Стимулирующий фактор роста – ценный прогностический маркер при сердечно-сосудистых заболеваниях

27.11.2016

Стимулирующий фактор роста (ST2) – это новый маркер, использующийся для прогнозирования и стратификации риска развития сердечной недостаточности (СН), опредления вероятности неблагоприятных исходов и смерти пациентов с подтвержденным диагнозом СН, возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в будущем, а также для мониторинга и подбора наиболее эффективной терапии больных СН.

ST2 экспрессируется в сердце в ответ на патологические изменения, вызванные хроническими заболеваниями и/или острыми повреждениями. Данный маркер отражает ремоделирование желудочков и фиброз сердца. ST2 (Grows STimulation expressed gene 2, стимулирующий фактор роста, экспрессирующийся геном 2, также известный как Т1, IL1RL1 или FIT1) – член семейства рецепторов интерлейкина-1 (IL-1), который был обнаружен в 1989 г. на хромосоме 2q12 (рис. 1).

Рис1

Связь между ST2 и биомеханической деформацией в сердце была обнаружена в 2002 г. Weinberg и соавт., которые установили, что в кардиомиоцитах среди 7 тыс. генов значительно экспрессированы были именно гены ST2. Ген ST2 кодирует белок, который относится к семейству генов иммуноглобулиновых рецепторов (особенно IL-1). ST2 имеет две изоформы: IL1RL1-β, или ST2L, – мембранный рецептор, который относится к семейству IL-1 рецепторов; IL1RL1-α, или sST2, – секреторная растворимая форма. Относительно большая трансмембранная форма – ST2 лиганд (ST2L) – имеет три внеклеточные домена иммуноглобулина G и один трансмембранный внутриклеточный домен (рис. 2).

Рис2

Функциональным лигандом ST2L является IL-33, который высвобождается из клеток преимущественно в момент их повреждения или некротической гибели и связывается с ST2L на мембранах клеток. Это связывание стимулирует митогенактивированные протеинкиназы (MAПK), а также приводит к активации ядерного фактора κВ (NF-κB), вызывая провоспалительные эффекты.   Растворимая sST2 проявляет себя как «ловушка- рецептор» для IL-33. Растворимый sST2 связывает IL-33 и удаляет этот белок, не позволяя ему связаться с ST2L. Связывание sST2 с IL-33 ограничивает экспрессию и активацию NF-κB, что способствует уменьшению воспалительного ответа (рис. 3).

Рис3

IL-33 экспрессируется из кардиомиоцитов, фибробластов и гладкомышечных клеток коронарных артерий человека, а sST2 и ST2 индуцируются из кардиомиоцитов, фибробластов и эндотелиальных клеток после биомеханического стресса, при этом преобладает растворимая форма sST2 (рис. 4).

Рис4

Установлено, что ST2L опосредует эффекты IL-33, тогда как избыточное содержание sST2 приводит к гипертрофии желудочков сердца, активации процессов фиброзирования, нарушению функции желудочков сердца (рис. 5).

Рис5

Физиологическая роль ST2 заключается в двух важных механизмах: он действует как кардиопротектор (обратимый процесс ремоделирования (фиброза) и гипертрофии), а также осуществляет иммунный ответ на воспаление. Теоретическая концепция кардиопротекторной роли ST2 заключается в том, что перегрузка давлением способствует повышенному синтезу IL-33, который, в свою очередь, через механизм лигандрецепторного взаимодействия с ST2L оказывает защитное действие, выражающееся в сдерживании процессов гипертрофии и фиброза миокарда. В противоположность ST2L активация sST2-рецептора не обладает кардиопротекторным действием ввиду того, что последний не имеет ни транс-мембранного, ни внутриклеточного домена, способного индуцировать какой-либо биологический эффект. Предполагается, что сигнализация IL-33-ST2L/sST2 играет важную роль в регуляции ответа миокарда на биомеханическую перегрузку. При увеличении концентрации ST2 происходит изменение внеклеточного матрикса, что приводит к повышению степени фиброза, прогрессированию гипертрофии и/или дилатации полостей сердца, тем самым обеспечивая снижение сократительной способности миокарда. Ответ здоровой сердечной ткани на повреждение или механический стресс включает продукцию и связывание IL-33 с ST2L, что запускает кардиозащитный сигнальный каскад предотвращения фиброза, ремоделирования сердца и СН. IL-33 является антагонистом гипертрофии кардиомиоцитов. Кроме того, ST2 вовлекается в процессы регуляции провоспалительной активации при широком спектре заболеваний, в том числе при хронической СН (ХСН), инфаркте миокарда, легочной артериальной гипертензии, выступая как маркер напряженности этой системы. Установлено, что циркулирующий пул ST2 хорошо и позитивно ассоциируется с величиной риска кардиоваскулярной смерти в популяции пациентов с обострением ХСН и дисфункцией миокарда (рис. 6, 7).

