Гліциризин для профілактики COVID‑19: нова фармакологічна перспектива

11.01.2022

Стаття у форматі PDF

Наприкінці вересня 2021 року в Одесі відбувся довгоочікуваний ХІІІ З’їзд оториноларингологів України. Минулого року через строгі карантинні обмеження з'їзд довелося відмінити, тому цьогоріч спостерігався неабиякий ажіотаж: загалом участь у заході взяли понад тисячу спеціалістів. Такий жвавий інтерес пояснювался ще й офлайн-режимом з’їзду, що дало можливість детальніше і повніше розкрити заявлені теми і зробити виступи по-справжньому інтерактивними. Гість з Італії, професор Десідеріо Пассалі, у своїй доповіді розповів про можливості топічного використання гліциризину для профілактики COVID‑19.

Ключові слова: COVID‑19, гліциризин, SARS-CoV‑2, топічний гліциризин, профілактика, пандемія, симулятивні дослідження, корінь солодки, рецептор АПФ‑2, білок HMGB1.

Збудник коронавірусної хвороби 2019 року (COVID‑19), коронавірус тяжкого гострого респіраторного синдрому (ТГРС) 2 (SARS-CoV‑2), становить глобальну загрозу для здоров’я популяції нашої планети. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, станом на 12 вересня 2021 року у світі зареєстровано понад 225,6 млн випадків COVID‑19, з яких 4,6 млн закінчилися смертю.

SARS-CoV‑2 – ​це позитивно полярний одноланцюговий РНК-вірус, який належить до роду b родини Coronaviridae. Віріон SARS-CoV‑2 складається принаймні з чотирьох структурних білків:

  • спайк (S) протеїну;
  • мембранного (М) протеїну;
  • оболонкового (Е) протеїну;
  • нуклеокапсидного (N) протеїну (Li et al., 2020).

Саме спайк-протеїн створює так звану корону SARS-CoV‑2 і забезпечує його зв’язування з рецептором ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ)-2 господаря (Ge et al., 2013).

Після проникнення в клітину вірус починає реплікуватися, здебільшого в клітинах дихальних шляхів. Типовими клінічними проявами захворювання є лихоманка, кашель і пневмонія. У разі тяжкого перебігу в пацієнтів розвивається цитокіновий шторм і тромботичні ускладнення.

Зважаючи на вагомість даної проблеми для здоров’я популяції, науковці наполегливо шукають засоби, які б могли ефективно запобігати COVID‑19. Однією з найперспективніших у цьому аспекті молекул є гліциризин – ​­алкалоїд, який отримують із кореня солодки.


Системними ефектами гліциризину, що лежать в основі його протекторної активності по відношенню до SARS-CoV‑2, є:

  • висока спорідненість і здатність зв’язуватися з рецепторами АПФ‑2, завдяки чому вірус не може проникнути в клітину;
  • пригнічувальний вплив на прозапальні цитокіни;
  • зменшення накопичення в клітинах активних форм кисню;
  • інгібування тромбіну;
  • зменшення ексудації в дихальних шляхах;
  • індукція вироблення ендогенного ­інтерферону.

Утім, щодо профілактики виникнення COVID‑19, доцільніше використовувати засоби, які починають діяти вже на місці первинного проникнення вірусу. SARS-CoV‑2 проникає в організм через тканини, які містять велику кількість рецепторів АПФ‑2, зокрема тканини легень, унаслідок чого в разі захворювання на COVID‑19 часто виникає пневмонія. Але рецепторів АПФ‑2 багато не лише в легенях, але й в інших ділянках дихальних шляхів.

Так, у дослідженні Ziegler та співавт. було встановлено, що нюховий нейро­епітелій містить величезну кількість рецепторів АПФ‑2, що робить SARS-CoV‑2 тропним до епітелію носової порожнини і може лежати в основі асоціації вірусу з нюховою дисфункцією (Ziegler et al., 2020).

