23 червня, 2015
Биомаркеры для диагноза и прогноза рака предстательной железы
Рак предстательной железы (РПЖ) сегодня считается одной из самых серьезных медицинских проблем среди мужского населения (рис. 1). В Европе РПЖ является наиболее распространенной солидной опухолью, заболеваемость которой составляет 214 случаев на 1 тыс. мужчин, опережая таковую для рака легкого и колоректального рака. К тому же в настоящее время РПЖ занимает 2-е место среди основных причин смерти от рака у мужчин.
В последние годы отмечается чрезвычайно быстрый рост заболеваемости РПЖ: увеличение достигает 3% в год, что позволяет прогнозировать удвоение числа регистрируемых случаев рака данной локализации к 2030 году. В Украине в 2011 г. было зарегистрировано 7048 новых случаев РПЖ, 3315 человек умерли от этого заболевания. Показатель заболеваемости РПЖ в Украине в расчете на мужское население составляет 29-30 случаев на 100 тыс.
Хотя факторы, определяющие риск развития клинического РПЖ, пока недостаточно изучены, точно установлены 3 из них: наследственность, возраст и этническая принадлежность. Если родственник первой степени родства болен РПЖ, риск возрастает как минимум вдвое, в случае, когда заболевание диагностировано у 2 и более родственников первой степени родства, риск увеличивается в 5-11 раз. Наследственные факторы играют определяющую роль относительно развития клинического РПЖ.
Среди этиологических факторов рассматривались особенности питания, характер половой жизни, употребление алкоголя, ультрафиолетовое облучение и воздействие профессиональных вредностей.
В минувшее десятилетие наметилась тенденция к увеличению частоты РПЖ у мужчин сравнительно молодого и работоспособного возраста, что, в свою очередь, приводит к росту смертности в этой группе населения.
Часто выявляемые случаи бессимптомного РПЖ, особенно на ранних стадиях, требуют поиска скрининговых подходов и ранней диагностики. О неудовлетворительном состоянии диагностики РПЖ свидетельствует тот факт, что более чем у 50% больных имеет место уже III-IV ст. болезни, из них 19% умирают в период до 1 года с момента установления диагноза.
В настоящее время основными методами ранней диагностики РПЖ являются пальцевое ректальное исследование (ПРИ), трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ), биопсия и определение биохимических маркеров (рис. 2).
ПРИ предстательной железы
ПРИ предстательной железы до сегодняшнего дня является обязательным диагностическим приемом при проведении диспансерных осмотров мужчин старше 40 лет и обследовании больных с подозрением на какие-либо заболевания предстательной железы. Метод очень прост в исполнении, доступен и дешев, при этом в достаточной степени информативен (по крайней мере, в качестве первичной диагностики), не требует предварительной подготовки больного; техникой его выполнения владеет каждый врач-уролог.
ПРИ предстательной железы позволяет определить размеры, форму и четкость контуров, плотность, эластичность и консистенцию железы, симметричность долей, состояние поверхности и выраженность срединной бороздки, болезненность, наличие в железе узловых и кистозных образований, рубцов, камней; оценить состояние семенных пузырьков, регионарных лимфатических узлов и прилежащих тканей; исследовать подвижность предстательной
железы относительно стенки прямой кишки. Визуально оценивается также характер выделившегося простатического секрета. В норме предстательная железа имеет округлую форму с 2 примерно одинаковыми долями и умеренно выраженной бороздкой между ними, размер поперечника варьирует от 2,5 до 3,5 см, продольные размеры – 2,5-3 см. Тем не менее точно ориентироваться на приведенные стандарты нельзя, следует учитывать возможные индивидуальные вариации по форме и размерам предстательной железы. Здоровая железа безболезненна при пальпации, имеет четкие контуры и равномерную плотноэластическую консистенцию, гладкую поверхность, подвижна относительно слизистой прямой кишки.
ТРУЗИ
Золотым стандартом визуализации предстательной железы признано ТРУЗИ. Метод основан на том, что при исследовании специальный датчик плотно примыкает к исследуемому органу. При ТРУЗИ расстояние от активной поверхности датчика до органа составляет всего 5 мм. Благодаря такой близости предстательной железы возможно использование высокочастотных датчиков (8-12 МГц), что обеспечивает высокую четкость изображения. Близость расположения органа при ТРУЗИ предстательной железы обеспечивает высочайшее качество и достаточное количество информации. При этом исследовании очень хорошо видна капсула предстательной железы. Непрерывность (целостность) капсулы предстательной железы при ТРУЗИ имеет важное диагностическое значение при подозрении на РПЖ. Как правило, раковая опухоль прорастает за пределы предстательной железы по ходу сосудисто-нервных пучков, и при ТРУЗИ предстательной железы эти потенциально опасные зоны можно хорошо визуализировать. Также оцениваются симметричность предстательной железы, геометрия контуров и внутренняя структура.