Рис6

Рис7

Референтные значения

Основываясь на анализе 95 перцентиль, референсный интервал у здоровых нормальных мужчин составляет 8,5-49,3 нг/мл (медиана 23,6 нг/мл), у женщин этот показатель равняется 7,1-33,5 нг/мл (медиана 16,2 нг/мл) и внутри группы 1,75-34,3 (медиана 18,8 нг/мл) (табл.). Пороговое значение для ST2 равняется 35 нг/мл независимо от пола, возраста, расы и иных факторов.

Таб

ST2 и натрийуретические пептиды

Комбинированное использование ST2 и мозгового натрийуретического пептида (BNP) повышает прогностическую ценность этих показателей в сравнении с таковой их изолированного определения. Смертность в течение 1 года была максимальной среди пациентов, имевших наиболее высокие концентрации обоих биомаркеров (42 против 28% в группе). В. Ky и соавт. (2010) в течение длительного времени наблюдали амбулаторных больных с ХСН. Работа этих авторов стала наиболее крупным исследованием, в котором изучалась предсказательная значимости уровня ST2 при стабильном течении ХСН. В данном испытании показана высокая диагностическая значимость ST2 при ХСН, а также то, что комбинированное измерение концентраций ST2 и NT-proBNP оказалось более информативным (на 14,9%) для определения риска, чем изолированное определение указанных маркеров. Эти данные подтверждает исследование B.D. Lori и соавт., опубликованное в 2010 г., целью которого являлось определение взаимосвязи между уровнем ST2 и структурно-функциональным состоянием миокарда. В этой работе, как и в исследовании В. Ky и соавт., было подтверждено, что сочетание повышенных концентраций ST2 и BNP имело большую прогностическую значимость по сравнению с соответствующим показателем в случае увеличения активности лишь одного маркера. Так, у пациентов, имевших одновременное увеличение концентрации ST2 и BNP, риск смерти в течение года (11%) был соответственно в 2,6 и в 5,5 раза выше, чем у лиц с повышением активности только одного из этих маркеров (5%) или с нормальными значениями указанных пептидов (2%). Таким образом, сочетанное использование ST2 и натрийуретических пептидов улучшает стратификацию риска и клиническое ведение пациентов, помогая определить оптимальную профилактическую стратегию лечения (рис. 8, 9).

Рис8

Рис9

ST2 и галектин-3 

Относительно недавно опубликованы результаты исследования, в ходе которого проводилось прямое сравнение долгосрочной прогностической значимости ST2 и галектина-3 у пациентов со стабильным течением СН. Согласно результатам данной работы, ST2 превзошел галектин-3 и продемонстрировал независимую связь с сердечно-сосудистой смертностью. Более того, в отличие от галектина-3 включение ST2 в полную модель с поправкой на смертность от всех причин сопровождалось достоверным улучшением точности прогноза больных ХСН.

Анализаторы и наборы для определения ST2

Для определения концентрации ST2 в сыворотке/плазме компания Critical Diagnostics (CША) выпускает оборудование и наборы в 3 форматах: анализатор ASPECT READER™ и набор тест-систем ASPECT-PLUS™ ST2 TEST; тест-системы для экспресс-диагностики ASPECT-LF; набор для исследования методом ELISA Presage® ST2 Assay (рис. 10).

