Протизапальні ефекти метформіну: нові молекулярні мішені

24.03.2024

Стаття у форматі PDF

Цукровий діабет (ЦД) супроводжується низкою патологічних процесів, як-от інсулінорезистентність (ІР), ретинопатія, хронічна хвороба нирок, пошкодження судин із подальшим розвитком кардіоваскулярних захворювань. Нещодавні дослідження свідчать, що запалення є критично важливим для прогресування діабету; із хронічним запаленням тісно пов’язана ІР. Водночас було продемонстровано, що метформін чинить протизапальні ефекти шляхом взаємодії з різними молекулярними мішенями.

Цитокіни

Цитокіни є важливими молекулами в запальній відповіді й розглядаються як ґрунтовні терапевтичні мішені за різних захворювань. Антицитокінова терапія належить до інноваційного лікування злоякісних новоутворень, серцевої недостатності, ревматоїдного артриту (РА), лімфогістіоцитозу.

Одним з основних запальних цитокінів є фактор нек­розу пухлини (TNF). У дослідженнях in vitro та in vivo встановлено, що метформін пригнічує опосередковане ліпополісахаридом (ЛПС) продукування TNF, що, зок­рема, пояснює його нефропротекторну дію. Оскільки інгібітори TNF, як-от інфліксимаб, етанерцепт чи адалімумаб, є високоефективними за РА й інших автоімунних захворювань, анти-TNF активність метформіну може бути корисною в таких пацієнтів. Також відомо, що TNF пов’язаний з ІР при ЦД 2 типу, тож зниження рівня цього цитокіну може бути додатковим протидіабетичним механізмом дії метформіну.

Інтерлейкін‑6 (IL‑6)цитокін, який виробляється стромальними й запальними клітинами та стимулює лімфоцити. Метформін пригнічує експресію IL‑6 у макрофагах й ендотеліальних клітинах в умовах запального процесу, а також зменшує IL‑6-індуковану запальну відповідь.

Трансформувальний фактор росту бета (TGFβ) є цитокіном, котрий регулює імунну відповідь і загоєння. Встановлено, що метформін інгібує експресію TGFβ й TGFβ-опосередковані проліферацію та міграцію клітин. Ці механізми можуть пояснювати кардіо- та вазопротекторні властивості метформіну, тому що TGFβ бере участь у фіброзі різних тканин, включно із судинами.

Ядерний фактор каппа В

Ядерний фактор каппа В (NF‑κB)головний транскрипційний чинник, котрий може активуватися різними стимулами й регулює інші запальні медіатори: TNF, IL‑1β, IL‑6 та ін. Активація NF‑κB ­притаманна хронічним запальним захворюванням, як-от виразковий коліт, розсіяний склероз, атеросклероз. У численних дослідженнях доведено, що метформін впливає на сигнальний шлях NF‑κB, зменшуючи запалення.

Білок HMGB1

HMGB1 (high mobility group box 1) є багатофункціональним білком внутрішньо- та позаклітинного простору, локалізується переважно в ядрі. У позаклітиний простір HMGB1 пасивно дифундує в пошкоджених клітинах та активно секретується лейкоцитами. Вивільнений HMGB1, власне, є асоційованим із пошкодженням молекулярним патерном (DAMP) та функціонує як цитокін і хемокін, індукуючи запальні відповіді. Крім того, HMGB1 є лігандом Toll-подібного рецептора 4 (TLR4). Нещодавні дослідження свідчать, що метформін пригнічує HMGB1-індуковане запалення потрійним шляхом: знижує експресію, зменшує вивільнення макрофагами та безпосередньо зв’язується з позаклітинним HMGB1.

Toll-подібний рецептор 4

TLR4 є одними з патерн-розпізнавальних рецепторів, експресованих запальними клітинами, як-от макрофаги та нейтрофіли. Активація TLR4 викликає запальну відповідь, особливо проти вірусної, бактеріальної чи грибкової інфекції. TLR4 розпізнають ЛПС (компонент грамнегативних бактерій) і деякі DAMP: кальцій-зв’язувальний протеїн S100 (S100A4), білок теп­лового шоку HSPB5 та, серед інших, HMGB1. TLR4 індукують активацію або транскрипцію вищезгаданих молекулярних мішеней метформіну, зокрема NF‑κB, TNF, IL‑6 та TGFβ. Метформін зв’язується з HMGB1лігандом TLR4, отже, діє як прямий інгібітор сигнального шляху TLR4.

