однако это не относится к целекоксибу. Проникая в синовиальную оболочку, целекоксиб способствует снижению факторов тканевого воспаления, в частности металлопротеиназ, которые оказывают негативное влияние на хрящ. В ряде работ на экспериментальной модели остеоартрита целекоксиб оказывал модулирующее влияние на течение заболевания, однако эти данные требуют дальнейшего подтверждения в клинической практике.

 

Таким образом, вопрос коррекции боли при патологии опорно-двигательного аппарата очень актуален, но требует взвешенного подхода к решению с учетом не только эффективности, но и безопасности терапии. Выбор НПВП должен проводиться с учетом сопутствующих заболеваний и особенностей влияния лекарственных средств по крайней мере на ЖКТ и сердечно-сосудистую систему. Одним з препаратов, характеризующихся высокой гастроинтестинальной, кардиоваскулярной безопасностью, является целекоксиб (Целебрекс).

 

Подготовил Вячеслав Килимчук

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Хірургія, ортопедія та анестезіологія

11.01.2024 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Профілактика перипротезної суглобової інфекції у пацієнтів групи високого ризику: клінічні настанови

В Україні кожний десятий пацієнт із деформуючими артрозами різної етіології потребує заміни суглоба. При цьому число хворих, яких готують до протезування колінного суглоба у вітчизняних клініках, тільки за останні роки збільшилося вдвічі. Вкрай важливим при цьому є профілактика періопераційних ускладнень, особливо у пацієнтів із коморбідною патологією, які складають групу високого ризику. Пери­протезні суглобові інфекції є одним із найсерйозніших ускладнень тотальної артропластики суглоба, показник п’ятирічної смертності від якого зіставний із таким серед пацієнтів з онкологічними захворюваннями. Представляємо до вашої уваги реферативний огляд клінічних настанов експертів Європейської асоціації ­колінного суглоба щодо профілактики перипротезної суглобової інфекції у пацієнтів групи високого ризику...

11.01.2024 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Від клінічних рекомендацій до клінічної практики: сучасні можливості знеболення в онкохірургії, паліативній медицині та амбулаторних умовах

Протягом життя 25-50% людей у світі страждають на больовий синдром. Біль є однією з основних причин втрати працездатності та низької якості життя. У рамках науково-­практичної конференції «AURA: щорічна школа медицини болю та ­знеболення», що відбулась у жовтні, спікери представили сучасні рекомендації й настанови в галузі лікування больового синдрому та особливості їх застосування у клінічній практиці....

11.01.2024 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Консервативна терапія захворювань периферичних артерій нижніх кінцівок

Європейське товариство судинної хірургії (ESVS) 2024. Представляємо до вашої уваги реферативний огляд Рекомендацій Європейського товариства судинної хірургії (ESVS) 2024 року щодо лікування захворювань периферичних артерій нижніх кінцівок. ...

11.01.2024 Хірургія, ортопедія та анестезіологія Рекомендації Товариства судинної хірургії (США), Американського венозного форуму та Американського товариства вен і лімфатичних судин щодо лікування варикозного розширення вен нижніх кінцівок (2023)

Варикозне розширення вен нижніх кінцівок є одним із найпоширеніших захворювань, на яке страждають мільйони людей у всьому світі. Воно часто може бути причиною відчуття дискомфорту, болю, набряку в нижніх кінцівках, значно погіршуючи якість життя пацієнта. Крім того, варикозне розширення вен нижніх кінцівок може призводити до розвитку тромбозу, кровотечі та виразок шкіри, спричиняючи стійку втрату працездатності пацієнта. Представляємо до вашої уваги огляд ключових рекомендацій Товариства судинної хірургії (США), Американського венозного форуму та Американського товариства вен і лімфатичних судин щодо лікування ­варикозного розширення вен нижніх кінцівок...