У дослідженні Zhou та співавт. оцінювали експресію рецепторів АПФ 2 типу і TMPRSS2 (протеази, асоційованої з поверхнею клітини, яка полегшує проникнення вірусу в клітину після зв’язування спайк-протеїну з рецепторами АПФ‑2) у препаратах очей людини. У результаті імуногістохімічний аналіз усіх зразків очей виявив експресію АПФ‑2 та TMPRSS2 у кон’юнктиві, лімбі й рогівці. Отримані результати були підтверджені вестерн-блот аналізом білкових лізатів з епітелію рогівки людини, отриманого під час рефракційної хірургії (Zhou, Lingli et al., 2020).

Таким чином, важливими шляхами проникнення і первинної реплікації SARS-CoV‑2 є слизова оболонка носа і кон’юнктива ока. 


Гліциризин є потенційно активним не лише при системному, але й при місцевому використанні. У низці досліджень були доведені фармакологічні властивості топічного гліциризину, які роблять його потенційно ефективним у запобіганні розвитку COVID‑19.


Пригнічувальний вплив на білок HMGB1

Білок HMGB1 у нормі входить до складу ядра, однак у разі потрапляння в позаклітинний простір він перетворюється на сигнальну молекулу, яка підтримує запалення (Mollica L. et al., 2007). Рівень HMGB1 у сироватці крові зростає при гепатиті, артриті, інсульті, інфаркті міокарда, ішемії печінки й нирок, травмах, геморагічному й септичному шоці, аутоімунних патологіях і пухлинах. Крім того, підвищення концентрації HMGB1 виявляють у назальному секреті в пацієнтів з алергічним ринітом, хронічним риносинуситом, поліпами. У дослідженні групи італійських науковців (Salpietro C. et al., 2013) встановлено, що рівень HMGB1 у рідині назального лаважу корелює зі ступенем тяжкості алергічного риніту в дітей. 


Випробування показують, що гліциризин зв’язується безпосередньо з HMGB1 (Kd=150 мМ), взаємодіючи з двома неглибокими увігнутими поверхнями, утвореними двома його структурними доменами. Таким чином, гліциризин здатний змінювати форму HMGB1 і ­перешкоджати його зв’язуванню з ­рецепторами, тобто селективно блокувати цей білок і пригнічувати запалення (Mollica L. et al., 2007).


Інгібування реплікації вірусу

Вірус SARS-CoV‑2 отримав свою назву через схожість будови із SARS-CV, збудником тяжкого респіраторного синдрому, що спалахнув 2003 року в Китаї. Геноми SARS-CoV‑2 та SARS-CV на 79% ідентичні.

У своєму дослідженні Cinatl та співавт. встановили, що гліциризин – ​найпотужніший інгібітор реплікації SARS-CV у клітинах Vero, якщо порівняти його з рибавірином, мікофеноловою кислотою, 6-азауридином і піразофурином (Cinatl J. et al., 2003). ­Результати інгібувального впливу на реплікацію SARS-CV показані на рисунку.

Рис. Вплив гліциризину на реплікацію коронавірусу, пов’язаного з ТГРС (SARS-CV),  у клітинах Vero (Cinatl J. et al., 2003): А. Клітини, інфіковані SARS-CV. В. Клітини, інфіковані SARS-CV через  72 год експозиції, без обробки гліциризином. C. Клітини, інфіковані SARS-CV, оброблені 4000 мг/л гліциризину. D. Клітини, інфіковані SARS-CV, оброблені 1000 мг/л гліциризину.

 

Крім пригнічення реплікації вірусу гліциризин інгібує ранні етапи реплікативного циклу – ​адсорбцію і проникнення вірусу.

Потужне конкурентне зв’язування з рецепторами АПФ 2 типу

Результати низки симулятивних досліджень із використанням молекулярного докінгу продемонстрували, що гліциризин активно зв’язується з рецепторами АПФ2. У результаті сайти, з якими зв’язується спайк-протеїн ­SARS-CoV‑2 для полегшення проникнення вірусу в клітину, стають неактивними, що запобігає інфікуванню і розвитку COVID‑19.