Биопсия предстательной железы
Это одно из обязательных исследований для окончательной диагностики РПЖ. Биопсия предстательной железы под ультразвуковым контролем широко применяется во всем мире для диагностики РПЖ. Биопсия железы обеспечивает, с одной стороны, гистологическую верификацию диагноза, а с другой – позволяет оценить распространенность опухоли, характер роста и степень дифференцировки, выполнить стадирование опухоли и осуществить выбор адекватного метода лечения. Если в препарате обнаружены раковые клетки, то перед патологом встает задача охарактеризовать наблюдаемую картину, а перед урологом – сделать из данной характеристики выводы относительно выбора оптимальной тактики дальнейшего ведения больного.
Наиболее широко используемая система патоморфологического стадирования РПЖ – система градации Глисона, вошедшая во врачебную практику более 40 лет назад. Оценка опухоли по Глисону основана исключительно на рассмотрении гистологической структуры ткани без учета каких-либо цитологических (ядерных/ядрышковых) признаков атипии. Современная модифицированная система Глисона была предложена и внедрена в практику в 2005 г. после состоявшейся в г. Сан-Антонио (США) конференции, организованной ISUP (International Society of Urological Pathology) и призванной достичь соглашения в противоречивых и спорных аспектах системы Глисона.
Сумма баллов по Глисону
Сумма баллов по Глисону является наиболее распространенной системой стадирования аденокарциномы предстательной железы. Ее можно определить только при исследовании морфологического материала (материала толстоигольной биопсии или послеоперационного материала). Оценка по Глисону определяется сложением баллов (по 5-балльной шкале) 2 самых характерных участков биоптата опухоли. Показатель может варьировать от 2 до 10, где 2 обозначает наименее агрессивную опухоль, а 10 – наиболее агрессивную. При пункционной биопсии рекомендуется всегда выбирать худший балл, даже если он присутствует в <5% объема морфологического материала.
Шкала Глисона определяет степень агрессивности РПЖ: 2-6 баллов – низкая; 7 баллов – средняя; 8-10 баллов – высокая (рис. 3).
Биомаркеры
Среди биомаркеров, которые используются в повседневной клинической практике для диагноза РПЖ, выделяют следующие:
• простатспецифический ангиген (ПСА);
• соотношение свободного и общего ПСА;
• показатель плотности ПСА, скорость ПСА, время удвоения ПСА;
• предшественник ПСА – [-2]проПСА;
• индекс здоровья простаты – PHI (Prostate Health Index).
Простатспецифический антиген
ПСА представляет собой фермент – сериновую протеазу химотрипсинового типа с молекулярной массой 34 кДа, которая регулируется андрогенами. ПСА состоит из 237 аминокислотных остатков и известен также как γ-семинопротеин, или калликреин-3 (KLK3). Первично ПСА продуцируется в простатических протоках и ацинарном эпителии, затем секретируется в семенной проток. Чтобы попасть в кровоток, ПСА проникает через простатическую базальную мембрану, строму, капиллярную базальную мембрану и эндотелиальные клетки капилляров. Физиологической функцией ПСА считается его способность растворять семеногелин I и II, фибронектин, находящиеся в высокой концентрации в семенной плазме, и таким образом разжижать семенной сгусток вскоре после эякуляции, которая в противном случае имела бы консистенцию густого геля. ПСА также играет важную роль в растворении цервикальной слизи, что позволяет сперматозоидам попасть в матку. В норме небольшое количество ПСА поступает в эякулят и секрет предстательной железы и очень незначительное количество попадает в кровь (рис. 4).
Определение концентрации ПСА в сыворотке крови используется для таких целей, как:
• дифференциальная диагностика заболеваний предстательной железы;
• мониторинг пациентов с гипертрофией органа для как можно более раннего обнаружения карциномы предстательной железы;
• доклиническая диагностика метастазирования и оценка проводимой терапии карциномы предстательной железы;
• оценка наличия воспаления или инфекции в органе;
• оценка ишемии или инфаркта железы;
• скрининговое обследование мужчин старше 40 лет.
История открытия и использования ПСА в диагностике РПЖ представлена в таблице 1.
В сыворотке крови ПСА находится следующих формах: свободной (5-35%) и связанной с ингибиторами протеаз (65-95%) (рис. 5).
В повседневной лабораторной практике определяют две формы ПСА – свободный и связный с α1-антихимотрипсином, которые в сумме составляют показатель, имеющий название «общий ПСА».
Исследования последних лет показали, что ПСА-тест рассматривается как достоверный при уровне сывороточного общего ПСА у мужчин >2,6 нг/мл (для нормы) и >10,0 нг/мл (для рака). Специфичность общего ПСА между значениями 2,6-10,0 нг/мл составляет только 25-36%. Это означает, что 70-80% пациентов подвергаются ненужным биопсиям. В других исследованиях изучалась распространенность РПЖ среди мужчин с уровнем ПСА <5 нг/мл; было выявлено, что 33,7% мужчин в действительности имели РПЖ при уровне ПСА ≤2 нг/мл и у 50,8% мужчин развился рак при значениях ПСА 2,1-4 нг/мл. Причина недостаточной надежности диагностики РПЖ с использованием общего ПСА состоит в том, что уровень ПСА в сыворотке крови может изменяться под действием других факторов, помимо РПЖ.
