Артроскопія при гемофілії: перемоги, поразки та перспективи

Гемофілія – ​це спадкове захворювання, яке характеризується зниженням або порушенням синтезу факторів згортання крові: VIII (гемофілія А) чи IX (гемофілія В, або хвороба Крістмаса). Одним із найтяжчих проявів захворювання є гемартроз, котрий призводить до характерних змін у суглобі та визначається як спричинене кров’ю захворювання суглоба (blood induced joint disease – ​BIJD). Сучасні підходи до лікування гемофілійної артропатії включають проведення артроскопії, яка в більшості випадків є єдиним методом покращення функції суглоба, запобігання прогресуванню артропатії, а також контролю болю та покращення якості життя хворих на гемофілію.

Ключові слова: гемофілійна артропатія, інгібіторна форма гемофілії, артроскопія, артроскопічна синовектомія, фактор згортання крові, препарати шунтуючої дії, спричинене кров’ю захворювання суглоба.

Поширеність спадкової коагулопатії в Україні та світі

За оцінками, частка гемофілії А становить 80% усіх випадків гемофілії і в середньому дорівнює 17,1 випадку на 100 000 чоловічого населення (із них 6 – випадки тяжкої гемофілії А). За статистикою, найбільша розповсюдженість гемофілії А в Україні (40%) зафіксована серед осіб віком від 19 до 44 років. Водночас у 26% чоловіків віком понад 45 років, а також у 20% дітей 5-13 років та 7% підлітків 14-18 років виявлений дефіцит фактора коагуляції VIII (FVIII). Відповідно до даних Міністерства охорони здоров’я України, станом на 2022 рік кількість пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії типу А становила 49 дорослих і 103 дитини [1]. За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я та Всесвітньої федерації гемофілії (World Federation of Hemophilia, WFH), загалом у світі нині зареєстровано близько 800 тис. хворих на гемофілію, з-поміж яких понад 300 тис. мають тяжку форму недуги [2].

Патогенез гемофілійної артропатії: які фактори впливають на стан синовіальної оболонки?

У структурі геморагічних проявів гемофілії одним із провідних симптомів є крововилив у суглоби – ​гемартроз. Зміни, що виникають унаслідок крововиливу в суглоб, можна описати як спричинене кров’ю захворювання суглоба (blood induced joint disease – ​BIJD [3]. Найчутливішим індикатором стану суглоба є синовіальна оболонка – ​внутрішній шар капсули суглоба, який вистилає всю поверхню суглобової порожнини за винятком хрящових поверхонь. При гемофілії синовіальна оболонка бере участь у видаленні крові з порожнини суглоба, що призводить до гіперплазії та гіпертрофії синовіоцитів і гіперваскуляризації підінтими, що в перспективі підвищує ризик розвитку подальших гемартрозів. Аналіз олігометричного протеїну хрящового матриксу та телопептидів колагену 2 типу демонструє, що суглобовий хрящ є першою мішенню в розвитку BIJD [4]. Активація каскаду патологічних реакцій у суглобі починається з виділення іонів заліза гемоглобіну в синовіальну рідину [5]. Поодинокі кровотечі в суглоб спричиняють вивільнення протизапальних цитокінів і посередників апоптозу хондроцитів у циклі, що призводить до ерозії кісток та артропатії [6]. Патологічні процеси, такі як гіпертрофія синовіальної оболонки, її гіперваскуляризація та дегенерація хряща, котрі виникають унаслідок гемартрозу, із часом зумовлюють перехід гострого синовіту в хронічну фазу, що має значний вплив на подальший розвиток специфічного ураження суглобів – ​­гемофілійної артропатії.

Найкращою стратегією для збереження функції суглобів і запобігання кровотечам є персоналізоване профілактичне лікування, яке проводиться з урахуванням фенотипу кровоточивості, стану суглобів, рівня фізичної активності та способу життя пацієнта. Метою профілактичного лікування є переведення тяжкої форми гемофілії в легшу з постійним підтриманням рівня дефіцитного фактора >1%.

Діагностика гемофілійної артропатії

Згідно з висновками M.J. Manco-Johnson et al. (2021), у хворих на гемофілію слід проводити комплексну оцінку стану суглобів, яка включає:

• результати, про які повідомляє пацієнт: частоту кровотечі та якість життя;
• об’єктивну оцінку лікаря: фізикальний огляд (ортопедична оцінка суглобів за шкалою Гілберта, оцінка стану здоров’я суглобів при гемофілії за шкалою Hemophilia Joint Health Score (HJHS) і візуалізація суглобів (рентгенографія, магнітно-резонансна томографія (МРТ), ультра­звукове дослідження ​(УЗД).

Незважаючи на впровадження нових діагностичних методів, рентгенографія залишається стандартом у діагностиці гемофілійної артропатії. Цей метод є корисним для оцінки стану суглоба на пізніх стадіях захворювання, коли відбувається утворення кіст та ерозій у субхондральних відділах кістки. Однак рентгенографія має й низку недоліків, зокрема неможливість оцінити стан хряща та синовіальної оболонки.