Отже, результати експериментальних і ­симулятивних досліджень свідчать про дуже високу потенційну активність гліциризину в запобіганні інфікуванню ­SARS-CoV‑2 і захворюванню на COVID‑19.

Підготувала Ганна Кирпач

Тематичний номер «Пульмонологія, Алергологія, Риноларингологія» № 3 (56), 2021 р.

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Пульмонологія та оториноларингологія

02.06.2023 Пульмонологія та оториноларингологія Терапія та сімейна медицина Порушення носового дихання в дітей: чи можна запобігти ускладненням?

Дихання через ніс є найбільш фізіологічним; його порушення в маленьких дітей спричиняє значне погіршення якості життя. В березні відбулася наукова онлайн-конференція «І міжнародна школа «Сучасний лікар: від теорії до практики», в якій взяла участь член‑кореспондент НАМН України, Заслужений лікар України, голова Асоціації педіатрів м. Києва, експерт Міністерства охорони здоров’я України, завідувачка кафедри дитячих і підліткових захворювань Національного університету охорони здоров’я України ім. П.Л. Шупика (м. Київ), доктор медичних наук, професор Галина Володимирівна Бекетова. ...

24.05.2023 Педіатрія Пульмонологія та оториноларингологія Гострий стенозуючий ларинготрахеїт (вірусний круп): етіологія, діагностика і терапія

Гострий стенозуючий ларинготрахеїт (ГСЛТ; в англомовній літературі часто використовується термін «круп») – одна з найчастіших причин гострої обструкції верхніх дихальних шляхів (ВДШ) у дітей. Захворювання зачіпає гортань: голосові зв’язки та підзв’язковий простір, а також верхню частину трахеї [1, 2, 4-7]. ГСЛТ – це інфекція ВДШ, що являє собою клінічний варіант гострого ларинготрахеїту (ГЛТ) у дітей певного віку, з імовірно генетичною схильністю до стенозу гортані. ...

19.05.2023 Пульмонологія та оториноларингологія Назальна терапія гліциризином і манітолом: цитологічні та клінічні результати при хронічному риніті

Хронічний риніт (ХР) є поширеним патологічним станом, який погіршує якість життя через депривацію сну, утруднення концентрації на робочих процесах, зниження продуктивності праці та порушення соціальної активності. Вирізняють два підтипи ХР: алергічний риніт (АР) і неалергічний риніт (НАР). При АР один або кілька специфічних алергенів запускають запальну реакцію слизової оболонки порожнини носа, натомість тригери НАР, що раніше мав назву «вазомоторний риніт», є неспецифічними. При обох підтипах АР показана протизапальна терапія....

03.05.2023 Пульмонологія та оториноларингологія Керівництво Глобальної стратегії діагностики, лікування та профілактики ХОЗЛ

Наразі хронічне обструктивне захворювання легень (ХОЗЛ), як і прогнозували, уже є однією з трьох основних причин смерті в усьому світі, причому 90% цих смертей – ​у країнах із низьким і середнім рівнем доходу [1, 2]. 2012 року від ХОЗЛ померло понад 3 млн світової популяції, що становить 6% усіх смертей у світі. ХОЗЛ є значною проблемою для охорони здоров’я, однак ця хвороба піддається лікуванню та профілактиці. ХОЗЛ є основною причиною хронічної захворюваності та смертності в усьому світі; багато людей хворіють роками і передчасно помирають через ХОЗЛ або його ускладнення. Тягар, зумовлений ХОЗЛ, за прогнозами, упродовж наступних десятиліть збільшуватиметься внаслідок тривалого впливу факторів ризику розвитку ХОЗЛ і старіння населення [3]. Метою Глобальної стратегії діагностики, лікування та профілактики ХОЗЛ (редакція 2023 року) є надання неупередженого огляду поточних доказових даних щодо оцінки, діагностики та лікування пацієнтів із ХОЗЛ, що може допомогти клініцисту. Обговорення ХОЗЛ та його лікування, рівні доказів і конкретні цитати з наукової літератури наведені в оригіналі документа, що доступний на сайті www.goldcopd.org. ...