Рис10

Основные преимущества ST2 и его применение в различных клинических ситуациях
• ST2 позволяет поставить диагноз СН у больных еще на бессимптомной стадии в отличие от BNP и NT-proBNP, при использовании которых необходимо наличие симптомов заболевания.
• В отличие от натрийуретических пептидов уровень ST2 не зависит от возраста пациента, массы тела, образа жизни, наличия сопутствующих заболеваний (в т. ч. почечной дисфункции).
• Информация об уровне ST2 может быть полезна при выборе тактики лечения у пациентов с кардиоваскулярной патологией, а также позволяет облегчить принятие решений в критических ситуациях.
• Является маркером отторжения трансплантата при пересадке сердца.
• Используется при обследовании лиц, обратившихся за медицинской помощью по поводу острой боли в груди, у пациентов с острым инфарктом миокарда и больных с терминальной стадией СН.
• Определение ST2 позволяет прогнозировать ответ на лечебную физкультуру при ХСН.
• ST2 имеет четкое пороговое значение, которое составляет 35 нг/мл.
• ST2 является предиктором риска развития СН в общей популяции. С 2013 г. тест ST2 включен в Руководство по ведению сердечной недостаточности ACCF/AHA.

Список литературы находится в редакции.

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 20 (393), жовтень 2016 р.

 

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Діагностика

24.09.2022 Діагностика Алгоритми лабораторної діагностики порушень у системі гемостазу

Система гемостазу – ​біологічна система, що забезпечує, з одного боку, збереження рідкого стану циркулювальної крові, а з іншого – ​попередження та купірування кровотеч. Процес згортання крові належить до категорії найскладніших біологічних систем організму та має 3 різні етапи (тромбоцитарно-судинний, коагуляційний, фібриноліз), тісно пов’язані один з одним. У клінічній практиці широко поширені відхилення у функціонуванні системи гемостазу, що зумовлює геморагічні чи тромбоемболічні ускладнення. З такими епізодами у практиці мають справу лікарі практично всіх спеціальностей (табл. 1)....

10.09.2022 Діагностика Система згортання крові в новонароджених: концепція гемостазу, що розвивається (продовження)

Оскільки на скринінгові тести та факторні аналізи впливає велика кількість змінних, у т. ч. методи досліджень, реагенти й аналізатори лабораторії повинні (за можливості) встановлювати свої нормальні діапазони для новонароджених у різні терміни вагітності. ...

21.08.2022 Діагностика Система згортання крові в новонароджених: концепція гемостазу, що розвивається

Система гемостазу є складною, адже фізіологічно вона призначена для захисту людини від кровотечі. Ця система задіюється одразу після ушкодження ендотелію судин з одночасною синергічною взаємодією тромбоцитів і факторів згортання. Водночас у здорових людей цей процес здійснюється так, щоб уникнути надлишкового утворення та відкладення фібрину всередині кровоносних судин, з одного боку, і бути готовим зупинити кровотечу – з іншого. Для досягнення цієї найважливішої мети потрібне тонке регулювання її діяльності. Інакше кажучи, всі дії системи гемостазу перебувають під постійним контролем для забезпечення ідеального балансу на відстані від Сцилли (кровотеча) та Харибди (тромбоз). Ця система є динамічною і дуже залежить від віку. Існують значні відмінності між системою згортання в новонароджених порівняно з дітьми та дорослими. Так само як Одіссею та аргонавтам для того, щоб вижити, потрібно було пропливти через вузьку протоку між Сциллою та Харибдою, так і новонародженому в перші години та дні життя необхідно лавірувати між ризиком тромбозу та ризиком геморагії. ...

04.06.2022 Діагностика Тромбоз глибоких вен і легенева емболія: схожі, але різні. Специфічність проявів за COVID‑19

Тромбоз глибоких вен (ТГВ) і легенева емболія (ЛЕ) є проявами одного захворювання під назвою венозна тромбоемболія (ВТЕ), яка становить серйозну проблему для охорони здоров’я й залишається предметом обговорення в клінічній медицині, що зачіпає лікарів усіх спеціальностей. Щорічна частота венозних тромбозів становить 0,1-0,3% на рік, у європейській популяції вони трапляються в 1-2 осіб на 1000 випадків [1-6]. Симптоматичну тромбоемболію легеневої артерії (ТЕЛА) має приблизно третина пацієнтів із венозним тромбозом [7]....