Факторы, влияющие на уровень ПСА
Уровень ПСА повышается:
• при РПЖ за счет увеличения продукции ПСА опухолевыми клетками, с одной стороны, и нарушения барьеров (повреждения базальных клеток, которое сопровождается разрушением базальной мембраны) – с другой;
• при наличии инфекции и/или воспалительного процесса в железе, что обусловлено увеличением сосудистой проницаемости и повреждением эпителия;
• при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) за счет увеличения ее объема и компрессии аденоматозной тканью непосредственно ткани железы;
• в случае ишемии и инфаркта органа, которые могут обусловливать повышение уровня ПСА сыворотки крови;
• при острой задержке мочи, развивающейся на фоне аденомы железы, что может приводить к значительному повышению уровня ПСА за счет инфарктов предстательной железы.
Необходимо также принимать во внимание индивидуальные особенности проницаемости тканевых барьеров у различных пациентов. Таким образом, повышение уровня ПСА в сыворотке крови не всегда свидетельствует о наличии злокачественного роста в органе.
Возраст пациента также влияет на уровень ПСА. Определены пороговые концентрации ПСА для различных возрастных групп (табл. 2.).
Значения ПСА 4-10 нг/мл принято обозначать как «серую зону». Значение ПСА >10 нг/мл является основанием для проведения биопсии предстательной железы. Значение общего ПСА >30 нг/мл, как правило, свидетельствует о наличии злокачественного новообразования. Показано, что у 20% мужчин с уровнем ПСА >20 нг/мл и у 75% пациентов с уровнем ПСА >50 нг/мл отмечается поражение регионарных лимфоузлов таза. ПСА является надежным лабораторным показателем, помогающим в определении отдаленного метастазирования: уровень ПСА >50 нг/мл ассоциирован с высоким риском диссеминированного процесса, а увеличение значения >100 нг/мл достоверно указывает на наличие РПЖ. У больных с выраженным РПЖ и метастазами отмечена концентрация ≥1000 нг/мл.
ПСА используется в определении рецидива РПЖ после радикальной простатэктомии. В связи с тем, что ПСА вырабатывается в основном клетками предстательной железы, в течение 21-30 дней после радикальной простатэктомии уровень этого маркера снижается практически до нуля. Поэтому появление и нарастание уровня ПСА в крови через некоторое время после операции указывают на рецидив РПЖ. В настоящее время считается, что повышение уровня ПСА ≥0,2 нг/мл свидетельствует о рецидиве РПЖ. В соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации урологов уровень ПСА должен контролироваться через 3, 6 и 12 мес после радикальной простатэктомии. В случае рецидива лечение должно быть начато прежде, чем уровень ПСА достигнет 0,5 нг/мл. При мониторинге лечения более целесообразно сопоставлять концентрацию ПСА с предыдущими показаниями концентрации в сыворотке данного пациента, а не с референсными значениями.
В настоящее время не существует значения нормы ПСА, позволяющего исключить наличие РПЖ (в том числе низкодифференцированного), хотя большинство специалистов используют в качестве порогового уровень общего ПСА крови, равный 2,5 нг/мл.
На выработку ПСА клетками предстательной железы влияют андрогены. У пациентов, принимающих в течение 1 года ингибиторы 5α-редуктазы, уровень ПСА в крови снижается на 50%, что необходимо учитывать в трактовке результатов скрининга. На уровень ПСА оказывают влияние этническая принадлежность, индекс массы тела. Так, представители негроидной расы имеют больший уровень ПСА крови по сравнению с таковым у пациентов европеоидной расы. У людей, страдающих ожирением, концентрация ПСА снижается, что происходит из-за повышения уровня эстрогенов.
Поскольку специфичность ПСА может изменяться, различные методы направлены на улучшение результативности теста. Эти методы могут быть разделены на 2 группы:
• параметры ПСА (соотношение свободного ПСА к общему, показатель плотности ПСА, скорость прироста ПСА со временем, время удвоения ПСА);
• изоформы ПСА ([-2]проПСА).
Соотношение свободного и общего ПСА
В 1998 г. появился метод определения свободной фракции ПСА – Hybritech Free PSA, ныне признанный золотым стандартом ранней диагностики РПЖ. Показано, что соотношение «свободный/общий ПСА» у больных РПЖ снижается. Таким образом, определение доли свободного ПСА может повысить специфичность рутинного определения общего ПСА и избежать ненужных биопсий (в качестве порогового уровня свободного ПСА, ниже которого показана биопсия, по данным различных исследований, предлагались значения от 14 до 28%, что позволяло избежать 20-65% необоснованных биопсий).