26 квітня, 2016
Сравнение обезболивающего эффекта и безопасности налбуфина и морфина: результаты метаанализа рандомизированных контролируемых исследований
Хотя морфин и является стандартным и широко используемым опиоидным аналгетиком, некоторые его побочные эффекты очень плохо переносятся пациентами, что заставляет врачей искать альтернативу – не менее эффективную, но более безопасную. В отношении профиля безопасности и переносимости налбуфин имеет определенные преимущества перед морфином.
Опиоиды, и в частности морфин, широко применяются в качестве аналгетиков в периоперационном периоде. При надлежащем использовании морфина примерно у 80% пациентов достигается адекватное купирование боли (A.R. Jadad, G.P. Browman, 1995). Однако многие пациенты могут нуждаться в переходе на альтернативный опиоид из-за непереносимых побочных эффектов морфина (тошнота и рвота, угнетение дыхания, седация, дисфория, галлюцинации, зуд, запор, задержка мочи, сухость во рту, потливость и др.).
Налбуфин, будучи агонистом-антагонистом опиоидных рецепторов фенантренового ряда, создан с целью обеспечить сопоставимую с чистыми агонистами аналгезию, но без характерных для них побочных эффектов. Он является антагонистом μ- и агонистом κ-рецепторов, в то время как морфин – агонистом μ-рецепторов.
Справка ЗУ
Опиоидные рецепторы – разновидность рецепторов нервной системы, основная функция которых в организме состоит в регулировании болевых ощущений. В настоящее время различают четыре основные группы опиоидных рецепторов: μ- (мю), δ- (дельта), κ- (каппа) и ноцицептиновые (ORL1) рецепторы. Они связываются как с эндогенными (вырабатываемыми в организме), так и с экзогенными (поступающими извне) опиоидными лигандами. Опиатные рецепторы широко представлены в головном и спинном мозге, а также в желудочно-кишечном тракте и других органах. И μ-, и κ-рецепторы отвечают за аналгезию, однако только μ-рецепторы – за эйфорию, развитие физической зависимости, угнетение дыхания, ослабление перистальтики желудочно-кишечного тракта, что и обусловливает преимущества налбуфина в переносимости.
Безопасность и эффективность налбуфина были продемонстрированы при широком спектре патологических состояний, включая ожоги, политравму, повреждения опорно-двигательного аппарата, гинекологическую и интраабдоминальную патологию и др.(J.K. Stene et al., 1988; J.A. Chambers, H.R. Guly, 1994, и др.). Чтобы сравнить эффективность и безопасность налбуфина с морфином, Z. Zeng и соавт. (2015) провели метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ).
Результаты метаанализа
В метаанализ были включены 15 РКИ с участием 820 пациентов. Сравнение аналгезирующего действия налбуфина и морфина проводилось на основании результатов 10 исследований (n=618), поскольку в 4 исследованиях не сообщалось о частоте купирования боли при применении налбуфина и морфина, а исследование Etches и соавт. включало совсем небольшую выборку (15 пациентов). Также было проведено сравнение налбуфина с морфином относительно безопасности. 6 исследований сообщали о частоте зуда, 12 – тошноты, 10 – рвоты и 3 – угнетения дыхания.
Обезболивание. Объединенный анализ не показал достоверной разницы в отношении достижения адекватного аналгетического эффекта при использовании налбуфина и морфина (относительный риск (ОР) 1,01 с 95% доверительным интервалом (ДИ) 0,91-1,11; р=0,90). Отмечена незначительная неоднородность включенных в анализ исследований (I2=40%; р=0,09). Риск систематической ошибки, связанной с преимущественной публикацией положительных результатов исследований, был незначительным (тест Беггса: р=1,000; тест Эггера: р=0,639).
Альтернативный байесовский метод проведения метаанализа показал сопоставимый относительный риск купирования боли при сравнении налбуфина и морфина (ОР 1,102 с 95% ДИ 0,6697-1,627). Таким образом, полученные результаты можно считать высоко достоверными.
