Головна Патологія та лабораторна діагностика Биомаркеры для диагноза и прогноза рака предстательной железы (часть II)

7 липня, 2015

Биомаркеры для диагноза и прогноза рака предстательной железы (часть II)

Автори:
А.А. Мельник
Биомаркеры для диагноза и прогноза рака предстательной железы (часть II)

Продолжение. Начало в № 10.

ПСА в периферической крови каталитически не активен, не образует комплексов с ингибиторами протеаз и другими белками и циркулирует в свободной форме. Его концентрация составляет 10-30% общего ПСА. Как было сказано выше, каталитические процессы происходят в семенной плазме и представлены более низкими концентрациями в злокачественных новообразованиях предстательной железы предположительно из-за нарушения нормальной секреции ПСА в протоки. Следовательно, отношение свободного ПСА к общему ниже у многих пациентов с РПЖ, что и используется при диагностике данного заболевания.
Для раковых клеток предстательной железы характерно образование ПСА, связанного с белками сыворотки крови. В норме значение отношения свободного ПСА к общему превышает 15% (если это соотношение менее указанного значения, имеются показания к проведению биопсии железы). С возрастом отмечается повышение уровня ПСА сыворотки крови, что связано с увеличением объема предстательной железы за счет ее доброкачественного роста – ДГПЖ. Процентное отношение свободного ПСА к общему ПСА улучшает специфичность выявления РПЖ у мужчин с уровнем общего ПСА 4-10 нг/мл и отрицательными результатами биопсии. Соотношение свободного и общего ПСА не имеет клинического значения при уровне общего ПСА в сыворотке >10 нг/мл и при последующем наблюдении пациентов с ранее диагностированным РПЖ. При определении свободного ПСА необходимо учитывать то, что он является нестабильным как при комнатной температуре, так и при +4 °C. К тому же могут различаться условия анализа, а сопутствующая ДГПЖ в случае, если предстательная железа имеет большие размеры, может привести к т. н. эффекту разведения. Объем органа влияет на процентное соотношение. Чем больше предстательная железа, тем выше доля свободного ПСА. Это означает, что чувствительность анализа лучше у пациентов с маленьким объемом органа. Чтобы учесть это влияние, предложено применять пороговые уровни 23 и 14% для пациентов с объемом предстательной железы <40 см3 или >40 см3 соответственно (чувствительность 90%): этот подход позволил бы компенсировать т. н. эффект разведения, обусловленный большим объемом органа.
Референсные значения отношения «свободный/общий ПСА» – 15-100%. Понижение указанного соотношения коррелирует с повышенным риском РПЖ. Увеличение этого соотношения указывает на низкий риск РПЖ.
У некоторых мужчин при наличии злокачественного процесса в предстательной железе уровень ПСА остается в пределах нормальных цифр, таким образом, рак остается невыявленным. Было предложено использовать некоторые модификации значения ПСА в сыворотке, которые могут повысить специфичность этого показателя для ранней диагностики РПЖ, а именно: плотность ПСА, скорость прироста ПСА, время удвоения ПСА.

Параметры ПСА
Показатель плотности ПСА (PSA Density, PSAD)
Индекс показателя плотности определяют по формуле:
PSАD = ПСА (нг/мл) / объем предстательной железы (см3)
Норма: PSАD не должен превышать 0,15 нг/мл/см3. Значения выше этой величины могут служить основанием для проведения биопсии железы.
Скорость прироста ПСА со временем (PSA velocity, PSA-V) 
PSА-V – абсолютная величина уровня ПСА во времени. NCCN (National Comprehensive Cancer Network) рекомендует проведение биопсии при PSA-V >0,5 нг/мл/год и >0,75 нг/мл/год у мужчин с уровнями ПСА < 4 нг/мл и 4-10 нг/мл соответственно.
Время удвоения ПСА (PSA-DT)
PSA-DT определяется как время, необходимое для удвоения концентрации сывороточного ПСА, и считается полезным в оценке риска смерти от РПЖ перед началом лечения.