Іншим рекомендованим методом діагностики є МРТ, яка забезпечує високу інформативність в оцінці внутрішньо- та позасуглобових структур, а також дозволяє деталізувати стан синовіальної оболонки й визначити об’єм і давність гемартрозу. Основними недоліками МРТ є висока вартість і недостатнє оснащення первинної ланки необхідним обладнанням.

На думку експертів, УЗД має оптимальне співвідношення доступності/діагностичної цінності, а отже, може бути рекомендоване до широкого застосування для діагностики та моніторингу стану суглобів при гемофілії.

Особливості проведення хірургічних втручань пацієнтам з інгібіторною формою гемофілії

Обов’язковою умовою для проведення будь-якого хірургічного втручання пацієнтам із гемофілією є призначення замісної гемостатичної терапії препаратами факторів згортання крові, спрямованої на нормалізацію гемостазу та корекцію вторинних порушень системи коагуляції внаслідок травми, запалення і супутніх захворювань.

Інгібіторна форма гемофілії, тобто наявність антитіл класу IgG до екзогенного фактора згортання крові VIII (FVIII) або IX (FIX), які нейтралізують функцію введених концентратів факторів коагуляції, вважається одним із найтяжчих ускладнень замісної терапії цього захворювання. Наявність у крові інгібітора не дозволяє проводити адекватну замісну терапію, тому будь-яке оперативне втручання в цих пацієнтів пов’язане з високим ризиком розвитку тяжких геморагічних ускладнень [7, 8]. Перед виконанням хірургічного втручання в пацієнтів із гемофілією важливо виключити наявність інгібітора за допомогою аналізу Бетезда (або в модифікації Ніймегена). Позитивним вважається результат при титрі >0,6 одиниць Бетезда (ОБ) для FVIII та ≥0,3 ОБ для FIX.

Наявність інгібітора асоціюється з більш тяжким перебігом захворювання, підвищеним ризиком ускладнень із боку опорно-рухового апарату, виникненням болю, зниженням фізичної активності та погіршенням якості життя пацієнта.

Відповідно до сучасних рекомендацій, пацієнтам з інгібіторною формою гемофілії операційні втручання або інвазивні процедури рекомендовано проводити під прикриттям препаратів із шунтуючим механізмом дії, таких як антиінгібіторний коагуляційний комплекс  (aPCC) або рекомбінантний активований фактор VII (rFVIIа) [9]. Вагомою перевагою aPCC є тривалий період напіврозпаду — до 8-12 год, а ефективність, відповідно до результатів міжнародних рандомізованих клінічних досліджень, сягає близько 80% (Antunes S.V. et al., 2014).

Єдиним виключенням для застосування препаратів шунтуючої дії є проведення малих хірургічних втручань із мінімальним ризиком кровотечі (маніпуляції в межах шкіри, слизової оболонки, поверхневої сполучної тканини, ендоскопії без біопсії та ін.) пацієнтам, які отримують нефакторну профілактичну терапію.

Дозування, інтервали введення та тривалість лікування під час і після операції залежать від виду оперативного втручання (велике або мале), загального стану пацієнта та клінічної ефективності в кожному конкретному випадку. Рекомендованим дозуванням для rFVIIa є 120 мкг/кг маси тіла при великих операціях і 90-120 мкг/кг – ​при малих. Оптимальна тера­певтична доза для аРСС становить 75 МО/кг. При цьому на початку лікування аРСС рекомендовано призначати у дозі 20-25 МО/кг, далі — 50 МО/кг, максимально — 100 МО/кг за 24 год (Susen S. et al., 2019).

Загалом, рекомендації щодо проведення оперативних втручань або інвазивних маніпуляцій у пацієнтів з інгібіторною формою гемофілії включають:

• обов’язковий скринінг на наявність інгібітора в перед- та післяопераційному періоді;
• проведення хірургічних втручань під прикриттям препаратів із шунтуючим механізмом дії або еміцизумабу;
• ретельний моніторинг стану пацієнта в післяопераційному періоді;
• достатній рівень підготовки медичного персоналу, котрий задіяний у менеджменті пацієнтів із гемофілією (в тому числі спеціалізовані курси для лікарів-хірургів щодо лікування хворих на гемофілію);
• обов’язкове  забезпечення  факторами згортання крові та обома шунтуючими препаратами клінік, що проводять хірургічне втручання у пацієнтів з гемофілією.

Переваги та недоліки артроскопії: кому та в яких випадках слід проводити хірургічне лікування?

Основні напрями лікування гемофілійної ­артропатії включають поліпшення функціональних можливостей і збільшення діапазону рухів у суглобах, зупинку кровотечі, виправлення деформації кінцівок та контроль болю (Kaya Bicer E. et al., 2021).

Замісна терапія при гемартрозі забезпечує зупинку триваючої кровотечі, однак не впливає на запальні зміни в суглобі. Артроскопічна синовектомія дозволяє розірвати хибне коло запальних патологічних змін синовіальної оболонки – ​патологічної васкуляризації синовії – ​гемартрозу. Пацієнти з ураженням одного суглоба (суглоб-мішень), із підгострим чи хронічним синовітом, який не піддається консервативному лікуванню протягом 3-6 міс і супроводжується частими гемартрозами, є кандидатами для артроскопічної синовектомії.