Побочные эффекты. Риск развития нежелательных явлений был значительно ниже при применении налбуфина по сравнению с морфином (рис.), в том числе тошноты (ОР 0,78 с 95% ДИ, 0,602-0,997; р=0,048), рвоты (ОР 0,65 с 95% ДИ 0,50-0,85; р=0,001), зуда (ОР 0,17 с 95% ДИ 0,09-0,34; р<0,0001) и угнетения дыхания (ОР 0,27 с 95% ДИ 0,12-0,57; р=0,001). Неоднородность исследований не была достоверной (для зуда: I2=25%, р=0,63; тошноты: I2=32%, р=0,14; рвоты: I2=0,0%, р=0,63; угнетения дыхания: I2=2%, р=0,36). В целом частота тошноты, рвоты, зуда и угнетения дыхания составляли для налбуфина 0,199, 0,16, 0,047 и 0,075, а для морфина – 0,307, 0,284, 0,206 и 0,197 случая на 1 пациента соответственно.
Обсуждение
Этот метаанализ предоставил веские доказательства в пользу преимуществ налбуфина перед морфином в отношении безопасности и переносимости при их сопоставимой аналгетической эффективности. Следует отметить достаточно высокое качество исследований, включенных в анализ эффективности обезболивания: ни одно из них не было низкого качества. Все исследования использовали рандомизированный контролируемый дизайн, который обеспечил достоверность полученных данных.
Сегодня известно, что зуд является наиболее частым побочным эффектом, ассоциируемым со спинальной анестезией морфином, что ограничивает использование этого препарата. Данный побочный эффект часто трудно поддается коррекции. Somrat и соавт. сообщают, что морфин-индуцированный зуд возникал в среднем у 20,6% пациенток после кесарева сечения. В двух других исследованиях, в которых препарат вводился интратекально, частота этого побочного эффекта достигала 38%. В то же время сообщается, что применение налбуфина приводит к уменьшению выраженности зуда, вызванного применением морфина при эпидуральной анестезии.
Такие побочные эффекты, как зуд, тошнота, рвота и задержка мочеиспускания, являются широко распространенными и вызывают значительный дискомфорт у пациентов, но все же наиболее серьезная проблема при использовании морфина – это угнетение дыхания. В исследовании Baxter и соавт. сообщается, что налбуфин может использоваться у пациентов после торакотомии, получавших морфин эпидурально, для предотвращения угнетения дыхания, при этом не вызывая других серьезных побочных эффектов или стимуляции сердечно-сосудистой системы.
В данном метаанализе при сравнении налбуфина с морфином относительный риск развития зуда и угнетения дыхания составил 0,17 и 0,27 соответственно, что указывает на значительные отличия. Кроме того, анализ выявил преимущества налбуфина в отношении снижения частоты тошноты и рвоты. И наконец, в двух исследованиях, в которых оценивали частоту седации, этот показатель составил 0,114 случая для налбуфина и 0,228 – для морфина.
Таким образом, метаанализ 15 РКИ показал, что аналгетическая эффективность налбуфина сопоставима с таковой у морфина, однако налбуфин характеризуется более благоприятным профилем безопасности, прежде всего в отношении таких побочных эффектов, как зуд и угнетение дыхания.
Справка ЗУ
Помимо более низкой частоты угнетения дыхания, тошноты, рвоты, зуда по сравнению с морфином, промедолом, фентанилом, налбуфин характеризуется также значительно меньшим риском развития привыкания и опиоидной зависимости при контролируемом применении, чем опиоидные агонисты. Также налбуфин не влияет на гемодинамику.
При внутривенном введении его эффект развивается через 2-3 мин, при внутримышечном – через 10-15 мин, то есть немного быстрее, чем при применении морфина. Максимальный эффект достигается через 30-60 мин, продолжительность действия составляет 3-6 часов.
Налбуфин не требует строгой учетности (отпускается по обычному рецепту в отличие от других опиоидных аналгетиков) и может успешно применяться в амбулаторных условиях.
На украинском фармацевтическом рынке представлен отечественный и доступный широкому кругу пациентов препарат Налбуфин, который производит фармацевтическая корпорация «Юрия-Фарм».
Подготовила Наталья Мищенко
По материалам Z. Zeng et al. A comparision
of nalbuphine with morphine for analgesic effects and safety: meta-analysis of randomized controlled trials. Sci Rep. 2015 Jun 3;5:10927.