Предшественник ПСА [-2]проПСА
Недавно в тканях РПЖ были обнаружены дополнительные формы ПСА – усеченные формы проПСА.
Известно, что ПСА синтезируется цепочками из 17 аминокислот (препроПСА), которые отщепляются, образовывая неактивный белок-предшественник (проПСА), состоящий из 244 аминокислот.
Отщепление терминальной последовательности из 7 аминокислот от проПСА генерирует активный фермент, который имеет 5 межцепочных дисульфидных мостиков. Это отщепление проПСА в норме происходит между аргинином в позиции 7 и изолейцином в позиции 8.
Остальные изоформы ПСА неактивны из-за внутреннего расщепления (вероятно, протеазой семенной жидкости). Эти расщепленные изоформы ПСА называются BПСА, так как они определяются в транзиторной зоне простаты и увеличиваются при ДГПЖ. Существенно, что концентрация ВПСА снижается в тканях РПЖ, предположительно из-за уменьшения контакта с протеазой семенной жидкости (рис. 6).

Рис6Без имени-1
Рис. 6. Изоформы свободного ПСА: проПСА, ДПСА, интактный ПСА

Установлено, что нативная форма проПСА содержит пептид из 7 аминокислотных остатков [-7]проПСА, а также имеются формы с укороченными пептидами. Эти формы состоят преимущественно из проПСА с пептидом из 5 аминокислот [-5]проПСА, 4 аминокислот [-4]проПСА, 2 аминокислот [-2]проПСА. Наибольшее внимание получил [-2]проПСА, поскольку именно эту форму впервые обнаружили в экстрактах из опухолей и она демонстрирует более интенсивное окрашивание иммунохимическими красителями в тканях опухоли предстательной железы по сравнению с доброкачественной тканью. Кроме того, из 5 обнаруженных форм ПСА [-2]проПСА является наиболее стабильной формой in vitro (рис. 7).

Рис7Без имени-1
Рис. 7. [-2]проПСА концентрируется в периферической зоне, местах локализации рака и практически не обнаруживается в переходной зоне

Последние исследования у пациентов с подтвержденными при биопсии злокачественными новообразованиями предстательной железы показали, что [-2]проПСА составляет большую часть свободного ПСА (от 25 до 95%) по сравнению с соответствующим показателем у пациентов с неподтвержденным РПЖ.
Эти особенности уже находят применение в клинической практике. Так, недавно был разработан автоматизированный иммунохемилюминесцентный тест на определение [-2]проПСА в сыворотке крови – Access -2proPSA (компания Beckman Coulter).

Индекс здоровья предстательной железы
В 2010-2011 гг. появились новые данные о диагностической ценности [-2]проПСА и PHI.
При этом наибольшая диагностическая ценность достигается путем консолидации таких показателей, как общий ПСА, свободный ПСА и [-2]проПСА, в один индекс – PHI (рис. 8).

Рис8Без имени-1
Рис. 8. Индекс здоровья предстательной железы

PHI улучшает выявляемость РПЖ, позволяет повысить специфичность и сократить количество отрицательных биопсий.
Доказано, что применение PHI с использованием результатов определения [-2]проПСА, общего ПСА и свободного ПСА повышает чувствительность и специфичность при дифференциальной диа-гностике доброкачественных и злокачественных опухолей предстательной железы по сравнению с таковыми для доли свободного ПСА. Так, при 90% чувствительности специфичность с использованием [-2]проПСА составила для PHI 33%, при этом для свободного ПСА и общего ПСА – 17 и 13% соответственно (рис. 9).

Рис9Без имени-1
Рис. 9. PHI улучшает специфичность выявления РПЖ

Повышение величины PHI ассоциировано с увеличением риска РПЖ. Указанный индекс не зависит от возраста. Использование PHI дополнительно усиливает специфичность лабораторного скрининга ПСА в зоне 2-10 нг/мл и может применяться в целях индивидуальной оценки вероятности РПЖ у пациента в комплексе с данными индивидуального и семейного анамнеза, клинической картиной, возрастом для обсуждения вопроса о необходимости биопсии или при выборе лечения.
Референсные значения PHI:
• 0-21 – низкая вероятность РПЖ;
• 21-40 – средняя вероятность РПЖ;
• >40 – высокая вероятность РПЖ.
В настоящее время исследовател
и во всем мире работают над более полной характеристикой фенотипов опухолей предстательной железы во всей мужской популяции. Применение многочисленных маркеров в сочетании с клиническими и демографическими данными должно помочь в определении уязвимости определенных популяций в отношении риска РПЖ и в оценке прогнозов для них (табл. 3).

табБез имени-1
На данном этапе ни один из перечисленных биомаркеров не используется в клинической практике в качестве основания для назначения пациентам проведения биопсии предстательной железы с целью исключения диагноза РПЖ.

Список литературы находится в редакции.

Номер: Медична газета «Здоров’я України» № 11-12 (360-361), червень 2015 p.