Каспази

Каспазиферменти родини цистеїнової протеази, задіяні в регуляції клітинного циклу, диференціації клітин, апоптозу та запалення. Багато факторів, як-от патогени, DAMP і цитокіни, активують каспази з подальшим розвитком запалення та смертю клітин. Встановлено, що метформін інгібує активність каспази‑3 та каспази‑8 на моделі ЛПС‑індуваного запалення та каспази‑3 у лімфоцитах. Крім того, комп’ютерне моделювання засвідчило, що метформін, імовірно, безпосередньо зв’язується з каспазою‑3. При цьому метформін регулює апоптоз двома шляхами: залежним і незалежним від каспаз.

NRF2

Окислювальний стрес тісно пов’язаний із запаленням, розвитком і прогресуванням кардіоваскулярних захворювань, неалкогольної жирової хвороби печінки (НАЖХП), злоякісних пухлин і нейродегенеративної патології. Фактор транскрипції NRF2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2) регулює антиоксидантні гени і виконує протизапальну функцію. На моделі НАЖХП метформін підвищував рівні NRF2 та експресію відповідного гена NFE2L2 у печінці.

AMPK

Енергетично чутлива аденозинмонофосфат-активована протеїнкіназа (AMPK) є найвивченішою мішенню метформіну. Останній активує AMPK шляхом прямого зв’язування, а також опосередковано завдяки збільшенню співвідношення АМФ/АТФ. AMPK впливає на загальні та специфічні клітинні функції: енергетичний метаболізм, гліколіз і глюконеогенез, синтез білків, холестерину, тригліцеридів і жирних кислот, запалення й автофагію тощо. Вважають, що антинеопластична дія метформіну забезпечується переважно завдяки активації AMPK, що порушує енергетичний баланс у пухлинних клітинах.

Таблиця. Молекулярні мішені протизапальної дії метформіну

Молекула

Пов’язані патологічні процеси та захворювання

Джерела

TNF

Інсулінорезистентність, новоутворення, метаболічний синдром,
жирова хвороба печінки

Tsoyi et al., 2011; Horiuchi & Sakata et al., 2017

IL-6

Порушення імунітету, старіння, астма, демієлінізувальні хвороби, ревматичні хвороби, хвороби печінки, новоутворення, депресія

Tsoyi et al., 2011; Kim et al., 2014; Xiong et al., 2021

TGFβ

Фіброз судин, новоутворення, інфекції, хвороби серця, ожиріння,
деменція, атопічні хвороби, автоімунні хвороби, кератоконус

Cheng et al., 2016; Chiang et al., 2017

NF-κB

Хронічні запальні захворювання, ожиріння, старіння, артеріосклероз, новоутворення, залежність від психоактивних речовин

Isoda et al., 2006; Chiang et al., 2017; Alzokaky et al., 2023

HMGB1

Пошкодження клітин, артеріосклероз, ішемія, системні запальні захворювання

Tsoyi et al., 2011; Huang et al., 2018; Horiuchi & Sakata et al., 2017

TLR4

Пошкодження клітин, інфекції, новоутворення, нейродегенеративні захворювання

Isoda et al., 2006; Chiang et al., 2017; Horiuchi & Sakata et al., 2017

Каспаза-3

Апоптоз, міграція клітин, диференціація гемопоетичних
стовбурових клітин

Yuan et al., 2012; Mxinwa et al., 2022; Alzokaky et al., 2023

Каспаза-8

Апоптоз, міграція клітин

Yuan et al., 2012

NRF2

Кардіоваскулярні захворювання, нейродегенеративні захворювання, новоутворення, атеросклероз

Dwivedi et al., 2023

AMPK

Енергетичний метаболізм, ріст клітин, адаптація до фізичних
навантажень, обмін ліпідів і жирних кислот, хронічні запальні
захворювання, новоутворення

Zhou et al., 2011; Kalender et al., 2010; Zhang et al., 2012

Отже, метформін має мультитаргетні протизапальні ефекти, які можуть бути корисними за різноманітних захворювань (табл.). Одним із протидіабетичних механізмів метформіну є пригнічення глюконеогенезу в печінці, і саме її вважають головним цільовим органом. Через це в багатьох дослідженнях для вивчення протизапальних властивостей метформіну використовували модель гепатиту. Також оцінювали здатність метформіну пригнічувати запалення в нирках, судинах, скелетних м’язах. Добре відомо, що в пацієнтів із діабетом пошкоджуються судини внаслідок хронічного запалення. Протидія цьому процесу, імовірно, є механізмом кардіопротекторних ефектів метформіну, продемонстрованих у клінічних дослідженнях.