Усім пацієнтам перед операцією слід проводити аналіз на наявність інгібітора факторів згортання крові та рентгенографію суглоба, оскільки високий рівень інгібітора та пізні стадії гемофілійної артропатії можуть бути відносними протипоказаннями для проведення хірургічного втручання.

Показання до артроскопічної синовектомії включають:

• неефективність замісної терапії та профілактичного лікування;
• рецидивуючі гемартрози;
• відсутність ефекту після двох проведених радіосиновектомій;
• наявність патологічного кровообігу в гіпер­трофованій синовіальній оболонці;
• висота ворсин синовії до 5 мм;
• ступінь руйнування суглобового хряща до 50%.

Основними перевагами проведення артроскопії при гемофілії є:

• висока ефективність (80%);
• мінімальна інвазивність;
• зменшення частоти кровотеч;
• попередження прогресування артропатії;
• швидке відновлення;
• покращення функції суглоба;
• контроль болю;
• рання реабілітація.

Серед основних недоліків артроскопії слід відзначити необхідність загальної анестезії, можливість рецидивів гемартрозів і прогресування артропатії у 20% випадків, фінансові витрати, необхідність ретельного моніторингу гемостазу та потребу в наявності достатньої кількості препарату для замісної терапії.

Особливості артроскопічного лікування пацієнтів із гемофілією: власний досвід

За період з 01.09.2015 по 01.09.2021 у клініці ДУ «Інститут патології крові та трансфузійної медицини НАМН України» загалом було виконано 70 артроскопічних операцій хворим на спадкову коагулопатію віком від 14 до 56 років. Середній вік пацієнтів становив 27,9 року, середня тривалість перебування в стаціонарі – ​9,2 ліжко-дня. Був також розрахований показник середньої кількості фактора згортання крові VIII/IX на одне операційне втручання, який склав 37,5 тис. МО. Більшість прооперованих пацієнтів мали гемофілію А (50 осіб), у 14 хворих була діагностована гемофілія В, у п’яти – ​хвороба Віллебранда, ще в одного – ​дефіцит фактора згортання VII (FVII).

Щодо співвідношення уражених суглобів, то в більшості випадків хвороба призводила до артропатії колінного суглоба (52,8%), водночас гомілково-ступневий суглоб був уражений у 34,2% пацієнтів, рідше страждав плечовий суглоб – ​4,3% випадків.

Артроскопічна синовектомія проводилася молодим пацієнтам віком від 10 до 30 років. Хворі вікової категорії від 20 до 30 років додатково потребували проведення дебрідменту суглобів. Артроскопічний артроліз з агресивною редресацією суглоба був призначений пацієнтам віком понад 40 років.

Ефективність проведеного оперативного втручання була оцінена такими методами:

• шкала оцінки інтенсивності болю (VAS);
• оцінка активних і пасивних рухів у суглобах за допомогою гоніометра;
• річна частота кровотеч у суглоби (Annual Joint Bleeding Rate – ​AJBR);
• опитувальник за шкалою HJHS;
• ультрасонографічна шкала оцінки суглобів Hemophilia Early Arthropathy Detection with Ultrasound (HEAD-US).

За результатами оцінки, ефективність лікування склала 90% (результат 57% пацієнтів оцінено як «дуже добре», 33% – ​«добре»). У чотирьох хворих виникли післяопераційні ускладнення, зокрема травматична післяопераційна аневризма arteria dorsalis pedis (одна особа), пошкодження extensor digiti minimi tendon (хворий потребував відкритої пластики сухожилля розгинача І пальця правої стопи). Ще у двох пацієнтів був діагностований рецидив гемартрозу, больового синдрому та контрактури, що вимагало проведення повторної артроскопії.

Отже, висока ефективність артроскопіїбула доведена клінічно. На підставі власногодосвіду проведення цієї операції на базі ДУ«Інститут патології крові та трансфузійноїмедицини НАМН України» артроскопіяможе бути рекомендованою стратегією в разінеефективності консервативного лікуваннята при рецидивах гемартрозів

Наразі артроскопія є перспективним методом лікування хворих на гемофілію, який дозволяє розірвати хибне коло запальних патологічних змін у синовіальній оболонці. У пацієнтів із гемофілією мінімально інвазивні хірургічні підходи дозволяють зменшити післяопераційний біль, скоротити час загоєння та реабілітації, знизити ризик післяопераційних ускладнень, зокрема кровотеч та інфекцій, а також зменшити необхідну дозу препарату для замісної гемостатичної терапії, тим самим усуваючи ризик появи інгібіторної форми гемофілії.

Список літератури знаходиться у редакції.

За підтримки ТОВ «Такеда Україна»
VV-MEDMAT-89023

Тематичний номер «Хірургія. Ортопедія. Травматологія. Інтенсивна терапія» № 3 (55), 2023 р.