Від редакції

Метформін був синтезований понад 100 років тому, для лікування діабету його почали використовувати з 1957 р. Попри впровадження нових гіпоглікемічних агентів метформін дотепер залишається протидіабетичним препаратом № 1 у світі. Науковий інтерес до вивчення його властивостей дедалі зростає: приміром, у базі PubMed лише за 2023 р. міститься понад 2600 пов’язаних публікацій. Поза схваленими показаннями метформін використовується при ожирінні, у профілактиці й лікуванні синдрому полікістозних яєчників, при гестаційному діабеті, для профілактики діабету та сповільнення старіння. Нові молекулярні мішені метформіну розширюють перспективи застосування препарату за кардіоваскулярних, хронічних запальних, нейродегенеративних захворювань тощо.

В Україні лікарі та пацієнти вже багато років обирають якісний і доступний метформін європейського виробництва, представлений лінійкою препаратів Сіофор® від компанії «Берлін-Хемі» ­(Німеччина). Різні дозування (500, 850 та 1000 мг), а також наявність пролонгованої форми Сіофор® XR 1000 дають можливість підібрати оптимальне лікування залежно від індивідуальних характеристик, потреб і цілей кожного пацієнта. Сіофор® можна застосовувати в монотерапії або разом з іншими гіпоглікемічними препаратами (наприклад, глімепіридом), а також з інсуліном.


Список літератури знаходиться в редакції.

Адаптовано за: Sakata N. The anti-inflammatory effect of metformin:
The molecular targets. Genes Cells. 2024 Feb 4. doi: 10.1111/gtc.13098.Online ahead of print.

Підготував Олексій Терещенко

Медична газета «Здоров’я України 21 сторіччя» № 4 (565), 2024 р

СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ Терапія та сімейна медицина

16.05.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Особливості перебігу герпесвірусної інфекції на тлі посттравматичного стресового розладу

За матеріалами Науково-практичної конференції «Стрес-індуковані імунні розлади та їх наслідки в умовах воєнного часу» (29 лютого 2024 р.) ...

16.05.2024 Психіатрія Терапія та сімейна медицина Практика психотерапевта: психотехніки кейсу «швидкої допомоги»

У статті висвітлено необхідні прийоми роботи психотерапевта, починаючи з вибору оптимальної комунікації. Наведені у статті психотехніки не вимагають від лікаря загалом ні глибоких теоретичних знань, ні великого практичного досвіду. Цим вони привабливі, і, оскільки достатньо ефективні, можуть стати корисними не тільки для вузького кола психотерапевтів, але і для багатьох сімейних лікарів. ...

16.05.2024 Неврологія Психіатрія Терапія та сімейна медицина Тривожні та інші емоційні розлади сьогодення: роль фітотерапії

За останнє століття у світі значно зросла кількість подій планетарного рівня, які призвели до хвилі постстресових та емоційних розладів. На жаль, ця ситуація не оминула й Україну. Через розв’язану рф війну страждають і ті, хто опинився в зоні бойових дій або в окупації, і ті, хто живе в тилу, і вимушені внутрішні переселенці, і ті, хто виїхав за кордон. Перевтома, тривожність і тривалий стрес виснажують організм, шкодять фізичному здоров’ю, можуть стати тригером порушень психіки, що скорочують тривалість життя. ...

16.05.2024 Неврологія Терапія та сімейна медицина Оланзапін та арипіпразол у лікуванні пацієнтів із психотичними розладами: порівняльна ефективність і профілі безпеки

Антипсихотичні препарати застосовують для лікування психозу ще з 50-х років минулого століття (Чекман, 2011). Їх призначають для лікування гострого психозу будь-якої причини, а також хронічних психотичних розладів, як-от шизофренія. Також антипсихотики ефективні при лікуванні гострого збу­дження, біполярної манії та інших психічних станів. У клінічній практиці важливим аспектом є адекватний вибір антипсихотика з оптимальним балансом щодо його переваг і потенційних побічних ефектів, що поліпшує прихильність пацієнтів до лікування. Пропонуємо до вашої уваги огляд результатів рандомізованого контрольованого дослі­дження, опублікованого у статті N. Ghitoli «Efficacy and Side Effects of Aripiprazole and Olanzapine in Patients with Psychotic Disorders: A Randomized Controlled Trial» видання OMJ (Oman Medical Journal) (2023 Sep; 38(5): e553), метою якого було порівняти ефективність і профіль безпеки застосування оланзапіну та арипіпразолу для лікування пацієнтів із психотичними розладами. ...